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ENSAYOS CLÍNICOS:
ALEATORIZACIÓN, ÉTICA E
INFERENCIA
El papel de los ensayos clínicos
El papel de los ensayos clínicos
Science and technological committee
Government response
El papel de los ensayos clínicosDebate en el Reino Unido: financiación de la homeopatía por el Estado.
Son la única fuente de evidencia que admite la ley para aceptar la eficacia de nuevos tratamientos.
El papel de los ensayos clínicos
•Un ensayo clínico es un experimento realizado en seres humanos para estudiar la eficacia de un nuevo tratamiento (medicamento, técnica quirúrgica, procedimiento de diagnóstico, nuevo protocolo, etc)
• El nuevo tratamiento se aplica a un grupo de pacientes (grupo tratado) y otro tratamiento, el aplicado hasta el momento, un placebo o ninguno, a otro grupo de pacientes (grupo control) en el mismo periodo de tiempo.
Ensayo simultáneamente controlado.
• Los pacientes se asignan a los grupos aleatoriamente no con una regla determinista. Por ejemplo, con el lanzamiento de una moneda en lugar de asignaciones alternativas.
Ensayo aleatorizado.
Ensayo aleatorizado y controlado (randomized controlled trial; RCT)
¿QUÉ ES UN ENSAYO CLÍNICO?
Niveles de generalidad
• Se pueden comparar más de dos tratamientos en un ensayo, aunque para facilitar la exposición sólo consideraremos dos. Rara vez se utilizan otros diseños que no sean la comparación de grupos.
• Se pueden considerar explícitamente o no factores pronóstico: es cualquier atributo que distingue a los pacientes (sexo, nivel de gravedad, edad, procedencia, etc).
• La respuesta del paciente puede se inmediata o retrasada.
• El ensayo mide la eficacia del tratamiento pero puede incorporar másmediciones de interés (ensayos con múltiple respuesta).
• La respuesta del paciente puede ser dicotómica, discreta, continua.
Notas históricas
•Antes de la segunda guerra:
La efectividad de un tratamiento se medía por los resultados que obtenía un médico reconocido profesionalmente en la práctica con sus pacientes.
•Después de la segunda guerra:
Los ensayos clínicos pasaron a ser vistos como necesarios y, con el tiempo, obligatorios en las legislaciones de la mayor partede países antes de normalizar cualquier tratamiento.
• Se observa la respuesta de cada paciente cuando se le asigna uno de los tratamientos. La respuesta debe estar bien definida en el proyecto de ensayo.
• No se parte de ninguna teoría sobre cómo funcionan los tratamientos. No hay prejuicios por parte de ninguno de los participantes en el ensayo: pacientes, médicos, comités éticos.
• No se basa en ningún resultado previo procedente de observaciones realizadas sin ningún control.
• No se basa en la opinión de nadie ni en exigencias de las autoridades.
Condiciones de partida ideales
• No todos los pacientes reaccionan de la misma manera al tratamiento,ni en los dos grupos ni, especialmente, en el mismo grupo de tratamiento:
varianza.
• El valor de un ensayo reside en que puede ser generalizado a toda la
población de interés: inferencia.
• La manera de recoger la información es vital para la calidad de la infor-
mación: muestreo.
¿POR QUÉ SE ENCUADRAN EN EL CAMPO DE LA ESTADÍSTICA?
Ensayos clínicos y estadística
• Un paciente nunca debe ser asignado a un tratamiento QUE SE SABE inferior.
• Los pacientes deben ser informados de cualquier circunstancia en torno al ensayo, de los efectos secundarios y deben dar su consentimiento.
• Un paciente siempre puede desligarse del ensayo.
• Ningún ensayo clínico tendrá repercusión (publicación, financiación) si no es aprobado y seguido por un comité ético.
“En investigación médica en seres humanos, el bienestar de la persona que participa en la investigación debe tener siempre primacía sobre todos los otros
intereses. (Declaración de Helsinki)”
Las consideraciones éticas los hacen “distintos” al resto de experimentos.
Ensayos clínicos y estadística
Estructura de un ensayo clínico
Población: pacientes que satisfacen los criterios de idoneidad.
Pacientes localizados para participar en el experimento.
Pacientes que dan su consentimiento y son aceptados (MUESTRA).
ALEATORIZACIÓN
Tratamiento
nuevo
Tratamiento
control
respuestas
Pacientes que no participan (no consienten, opinión médica negativa, etc).
