El riñón frente al VIH/Sida

Roberto C. Arduino, MD

Profesor Asociado de Medicina

The University of Texas-Houston

División de Infectología

Disminución de la mortalidad en EEUUcon el aumento en el uso de los IP

INTR IP INNTR IF

d4T RTVIDVNVP

SQV DLVNFVEFV

3TC

Uso de IP

Muertes

Mu

ert

es c

ad

a100 p

ers

on

as-a

ño

40

30

20

10

01994 1995 1996 1999

0%

20%

40%

60%

80%

100%Mono o doble terapia Introducción del HAART

Tera

pia

co

n u

n I

P(%

de p

acie

nte

s-d

ía)

ABCAPV

2000

LPV/rATVfAPV

1987

ddIddC

AZT ENFTPVDRV

Palella, F.J. et al. N Engl J Med 1998;338:853-860.

Cambios en la morbilidad y mortalidad asociada al VIH

� Reducción marcada de la morbilidad y mortalidad

con el uso de antirretrovirales (ARV)Palella et al. NEJM 1998;338:853

� Las enfermedades oportunistas tradicionales no

son mas la causa principal de muerte por VIHMocroft et al. AIDS 2002;16:1663, Palella et al. JAIDS 2006;43:27

� Las enfermedades no oportunistas, de órgano

blanco, incrementaron en los pacientes con VIHMocroft et al. AIDS 2005;19:2117, Friis-Moller et al. NEJM 2003;349:1993

Schwartz et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:2412, Burgi et al. CANCER

2005;104:1505

Recuento de CD4 y carga viral en pacientes del Estudio FIRST

30%

16%

55%

0.0%

3,1239Más recientes

E no O

N=166

4,963Más reciente

EO

N=226

Mes 32

Basal

Tiempo

<1,7399

5,2163Cohorte FIRST

n=1.397

Carga viral

Media % <50

(log10 copias/mL) (copias/mL)

CD4

Media (células/mm3)

Baker JV et al. CROI 2007.

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Eventos E no O

CD4 más reciente (células/mm3)

* Barras representan 95% IC

Eventos EO

Ta

sa

(even

tos/1

00

PA

)

Tasas de eventos según CD4 más reciente

Persona-años: 12881442 13241343 12381232 19401900

< 200 200-349 350-499 ≥ 500

Tasas de eventos ���� con CD4 más alto

E no O > EO a recuento de CD4 > 200

Baker JV et al. CROI 2007.

Aumento de las tasas de enfermedad renal en pacientes con VIH en EEUU

Selik, JAIDS. 2002 Apr 1;29(4):378-87.

Enfermedad hepática

no hepatitis viral

Enfermedad renal

Enfermedad cardiaca

no paro cardiaco

Enfermedad hepática

Otra que hepatitis viral

Wasting / caquexia

Demencia

Encefalopatía

Pancreatitis aguda

Po

rcen

taje

1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999

Año

Enfermedades reportadas en los certificadosde defunción en EEUU que mencionan VIH

Enfermedad renal en la era HAART

� Número estable de pacientes nuevos con VIH y ERT a pesar del aumento de personas en riesgo Schwartz J Am Soc Nephrol 16:2412 2005

� Estudios de cohorte pequeños muestran progresión más lenta a la ERT en pacientes con HAART Cosgrove et al Am J Med Sci 2002;323:102-6. Szczech Clin Nephrol

2002; 57:336-41

� Menos casos de insuficiencia renal fulminante y menos biopsias renales Lucas et al AIDS 2004; 18:541-6

� Sobrevida a 1 y 2 años en pacientes con ERT aumentó de 56 y 38% (antes de 1990) a 68 y 54% (1997-1998) Ahuja et al. J Am Soc Nephrol 2002; 13:1889

Incidencia y causas de enfermedad renal terminal en la población general de EEUU

www.usrds.org/slides.htm.

