Esquemas de inmunosupresión con Cellcept® y la importancia de los niveles

séricos (TDM) en su eficacia y tolerabilidad

Josep M Cruzado

Servei de Nefrologia

Hospital Universitari de Bellvitge

Micofenolato MofetilMicofenolato Mofetil

2-morpholinoethyl (E)-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexenoate. It has an empirical formula of C23H31NO7, a molecular weight of 433.50

Fórmula química del MMFFórmula química del MMF

En los linfocitos, la vía salvaje para la síntesis de purinas es menos activa que la vía de novo. MPA, el metabolito activo de MMF inhibe de forma no competitiva y reversible las dos isoformas de la IMPDH.

Mecanismo de acción del ácido micofenólico (MPA)Mecanismo de acción del ácido micofenólico (MPA)

Efectos MMFEfectos MMF

•Inhibe la proliferación y suprime la respuesta de los linfocitos T Inhibe la proliferación y suprime la respuesta de los linfocitos T y B.y B.

•Inhibe la formación de AcInhibe la formación de Ac

•Induce apoptosis de linfocito TInduce apoptosis de linfocito T

•Inhibe la maduración de la célula dendríticaInhibe la maduración de la célula dendrítica

•Inhibe la expresión de moléculas de adhesiónInhibe la expresión de moléculas de adhesión

•Efecto antinflamatorio: inhibición síntesis de NO vía iNOsEfecto antinflamatorio: inhibición síntesis de NO vía iNOs

•Inhibe la proliferación de SMCInhibe la proliferación de SMC

•Efecto sinérgico con ACE, ARA II en algunas nefropatíasEfecto sinérgico con ACE, ARA II en algunas nefropatías

•Utilidad más allá de la prevención del RA: CAN; LES, DN.Utilidad más allá de la prevención del RA: CAN; LES, DN.

Ciancio et al, Tx 2005Ciancio et al, Tx 2005

MMF reduce el riesgo de fracaso del injertoMMF reduce el riesgo de fracaso del injerto

Meier-Kriesche et al, TP 2005

MMF reduce el riesgo MMF reduce el riesgo de muerte en de muerte en caucasianos y caucasianos y afroamericanosafroamericanos

Meier-Kriesche et al, JASN 2000

MMF reduce el riesgo MMF reduce el riesgo de fracaso del injerto de fracaso del injerto en caucasianos y en caucasianos y afroamericanosafroamericanos

Meier-Kriesche et al, JASN 2000

El tratamiento ininterrumpido con MMF durante el El tratamiento ininterrumpido con MMF durante el primer año reduce el riesgo de rechazo tardíoprimer año reduce el riesgo de rechazo tardío

Meier-Kriesche et al, AJT 2003

El tratamiento con MMF durante 12 meses o más El tratamiento con MMF durante 12 meses o más reduce la pérdida de función renalreduce la pérdida de función renal

Meier-Kriesche et al, Tx 2003

El tratamiento con MMF + CNI se asocia a mejor El tratamiento con MMF + CNI se asocia a mejor función renal y supervivencia del injerto que función renal y supervivencia del injerto que

SRL+CNISRL+CNI

Meier-Kriesche et al, AJT 2004, 2005

La introducción de MMF en situación de CAN se La introducción de MMF en situación de CAN se asocia a mejora de la función renalasocia a mejora de la función renal

•Reduciendo CNIReduciendo CNI

•Sin reducir CNISin reducir CNISlope of the mean GFR 3 years before and 3 years after incorporating MMF into the immunosuppressive treatment in the 65 patients with no significant change in CsA blood levels (P <0.001).

Gónzalez-Molina et al, Tx 2004

Hueso et al, Tx 2005

Low-dose Low-dose cyclosporine with cyclosporine with mycophenolate mycophenolate mofetil induces mofetil induces similar calcineurin similar calcineurin activity and cytokine activity and cytokine inhibition as does inhibition as does standard-dose standard-dose cyclosporine in stable cyclosporine in stable renal allografts.renal allografts.

Grinyó et al, Tx 2004

Pharmacodynamic monitoring of CN activity (A), IL-2 (B), and IFN-γ (C).

Retirada de CNI en pacientes tratados con PDN, Retirada de CNI en pacientes tratados con PDN, CsA y MMFCsA y MMF

Abramowicz et al, JASN 2005

Incidencia de rechazo 10.6% vs 2.4%

Withdrawal of CsA from an MMF-containing immunosuppressive regimen resulted in an increased risk for acute rejection episodes and graft loss as a result of rejection throughout the 5-yr study period.

Abramowicz et al, JASN 2005

Mantener:

-10 mg PDN

-2 g MMF

The MMF group showed a trend toward improved creatinine clearance (67.4 versus 61.7 ml/min; P 0.05).