Población: pacientes que satisfacen los criterios de idoneidad.
Pacientes localizados para participar en el experimento.
Pacientes que dan su consentimiento y son aceptados (MUESTRA).
ALEATORIZACIÓN
Tratamiento nuevo
Tratamiento control
respuestas
Uniformizan el estudio (tiempo y lugar) y acotan la validez de resultados según el tipo de pacientes.
Pacientes que no participan (no consienten, opinión médica negativa, etc).
Estructura de un ensayo clínico
Población: pacientes que satisfacen los criterios de idoneidad.
Pacientes localizados para participar en el experimento.
Pacientes que dan su consentimiento y son aceptados(MUESTRA)
ALEATORIZACIÓN
Tratamiento
nuevo
Tratamiento
control
respuestas
Acuden a centros participantes en el ensayo.
Pacientes que no participan (no consienten, opinión médica negativa, etc)
Estructura de un ensayo clínico
Población: pacientes que satisfacen los criterios de idoneidad
Pacientes localizados para participar en el experimento
Pacientes que dan su consentimiento y son aceptados (MUESTRA).
ALEATORIZACIÓN
Tratamiento
nuevo
Tratamiento
control
respuestas
.- Permite decir que la diferencia entre los grupos se debe a los efectos del tratamiento (equidistribuye los pacientes en los tratamientos de acuerdo a los factores pronóstico).
.- Existen estimaciones de error para la comparación.
.- Mitiga efectos sistemáticos que afectan a la
respuesta distintos del error muestral: sesgos.
Pacientes que no participan (no consienten, opinión médica negativa, etc).
Estructura de un ensayo clínico
Población: pacientes que satisfacen los criterios de idoneidad.
Pacientes localizados para participar en el experimento.
Pacientes que dan su consentimiento y son aceptados (MUESTRA).
ALEATORIZACIÓN
Tratamiento
nuevo
Tratamiento
control
respuestas
•Si la recuperación es incierta, no se sabría qué pacientes se han recuperado gracias al tratamiento o porque de cualquier manera lo habrían hecho.•El tratamiento control puede ser:
•El mejor tratamiento disponible hasta el momento.•Placebo.•Ningún tratamiento.
Pacientes que no participan (no consienten, opinión médica negativa, etc).
Estructura de un ensayo clínico
El efecto placebo
Grupo no tratado Grupo placebo
Grupo tratado
A
BC
A:A: permitiría medir el efecto placebo.B:B: permite medir el efecto del componente activo, ya que las curaciones no debidas al principio activo ocurren en ambos grupos.C:C: es la comparación más realista (no es habitual recetar placebos).
Un placebo es un fármaco aparentemente igual que el nuevo pero sin principio activo.
Mathews (2000)
32. Los posibles beneficios, riesgos, costos y eficacia de toda intervención nueva deben ser evaluados mediante su comparación con la mejor intervención probada existente, excepto en las siguientes circunstancias:- El uso de un placebo, o ningún tratamiento, es aceptable en estudios para los que no hay una intervención probada existente.- Cuando por razones metodológicas, científicas y apremiantes, el uso de un placebo es necesario para determinar la eficacia y la seguridad de una intervención que no implique un riesgo, efectos adversos graves o daño irreversible para los pacientes que reciben el placebo o ningún tratamiento. Se debe tener muchísimo cuidado para evitar abusar de esta opción.
Declaración de Helsinki establece:
PoblaciónPoblación: pacientes que satisfacen los criterios de idoneidad.
Pacientes localizados para participar en el experimento.
Pacientes que dan su consentimiento y son aceptados (MUESTRAMUESTRA).
Pacientes que no participan (no consienten, opinión médica negativa, etc).
ALEATORIZACIÓN
Tratamiento
nuevo
Tratamiento
control
respuestas
En general se compara si la media de las respuestas es igual o distinta
Estructura de un ensayo clínico
PacientesMédicos
prejuicios
participació
n
Respuestas odiagnósticos
Sesgo de selección
Sesgo de evaluación
Ensayos ciegosEnsayos ciegos
AleatorizaciónAleatorización
Regla de asignación
Factores Factores PronósticoPronóstico
Sesgo de asignaciónTécnicas de Técnicas de
aleatorización aleatorización de poca varianza de poca varianza
descompensadosdescompensadosentre gruposentre grupos
AutoresEditores
Más posibilidad de Más posibilidad de publicación si haypublicación si hay
diferenciasdiferenciassignificativas .significativas .