Diabetes

Hipertensión

GN

Enf. renal quística

Total

Tas

a por millones

de hab

itan

tes

Tasa cruda de enfermedad renal terminalsegún etniaDiferencias étnicas en la tasa de ERT en EEUU entre 1990 y 1998

0

200

400

600

800

1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998

Año

Pacientes por millones de

habitantes

Blanca Negra Nativos Asiáticos

United States Renal Data System (USRDS) 2000 Annual Data Report WWW.USRDS.ORG

Causas de fallo renal en pacientes con VIH

� Nefrotoxicidad por drogas

� Síndrome urémico-hemolítico

� Necrosis tubular aguda

� Rabdomiolisis

� Nefropatías obstrutivasintrarenal y extrarenal

� Nefropatía asociada al VIH (NAVIH)

� Nefritis aguda intersticial

� GNMP

� GN lupus-like

� Nefropatía por IgA

� NAVIH

� Glomerulonefritismembranosa

� GNMP

� Nefropatía por IgA

� Microangiopatíastrombóticas

Insuficiencia Renal Aguda Insuficiencia Renal Crónica

Berggren R, et al. Curr HIV/AIDS Rep. 2005;2:109-115.

¿Por qué es importante la enfermedad renal por VIH?

� Aumento en la prevalencia de enfermedades renales1 a pesar que la incidencia de nefropatía por VIH permanece

estable desde mediados de los 902

� Hasta 30% de los pacientes infectados con VIH tienen

función renal anormal3

� La disfunción renal es un predictor independiente de

mortalidad4

� Es asintomática – si no se busca, no se sabe

� Importante en relación a dosis y toxicidad de drogas

1Selik, JAIDS. 2002 Apr 1;29(4):378-87; 2Schwartz EJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;

16:2412-2420; 3Gupta SK, et al. Clin Infect Dis. 2005; 40:1559-1585; 4Szczech LA, et al. Clin

Infect Dis. 2004;39:1199-1206.

Factores de riesgo de enfermedad renal en pacientes con VIH

�Hipertensión

�Diabetes mellitus

�Etnia y otros factores genéticos

�Historia familiar

� Infección con Hepatitis C y B

�Nivel bajo de CD4

�Carga viral elevada

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

Recuento de

CD4

Historia

previa de

Sida

Albúmina Creatinine

(1/Cr)

Proteinuria Historia de

hiertensión

Albumin

P < 0,0001 P = 0,003

Szczech LA, et al. Clin Infect Dis. 2004;39:1199-1206.

Hipertensión en pacientes con VIHPredictores de mortalidad en mujeres luego de iniciar HAART

Re

lac

ión

de

rie

sg

o

(95

% C

I)

P < 0,0001

Recuentode CD4

Historia previade Sida

Albúmina

P = 0,008

Historia dehipertensión

P = 0,005P = 0,04

Creatinina(1/Cr)

Proteinuria

� Hipertensión es un predictor independiente de mortalidad� 12-21% de prevalencia de hipertensión en VIH� Los ARV pueden estar asociados a hipertensión – Crane et al. AIDS 2006

Enfermedad renal crónica: Definición

� Daño renal o función renal anormal que dura más de 3 meses

� Daño renal definido por histología o marcador subrogado: proteinuria, análisis de orina o ecografía renal

� Función renal anormal: TFG < 60 mL/min/1,73 m2

� Los pacientes con Enfermedad Renal Crónica pueden:

�Progresar a la insuficiencia renal

�Enfermedad cardiovascular

�Efectos adversos por dosificación inadecuada de drogas de excreción renal

¿Cuál es el mejor método para monitorear la función renal en pacientes con VIH?

¿Qué tan frecuentemente lo debemos hacer?

Función renal

� Filtración glomerular�Comúnmente utilizado y buen marcador de la función

renal

�Cuantificación de la creatinina con o sin ecuaciones predictivas (MDRD o Cockroft-Gault)

� Función tubular�Evaluación de la insuficiencia renal aguda y crónica

�Marcadores en investigación:�α1-microglobulina, β2-microglobulina, proteína ligante de retinol,

N-acetil-β-D-glucosaminidasa, microalbuminuria

� Fosfatemia como marcador de alteración de la función tubular proximal

Johnson R, et al. Comprehensive Clin Nephr. 2000. Mosby. St. Louis. 4.15.1–4.15.15.