Abramowicz et al, JASN 2005

Retirada de esteroides en pacientes de bajo riesgo Retirada de esteroides en pacientes de bajo riesgo

inmunológico tratados con CsA+MPAinmunológico tratados con CsA+MPA

Rama et al, Tx 2005

Retirada de esteroides en pacientes de bajo riesgo Retirada de esteroides en pacientes de bajo riesgo

inmunológico tratados con CsA+MPAinmunológico tratados con CsA+MPA

Rama et al, Tx 2005

MMF sin CNIsMMF sin CNIs

• Con inducción anti CD25 mAb, MMF y ST: 50% ARCon inducción anti CD25 mAb, MMF y ST: 50% AR

•Con SRLCon SRL

•NO sin inducción: >30% AR, altas tasas drop outNO sin inducción: >30% AR, altas tasas drop out

•NO sin esteroides: > 30% ARNO sin esteroides: > 30% AR

•Inducción: rATG, IL-2RA, Campath-1Inducción: rATG, IL-2RA, Campath-1

•La combinación SRL-MMF se asocia a una elevada La combinación SRL-MMF se asocia a una elevada tasa de discontinuacióntasa de discontinuación

•AnemiaAnemia

Biodisponibilidad y metabolización del MMFBiodisponibilidad y metabolización del MMF

•El MMF es una prodrogaEl MMF es una prodroga

•Rápidamente se metaboliza a MPA que es la forma activaRápidamente se metaboliza a MPA que es la forma activa

•El MPA se metaboliza en el hígado a MPAG, metabolito El MPA se metaboliza en el hígado a MPAG, metabolito inactivoinactivo

•La biodisponibilad oral es superior al 90%, no se afecta con La biodisponibilad oral es superior al 90%, no se afecta con la comidala comida

•El Tmax es inferior a 1 hora (superior en diabéticos y los El Tmax es inferior a 1 hora (superior en diabéticos y los primeros tres meses después del trasplante).primeros tres meses después del trasplante).

•Existe un segundo pico en plasma de MPA (entre las 8-12h Existe un segundo pico en plasma de MPA (entre las 8-12h después de la administración de MMF) debido a recirculación después de la administración de MMF) debido a recirculación enterohepática.enterohepática.

•Vida media: 17.9 hVida media: 17.9 h

Recirculación enterohepática del MPARecirculación enterohepática del MPA

• La CsA inhibe la excreción biliar de MPAG a través de la La CsA inhibe la excreción biliar de MPAG a través de la inhibición del transportador Mrp2.inhibición del transportador Mrp2.

• Los pacientes tratados con CsA no tienen el 2º pico de MPA.Los pacientes tratados con CsA no tienen el 2º pico de MPA.

• Administración de 20 mg MMF/kg en ratas Mpr2 -/-Administración de 20 mg MMF/kg en ratas Mpr2 -/-

Hesselink et al, AJT 2005Hesselink et al, AJT 2005

Influencia temporal en la relación entre dosis MMF Influencia temporal en la relación entre dosis MMF y exposición a MPAy exposición a MPA

• Al inicio del trasplante el AUCAl inicio del trasplante el AUC0-24h0-24h MPA para una dosis determinada MPA para una dosis determinada de MMF es un 30-50% menor a la de MMF es un 30-50% menor a la que se obtiene más tarde.que se obtiene más tarde.

• Disminución del aclaramiento de Disminución del aclaramiento de MPAMPA

MPA t

Interacciones entre MMF y otros Interacciones entre MMF y otros inmunosupresoresinmunosupresores

• Los estudios de registro se Los estudios de registro se hicieron con CsAhicieron con CsA

•Se escogió una dosis de 2g al Se escogió una dosis de 2g al dia, porque implicaba igual dia, porque implicaba igual eficacia y menos efectos eficacia y menos efectos adversosadversos

•Esta dosis de 2g se trasladó a Esta dosis de 2g se trasladó a situaciones sin CsAsituaciones sin CsA

CALCINEURIN-INHIBITOR FREE IMMUNOSUPPRESSION CALCINEURIN-INHIBITOR FREE IMMUNOSUPPRESSION BASED ON ANTITHYMOCYTE GLOBULIN AND BASED ON ANTITHYMOCYTE GLOBULIN AND MYCOPHENOLATE MOFETIL IN CADAVERIC KIDNEY MYCOPHENOLATE MOFETIL IN CADAVERIC KIDNEY TRANSPLANTATION: RESULTS AT 5 YEARS.TRANSPLANTATION: RESULTS AT 5 YEARS.