Los datos se fuerzan Los datos se fuerzan Sesgo de publicación
Publicar ensayos Publicar ensayos seguidos desdeseguidos desde
su planteamientosu planteamiento
Finalizar el estudio aFinalizar el estudio ala vista de los resultadosla vista de los resultados
Sesgo de regla de parada.-Fijar el tamaño de.-Fijar el tamaño de
muestra.muestra..- Fijar regla de fin .- Fijar regla de fin
de antemanode antemano
Regla de parada
ORIGEN CAUSAS SESGO
SESGOSSOLUCIONES
X es la variable respuesta
a un tratamiento.
Población
Muestra o grupo
Muestra o grupo
E[X]=μ
E[X]=μ’
|μ- μ’|sesgosesgo
EFECTOS DE LOS SESGOS
La respuesta al tratamiento en la población de interés se aleja de la que proporciona el estudio.
• Un factor pronóstico se encuentra en el 25% de la población del ensayo. • 1000 simulaciones de un ensayo con 200 pacientes.
CR: 135 fuera de bandaE: 88 fuera de banda
Se esperan 25 pacientes en cada grupo con el
factor pronóstico.Fuera de la banda:
Desequilibrios superiores a 10
EJEMPLO DE SESGO DE ASIGNACIÓN
Reglas:
CR: completamte aleatorizado E: Efron
PoblaciónPoblación: pacientes que satisfacen los criterios de idoneidad.
Pacientes localizados para participar en el experimento.
Pacientes que dan su consentimiento y son aceptados (MUESTRAMUESTRA).
ALEATORIZACIÓN
Tratamiento
nuevo
Tratamiento
control
respuestas
Pacientes que no participan (no consienten, opinión médica negativa, etc).
Ética
Aleatorización
Inferencia
Estructura de un ensayo clínico
CREEMOS QUE HACEMOS REALMENTE HACEMOS
(Rosenberger y Lachin (2002))
Utilizar un modelo poblacional para un ensayo clínico se convierte en un asunto de fe
pues se basa en hipótesisincomprobables.
Muestreo aleatorio simple y ensayos clínicos.
Sea X la variable respuesta de mayor interés .
Grupo control: E[X]=μ Grupo tratado: E[X]=μ’
Objetivo:
Obtener un estimador con poca varianza de μ- μ’ .
H0: μ- μ’ =0 vs H1: μ- μ’ ≠0 [μ’> μ]
estimación
contraste
Si TTnn es el estimador del contraste y asumimos normalidad:2
2/
'
'
zzn
El equipo que lleva a cabo el ensayo debe • asumir un modelo poblacional con respuestas i.i.d en cada grupo.• fijar un valor para las varianzas, de acuerdo a su experiencia: σ, σ’.• establecer el valor mínimo de μ- μ’ para el que la respuesta es significativamente distinta.• Ética: n no puede ser ni muy pequeño (poco informativo) o muy grande (infrmacn redundante).• Los valores habitualmente utilizados son: α=0.05 ó 0.01 y 0.8<1-β<0.9.
No se utiliza porque obvia la opción de un peor
funcionamiento del nuevo Tratamiento.
INFERENCIA CLÁSICA
Modelo de aleatorización
Rosenberger y Lachin (2002)
Contraste de aleatorización (permutación)
H0: la asignación en los tratamientos
no tiene efecto en las respuestas.
H1: sí tiene efecto
Bajo H0 la respuesta observada sería la misma independientemente del tratamiento aplicado. La aleatoriedad se encuentra sólo en la asignación.
Se escoge un estadístico que mida la diferencia de respuestas y se calcula su valor para todas las permutaciones posibles en las asignaciones.
El p-valor es igual a la suma de probabilidades de cada permutación que proporciona una diferencia mayor que la obtenida.
TEST DE PERMUTACIONES
1.- Las respuestas se consideran fijas y los tratamientos aleatorios2.- Todas las posibles asignaciones pueden estar condicionadas al equilibrio (condicional) o a todas las posibles permutaciones (incondicional).3.- Escogido un estadístico, por ejemplo, test de rangos lineal calculamos para cada permutación
S =suma(rango -2.5)solamente sobre los pacientes tratados (T)4.- Sumamos la probabilidad generada por todas las asignaciones que dan lugar a un valor del estadístico mayor o igual que el obtenido.