Cre

ati

nin

a s

éri

ca

(m

g/d

L)

9.0

8.0

7.0

6.0

5.0

4.0

3.0

2.0

1.0

0.0

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Aclaramiento de inulina(mL/min/1.73 m2)

Creatinina norefleja bien la TFG

TFG versuscreatinina sérica

La creatinina no es suficiente para evaluar la función renal

Estimación de la TFG: Cockcroft-Gault y fórmula MDRD (modified diet in renal disease)

� CG = (140-edad) x peso x (0.85 en mujeres) (CrP) x 72

� MDRD = 186 x CrP (mg/dL)-1.154 x edad (años) – 0.203

x (1.212 raza negra) x (0.742 en mujeres)

Cockcroft DW and Gault MH Nephron 1976;16:31-41; Levey et al, JASN 2000;11:155A.

4 Versiones variables

Ecuaciones de Cockcroft-Gault y MDRD

6 variables: Cr, urea, edad, alb., etnia, sexo4 variables: Cr, edad, etnia, sexo

C-G MDRD

TFG (mL/min/1,73 mTFG (mL/min/1,73 mTFG (mL/min/1,73 mTFG (mL/min/1,73 m2222)))) TFG (mL/min/1,73 mTFG (mL/min/1,73 mTFG (mL/min/1,73 mTFG (mL/min/1,73 m2222))))

Predicción del TFG seg

ún ecu

ación

MDRD (mL/m

in/1,73 m

2 )

Estim

ación del ClCrsegún ecu

ación

de Cock

croft-Gau

lt(m

L/m

in/1,73 m

2 )

Enfermedad renal crónica en EEUU (NHANES III)

0,1300< 15 o diálisis

Fallo renal5

0,240015-29���� severa TFG4

4,37.60030-59���� moderada TFG3

3,05.30060-89Daño renal

���� moderada TFG2

3,35.900≥≥≥≥ 90Daño renal TFG normal

1

Prevalencia

%

Prevalencia

1.000s

TFGmL/min/1,73m2

DescripciónEstadío

Coresh et al Am J Kidney Dis 2003;41:1-12

Evaluación de la proteinuriaRelación Proteína/Creatinina

Ginsberg JM et. al. NEJM 1983;309:1543-1546.

Orina al azar:Proteína mg/dL

Creatinina mg/dL

Proteinuria de 24 horas (g/1,73 m2)

Rango nefrótico > 3,5 mg/mg

Rango normal < 0,2 mg/mg

Diagnósticos diferenciales del síndrome nefrótico en pacientes con VIH

� Nefropatía asociada el VIH: GSFS (HIVAN)

� Nefrotoxicidad�Cristaluria/litiasis: sulfadiazina, aciclovir, indinavir

� Tubulopatías: ritonavir, tenofovir

�Nefritis intersticial aguda: Bactrim, indinavir, pentamidina, drogas antifímicas

� Co-morbilidades�HCV crioglobulinemia mixta ���� GNMP

�HBV ���� GM

�Sífilis ���� GM

�Uso de heroína y cocaína ���� GSFS y GNMP

Screening for Renal Dysfunction in HIV

� All patients should be assessed for existing kidney disease witha urine analysis for proteinuria and a calculated estimate of GFR.

� Renal function should be reassessed annually for patients at high risk for CKD (racial or ethnic minority status, DM, HTN, HCV)

� Patients receiving tenofovir should have kidney function monitored (serum creatinine measured) at regularly scheduled clinic visits.

� GFR should be assessed if serum creatinine rises by 50% or 0.5 mg/dl.

� Dosing guidelines for all medications, contained within the prescribing information, are important and should be followed.