• Donante subóptimo (30 casos), 09/96-12/99Donante subóptimo (30 casos), 09/96-12/99

•Tratamiento: rATG (2 mg/kg, 1.5 mg/kg x 4 dosis), 3 g MMF, Tratamiento: rATG (2 mg/kg, 1.5 mg/kg x 4 dosis), 3 g MMF, steroidssteroids

•DGF 30% (1 NFK); AR: 24%DGF 30% (1 NFK); AR: 24%

•MMF dose reduction 28/29; suspendido en 7 pacientesMMF dose reduction 28/29; suspendido en 7 pacientes

• GI 14GI 14

• 9 leucopenia9 leucopenia

• 5 anemia5 anemia

• 13 infecciones oportunistas 13 infecciones oportunistas

• 1 neoplasia1 neoplasia

•Infecciones oportunistas: 14/29; 10 CMVInfecciones oportunistas: 14/29; 10 CMV

•Cáncer: 7 (2 basocelular, 2 Kaposi, 1 PTLD, 1 pulmón, 1 tiroides)Cáncer: 7 (2 basocelular, 2 Kaposi, 1 PTLD, 1 pulmón, 1 tiroides)

Grinyó et al, TI 2003Grinyó et al, TI 2003

Pacientes libres de anticalcineurínicoPacientes libres de anticalcineurínico

6050403020100

1

.8

.6

.4

.2

0

Patients at risk 30 20 16 13 10 7 7

• Introducción en 16 pacientes (5 AR, 8 por efectos adversos Introducción en 16 pacientes (5 AR, 8 por efectos adversos relacionados con MMF, 3 CAN)relacionados con MMF, 3 CAN)

6050403020100

1

.8

.6

.4

.2

0

Supervivencia del pacienteSupervivencia del paciente

Patients at risk 30 29 28 27 20 14 14

• 1 Cáncer pulmón1 Cáncer pulmón

• 1 ICCV1 ICCV

•1 Sepsis Pseudomona1 Sepsis Pseudomona

•1 Hemorragia 1 Hemorragia cerebralcerebral

•1 IAM1 IAM

Supervivencia del injertoSupervivencia del injerto

Patients at risk 30 25 22 21 17 10 10

• 1 NFK1 NFK

• 6 CAN6 CAN

• 1 Renal biopsy1 Renal biopsy

• 1 Kaposi (MMF stop)1 Kaposi (MMF stop)

• 5 exitus5 exitus

6050403020100

1

.8

.6

.4

.2

0

Graft survival (after censoring for death) was 83% at 1 year and 65% at 5 year.

ConclusiónConclusión

• These results show that with the combination of MMF, These results show that with the combination of MMF, Thymoglobuline and steroids the use of cyclosporine can be Thymoglobuline and steroids the use of cyclosporine can be delayed, and in a few cases completely avoided, with good delayed, and in a few cases completely avoided, with good efficacy in terms of prevention of rejection and recovery of efficacy in terms of prevention of rejection and recovery of renal function. renal function.

•Regardless of acceptable patient and graft survival, side-Regardless of acceptable patient and graft survival, side-effects of MMF at the doses used in this protocol were effects of MMF at the doses used in this protocol were common and led to overimmunosuppression in the long-term. common and led to overimmunosuppression in the long-term.

•Starting MMF at low dose, MPA monitoring and Starting MMF at low dose, MPA monitoring and probably CMV prophylaxis may improve the results of probably CMV prophylaxis may improve the results of this regimen.this regimen.

• La interacción entre MMF y el resto de inmunosupresores La interacción entre MMF y el resto de inmunosupresores tiene una gran influencia en las concentraciones plasmáticas tiene una gran influencia en las concentraciones plasmáticas de MPA.de MPA.

• Especialmente importante con CNIs.Especialmente importante con CNIs.

• Los pacientes tratados con CsA tienen unos niveles de MPA Los pacientes tratados con CsA tienen unos niveles de MPA menores si se ajustan por dosis que los que no la reciben. menores si se ajustan por dosis que los que no la reciben.

• La CsA inhibe el segundo pico de MPA, consecuencia de la La CsA inhibe el segundo pico de MPA, consecuencia de la recirculación enterohepática. recirculación enterohepática.

Principios generales interacciones con Principios generales interacciones con otros inmunosupresoresotros inmunosupresores

Interacción con tacrolimusInteracción con tacrolimus

• No es tan clara como con CsA.No es tan clara como con CsA.

• Tacrolimus (mucho más que CsA) inhibe la UDP-Tacrolimus (mucho más que CsA) inhibe la UDP-glucuronosyltransferasa, enzima responsable de la formación de glucuronosyltransferasa, enzima responsable de la formación de MPAG.MPAG.

Reaction without UDPGA is indicated by circles; reaction with UDPGA is indicated by squares; reaction with UDPGA and 10 µg/mL MPA is indicated by triangles. Zucker K et al, Ther Drug Monitor 1999

Interacción con SirolimusInteracción con Sirolimus

• A diferencia de CsA, SRL no inhibe la recirculación A diferencia de CsA, SRL no inhibe la recirculación enterohepática.enterohepática.