Respuestas Rangos
(score)
TRATAMIENTOS
(condicionados al equilibrio)
3 2 T T T C C C
1 1 C T C C T T
4 3 C C T T T C
5 4 T C C T C T
S 1 -2 0 2 -1 0
Si asumimos una aleatorización
por bloques, todas las permutaciones
son igualmente probables:p-valor=1/3
TEST DE PERMUTACIONES: procedimiento
1.- Todo el test queda supeditado a la técnica aleatoria utilizada para asignar: .- No se utiliza información del pasado: completamente aleatorizado, bloques..
.- Se utilizan las asignaciones pasadas: diseños adaptados (Efron, Smith….)
.- Se utilizan tanto las asignaciones como las respuestas: diseños adaptativos dirigidos por la respuesta (regla Play-The-Winner, regla Drop-the-loser, etc)
2.- Quedan abiertos los problemas de propiedades del estadístico y algoritmos para el cálculode p-valores.
3.- El modelo poblacional aproxima la potencia y el tamaño de muestra. No puede descartarse
TEST DE PERMUTACIONES: implicaciones
Whitehead (1997)
INFERENCIA: punto de vista secuencial
Fases de un ensayo clínico
• Fase I (fase de seguridad): se realiza un ensayo con pocos pacientes (de 20 a 40) que no tienen por qué padecer la enfermedad, para establecer la dosis máxima que se puede aplicar sin efectos adversos.
• Fase II (fase de eficacia): se realiza un ensayo con pocos pacientes (que padezcan la enfermedad) para establecer la dosis mínima que es necesario aplicar para obtener respuesta.
• Fase III: son los ensayos a los que nos hemos referido hasta el momento. Implican a muchos individuos y tratan de establecer la superioridad del nuevo tratamiento respecto a un control.
• Fase IV: consiste en el seguimiento del nuevo tratamiento, una vez que ha mostrado su superioridad para detectar nuevos efectos secundarios poco comunes o de aparición tardía.En el caso de fármacos, pueden encontrarse ya comercializados.
Fase I y II: Experimentos de búsqueda de dosis óptimas•Metodología clásica : desde la dosis de partida, se va escalando hasta obtener una dosis óptima respecto a : toxicidad, eficiencia, riesgo de efectos secundarios.
Fase I: dosis máxima de toxicidad (MTD)(10 al 35% de efectos adversos)Fase II: dosis mínima de eficiencia (MED) (al menos 50% mejoran)
• Escalamiento:Escalamiento: se va disminuyendo (fase I) o aumentado (fase II) la dosis
gradualmente Ej: 100%, 65%, 50%, 40%, 30%(en los siguientes)
• Procedimiento:Procedimiento: regla 3+3, diseños up-and-down, CRM, etc
• Inferencia:Inferencia: es un problema de estimación, no hay contrastes.
Statistical methods for dose-finding experiments, Ed. S. Chevret(2006)
FASE IV: SEGUIMIENTO DEL TRATAMIENTO
METANÁLISIS
• Origen: por diversas razones se realizan varios ensayos clínicos con los mismos objetivos y para la misma tipología de pacientes.
• Consecuencia: Ante un mismo tratamiento, varios ensayos, de distintas características, se encuentran publicados (se estiman 2000000 de artículos anuales en revistas especializadas).
• Solución: el metanálisis recopila, mezcla, compara y compendia, utilizando métodos cuantitativos, el conjunto de ensayos clínicos que con los mismos objetivos
han sido publicados en la literatura especializada.
INTERPRETACIONES ERRÓNEAS
Bibliografía• J.N.S. Matthews “An introduction to randomized controlled clinical trials” Ed. Arnold (2000)
•W. Rosenberger y J.M. Lachin. “Randomization in clinical trials. Theory and Practice”. Ed. Wiley (2002)
•S. Chevret (Editor). Statistical Methods for dose-finding experiments. Ed. Wiley(2006)
•J. Whitehead. The design and analysis of sequential clinical trials. Ed. Wiley (1997)
•C.L. Meinert. Clinical trials. Design, Conduct and Analysis. Ed. Oxford University Press (1986)
•S-C. Chow, J-P Liur. Design and Analysis of clinical trials. Concepts and methodologies. Ed. Wiley (1998)
•S. Piantadosi. Clinical trials: a methodologic perspective. Ed. Wiley (2005).