IDSA guidelines Clinical Infectious Diseases 2005;40:1559-1585

Diagnósticos diferenciales de IRA en pacientes con VIH

� Relacionados al VIH

� NAVIH

� Microangiopatía trombótica

� GN Membranoproliferativa

� GN por Complejos inmunes (GNMP o Lupus-Like)

� Medicamentos: cristales, nefritis intersticial y NTA

� Indinavir, Tenofovir, Sulfadiazina, Pentamidina, Trimetoprim/Sulfametoxazole

� Otros

� Causas que ocurren en la población general – pre-renales

� AINS – exposición a múltiples medicamentos

� Enfermedades relacionadas a las Hepatitis B y C

� Rabdomiolisis – IP y estatinas

Nefropatía asociada al VIH (NAVIH)

� Rápida evolución a la IRA y ERT en el curso de

semanas a meses

� Proteinuria de rango nefrótico (>3 gramos)

� CV detectable, algunos casos indetectables

� CD4 < 250

� Riñones grandes hiperecogénicos

� Diagnóstico definitivo sólo por BIOPSIA

� HAART trata al paciente y previene la enfermedad

Nefropatía Asociada al VIH (NAVIH):disparidad étnica

� Ocurre casi exclusivamente en raza negra y en

descendientes hispanos

� En EEUU

� Afro-Americanos 12,2 veces mayor probabilidad de desarrollar NAVIH que otros grupos etnicos1

� Europa:

� Francia: 97/102 con NAVIH eran de raza negra2

� Londres: 17/17 con NAVIH eran de raza negra3

� Suiza: 239 pacientes con Sida (estudios de autopsia)4

�1 caso de NAVIH detectado en 1 de 6 pacientes de raza negra

1Abbott KC, et al. J Nephrol. 2001;14:377-383; 2Laradi A, et al. J Am Soc Nephrol. 1998;9:2327-2335; 3Williams DI, et al. Sex Transm Infect. 1998;74:179-184; 4Hailemariam S, et al. Swiss Med Wkly. 2001;131:412-417.

Incidencia de ERT en población negra de EEUU según enfermedad primaria (1999)

Diabetes

Hipertensión

Nefropatía por VIH

GN Focal

Nefritis lúpica

Nefropatíamembranosa

SUH

Amiloidosis

GN Post-infecciosa

Población negra entre 20-65 años ( n= 66.063)

0 10.000 20.000 30.000

24.535

20.748

3.168

2.186

1.703

315

96

90

34

Monahan M, et al. Semin Nephrol. 2001;21:394-402.

Nefropatía asociada al VIH: GSFS

Nefropatía asociada al VIH: GSFS

Patogénesis� No totalmente conocida – VIH infecta a las células

endoteliales del glomérulo, tubulares y mensangio in vitro

� La entrada del VIH a las células renales no es clara

� las células renales no expresan los co-receptores CCR5 y CXCR4

� la secreción de citoquinas puede inducir el daño celular así como la inducción de la actividad del ciclo celular

Nefropatía asociada al VIH: GSFS

HAART e incidencia de NAVIH Cohorte con seguimiento de 12 años

No SIDA SIDA

Caso

s c

ad

a 1

.000 p

ers

on

as-a

ñ0

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Lucas GM, et al. AIDS. 2004;20:18(3):541-546.

No ARV

INTR

HAART

� Bajo riesgo de NAVIH

en pacientes sin Sida

� No casos de NAVIH

cuando HAART se

comenzó antes del

diagnóstico de Sida

� Menos casos de NAVIH

con el uso de INTR o

HAART comparado con

no tratamiento ART en

pacientes con Sida (p <

0,001 tendencia)

26,3

14,4

5,8

2,65,0

0,0

Tratamiento de la NAVIH

�Ausencia de estudios randomizadoscontrolados

�HAART

�Terapia con glucocorticoides

�ACE-i/ARB

�Diálisis

�Transplante(n=26)

No ARV P = (0,025)

Tratamiento ARV

(n=10)

10000 2000 3000

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

Tiempo (días)

Cohorte VIH Hopkins Nefrología Tratamiento ARV in pacientes con NAVIH: Sobrevida libre de diálisis

Atta et al., Nephrol Dial Transpl, 2006.

Impacto del HAART en HIVAN

Winston JA, et al. N Engl J Med. 2001;344:1979-1984.

Antes de HAARTAntes de HAART DespuDespuéés de HAARTs de HAART

x125 x125

x400 x400

NAVIH: sobrevida asociada al uso temprano de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (fosinopril 10 mg/día)

grupo tratadomedia 480 días

grupo no tratadomedia 150 días

Tiempo en días

Pro

bab

ilid

ad

de s

ob

revid

a

n= 28 28 19 16 14 11 10 1 0n= 16 8 2 0 0 0 0 0 0

Wei et al. Kidney Int. 2003;64:1462.