• Esto implica que para una misma dosis de MMF la exposición Esto implica que para una misma dosis de MMF la exposición diaria a MPA es un 50% superior para SRL respecto a CsAdiaria a MPA es un 50% superior para SRL respecto a CsA

Cattaneo et al, AJT 2005

Mean dose-adjusted MPA trough levels from day 5 to year 1 after transplantation in kidney transplant recipients treated with SRL or CsA, both in addition to MMF. .p < 0.01 vs CsA group; .p < 0.05 vs CsA group.

Interacción con corticoidesInteracción con corticoides

• Inducción de la glucuronosyltransferasa hepática, aumentando Inducción de la glucuronosyltransferasa hepática, aumentando el MPAG.el MPAG.

•La retirada de esteroides se asocia a:La retirada de esteroides se asocia a:

• Aumento progresivo de MPA AUCAumento progresivo de MPA AUC0-12h0-12h

• Disminución del aclaramiento MPADisminución del aclaramiento MPA

Cattaneo et al, KI 2002

Interacción con corticoidesInteracción con corticoides

Cattaneo et al, KI 2002

Agente Efecto MPA Dosis MMF

CsA Disminuye Mayor (2g)

Tacrolimus Aumenta ? Menor (1g)

SRL No efecto Menor (1g)

Retirada Cortis Aumenta Menor

Interacciones del MMF con Interacciones del MMF con otros inmunosupresoresotros inmunosupresores

Función renal y albúminaFunción renal y albúmina

• El MPA se une de forma reversible a la albúmina. La fracción El MPA se une de forma reversible a la albúmina. La fracción libre del MPA es la forma activa (1-2% del total). libre del MPA es la forma activa (1-2% del total).

• En situación de hipoalbuminemia aumentará la fracción En situación de hipoalbuminemia aumentará la fracción libre. libre.

• En insuficiencia renal aumenta la fracción libre de MPA En insuficiencia renal aumenta la fracción libre de MPA debido a la disminución de la eliminación MPAG por la orina a debido a la disminución de la eliminación MPAG por la orina a la vez que disminuye la unión del MPA a la albúmina. la vez que disminuye la unión del MPA a la albúmina.

¿ Es útil la monitorización (TDM) de IS ?¿ Es útil la monitorización (TDM) de IS ?

Srinivas et al, AJT 2005

¿ Es útil la monitorización (TDM) de IS ?¿ Es útil la monitorización (TDM) de IS ?

Srinivas et al, AJT 2005

¿ Es útil la monitorización (TDM) de IS ?¿ Es útil la monitorización (TDM) de IS ?

Srinivas et al, AJT 2005

¿ Es útil la monitorización (TDM) de IS ?¿ Es útil la monitorización (TDM) de IS ?

Srinivas et al, AJT 2005

Mycophenolate mofetil: TDM is not used routinely. Cmin correlates poorly with AUC. AUC shows better correlation with outcome.

Target concentrations: AUC0-12h: 30–60 mg/h/mL

Cmin: Under investigation.

Ensayos para determinación MPAEnsayos para determinación MPA

•HPLC: referencia.

•EMIT (enzyme multiplied immunoassay technique): rutina.

•Detecta también acyl-MPAG

•Valor 15-20% superior a HPLC

•En insuficiencia renal valor > 20%

Relación Cmin MPA con AUCRelación Cmin MPA con AUC

Mourad et al, Clin Chem 2001

CsA Tacrolimus

Relación TDM MMF y eficaciaRelación TDM MMF y eficacia

Van Gelder et al, Tx 2005

Relación efectos adversos MMF con MPA CRelación efectos adversos MMF con MPA Cmaxmax

Mourad et al, Clin Chem 2001

Relación TDM MMF y seguridadRelación TDM MMF y seguridad

•Poca consitencia en la relación

•Estudios aislados muestran:

•AUC se relaciona con AE hematológicos

•Cmin se relaciona con AE

•Relación de los efectos GI con acyl-MPAG

•Relación de la anemia pero no leucopenia con acyl-MPAG

Van Gelder et al, Tx 2005

RecomendacionesRecomendaciones

•MPA AUC0-12h 30-60 mg/hr/L

•MPA Cmin 1-3.5 mg/L

Weber et al, JASN 2002

¿ Qué parámetro hay que medir de forma ¿ Qué parámetro hay que medir de forma rutinaria ?rutinaria ?

•MPA AUC0-12h 30-60 mg/hr/L (6-10 muestras, no

aplicable a la clínica)

•MPA Cmin 1-3.5 mg/L; poca relación con AUC, mayor

variabilidad intrapaciente.

•AUC abreviadas; C0h, C0.67h y C2h

Van Gelder et al, Tx 2005

Recomendaciones para TDM MPARecomendaciones para TDM MPA

Van Gelder et al, Tx 2005