Toxicidad renal: indinavir

� 9-25% de falla renal leve:

�Asociada a leucocituria (nefritis tubulointersticial)

�Niveles elevados de IDV (>9 mg/L)

� pH en orina >5,7

�En gral mejora con la suspensión de la droga

� Cólicos renales: 7,4 a 20,8%

Tenofovir

� Tenofovir estructuralmente

relacionado al adefovir

� Toxicidad renal del adefovir

bien descrita

� Tenofovir se elimina por

filtración y también por

secreción tubular proximal

� Estudios de vigilancia de la

nefrotoxicidad en ensayos

clínicos – no reportaron nefrotoxicidad

TDF

Sangre Luztubular

OAT1

MRP

Túbulo

proximal

ADVADVADVADV TDFTDFTDFTDF

Análisis del efecto renal del Tenofovir: Diseño de los estudios

� Ensayos clínicos

� Randomizados y controlados, criterios de inclusión estrictos

� Estudios observacionales

� Transversales, cohorte y caso-control

� Grupos de tratamiento no son iguales

� No se controlan los sesgos; características clínicas

asociadas a ambos grupos

� Factores que afectan el resultado final difíciles de controlar:

HTN, DM, edad, etnia, CD4, opciones terapéuticas, fallas

virológicas

� Reporte de casos

� Generan hipótesis

Comparación en los cambios de la función renal: Estudio de cohorte del Johns Hopkins

rango normal: 80-120 mL/min

tenofovir (n=344)

otros INTRr (n=314)

* p<0,05 cambios respecto al basal TFD vs. INTR

días

ClC

rm

ed

io (

mL

/min

)

Gallant J et al. CID 2005; 40:1194-1998

Asociación con ���� ClCr:

uso de TFD (p 0,006)CD4 < 50 (p <0,0001)creat. basal < 50 (p 0,10)diabetes mellitus (p 0,10)

Analisis multivariado

2 (7)Hemodiálisis transitoria; n (%)

1,2 (0,67 – 2,6) P <0,05Creatinina durante recuperación; mg/dL

22 (81)Retorno de la creatinina al basal; n (%)

6/17 (35)Proteinuria; n (%)

16 (59)Síndrome de Fanconi; n (%)

3,9 (0,82 – 20) P <0,05Creatinina pico; mg/dL

0,9 (0,5 – 2,1)Creatinina basal; mg/dL

Características (N=27)

Media (rango) a menos que se especifique lo contrario

Disfunción renal asociada al tenofovir

Modificado de Zimmermann AE, et al. Clin Infect Dis. 2006;42(2):283-290.

Síndrome de Fanconi

GlucosaFosfato

Bicarbonatode sodio

Aminoácidos

Hipofosfatemia, acidosis, glucosuria, aminoaciduria, hipokalemia = SINDROME DE FANCONI

X

X

XFosfatos

Célula tubular proximalLumen Luz tubular

Estudio 903 - Semana 144Clearance de creatinina calculado

+7*+2Semana 144

+4+1Semana 96

+8+2Semana 48

Diferencia media respecto al basal

125122Basal

d4T + 3TC + EFV

(n = 296)

TDF + 3TC + EFV

(n = 292)

Clearance de creatinina C-G (mL/min)

Gallant JE et al. JAMA 2004;292:191-201

* p < 0,05

Estudio 903 - Semana 144Incidencia de Proteinuria

0 (0%)0 (0%)4 (Síndrome nefrótico)

0 (0%)0 (0%)3 (> 300)

20 (7%)18 (6%)2 (100 - 300)

49 (17%)36 (12%)1 (30 - 99)

d4T + 3TC + EFV

(n = 294)

TDF + 3TC + EFV

(n = 293)

Grado de toxicidad máximo entre semana 0-144 (mg/dL)

Gallant JE et al. JAMA 2004;292:191-201

Estudio 934 – Semana 96TFG estimado

* p = 0,51; ** p = 0,006

Ecuación MDRD: Modification of Diet in Renal Disease

Cockroft-Gault

-1,1**-1,7∆∆∆∆ medio sem 48

105110TFG basal medio (mL/min/1,73m2)

-0,3*-1,5∆∆∆∆ medio sem 48 (mL/min)

121121TFG basal medio (mL/min)

AZT/3TC(n = 254)

TDF+FTC (n = 257)

Gallant JE, et al, N Engl J Med 2006; 354:251-60; Pzniak AL et al. JAIDS 2006;43:535.

Estudio 903

Pacientes con hipertensión y/o diabetes

+9a+1aCambio medio a la semana 144

124122

Media basal

d4T+3TC+EFV (n=40)

TDF+3TC+EFV (n=28)

TFG estimada por Cockroft-

Gault (mL/min)

a. p=NS Wilcoxon Signed Rank test

• 68 pacientes reportaron tomar medicamentos para lahipertensión o diabetes durante el estudio

Gallant JE, et al. 45th ICAAC, 2005; #H-350.

Estudio 903 y 934 combinados – semana 96

Pacientes con hipertensión y/o diabetes

* P<0,05 vs. basalStaszewski S, et al. ICDTHIVI, Glasgow 2006; Abstract P157.

101

0

104

-1,0

74

+11*

78

0

MDRD basal (mL/min/1,73m2)

∆∆∆∆ Semana 96

115

+1,0

120

-1,0

73

+8*

72

+6

TFG basal C-G (mL/min)

∆∆∆∆ Semana 96

3,5

+0,1

3,4

-0,1*

3,7

+0,05

3,5

-0,3*

Fósforo basal

∆∆∆∆ Semana 96

0,9

0

0,9

0

1,1

-0,1*

1,1

0

Creatinina basal (mg/dL)

∆∆∆∆ Semana 96

Control (n=63)

TDF (n=59)

Control (n=29)

TDF n=28

HTA y/o DMDaño renal moderado

Algoritmo para la detección precoz de enfermedades renales en pacientes con VIH

�Etnia�Historia familiar de enfermedad renal�Recuento de CD4�Carga viral�Uso de medicamentos nefrotóxicos (historia)�Co-morbilidades:

�Diabetes mellitus�Hipertensión�Hepatitis C

�Estudios al momento del diagnóstico�Análisis de orina (buscar proteinuria)�Creatinina (estimar el Clcr o TFG mediante la fórmula apropiada)

(Continúa)

Gupta SK, et al. Clin Infect Dis. 2005;40:1559-1585.

Algoritmo para la detección precoz de enfermedades renales en pacientes con VIH

VALORES ANORMALES�Grado ≥≥≥≥1+ proteinuria�ClCr o TFG <60 mL/min por 1,73 m2

VALORES NORMALES

(Continuación)

Evaluar proteinuria mediante:� relación proteina/cr en orina�Ecografía renal�Consulta con nefrología para evaluarotras causes y potencial biopsia renal

Sin riesgos de enfermedad renal:�Seguimiento clínico

Con factores de riesgode enfermedad renal*:�Re-screening anual

*Grupos en riesgo de enfermedad renal:�Raza negra�Pacientes con diabetes, hipertensión, o co-infección con hepatitis C�Pacientes con recuento de CD4 <200 células/mm3

�Pacientes con carga viral >4.000 copias/mL

Gupta SK, et al. Clin Infect Dis. 2005;40:1559-1585.

Conclusiones

� La enfermedad renal crónica es frecuente en pacientes

con VIH

� TFG < 60 mL/min/1,73m2 en ~10% de los pacientes

� Los pacientes con TFG entre 60-89 ml/min/1,73 m2 no tienen

ERC a menos que tengan proteinuria

� Proteinuria aislada (TFG normal) puede ocurrir en hasta 30-35%

de los pacientes

� Espectro variado de ERC en pacientes con VIH

� La toxicidad inducida por drogas es asintomática en los

estadios iniciales

� Monitoreo de la función renal

� Ajustar la dosis de las drogas en pacientes con ERC o

hemodiálisis