EL LIPOPOLISACARIDO DE HELICOBACTER PYLORI …tab.facmed.unam.mx/files/14-ERIKA-RENDON.pdf · 2018-02-13 · Inmunidad innata. En mamíferos la defensa frente a los patógenos es

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EL LIPOPOLISACARIDO DE HELICOBACTER PYLORI COMO MODULADOR DE LA EXPRESIÓN DE CLAUDINAS EN CÉLULAS

EPITELIALES.

HELICOBACTER PYLORI LIPOPOLYSACARIDE AS MODULATOR OF CLAUDIN EXPRESSION IN EPITHELIAL CELLS.

Erika Patricia Rendón Huerta, Christian Oscar Chavarría Velázquez y Luis Felipe

Montaño Estrada.

Laboratorio de Inmunobiología, Departamento de Biología Celular y Tisular, Facultad de Medicina, UNAM.

[email protected], chavarrí[email protected], [email protected] Teléfono: 5623-2191.

Resumen

La estructura y función de las uniones estrechas, se encuentra

frecuentemente alterada en diferentes tipos de cáncer, lo que promueve la pérdida

de la polaridad y la adhesión celular, mecanismos importantes en el progreso del

cáncer. A nivel mundial, el cáncer gástrico ocupa el cuarto lugar entre los cánceres

más comunes y se considera la tercera causa de muerte por cáncer en nuestro

país. En México, más del 80% de la población está infectada por Helicobacter

Pylori y para eliminar a esta bacteria se recurre al tratamiento con antibióticos, sin

embargo, la recurrencia a la infección aumenta las probabilidades de desarrollar

cáncer gástrico. Por ello es importante estudiar los aspectos moleculares que

modifica la bacteria en el huésped, con el fin de encontrar marcadores tempranos

que refuercen los métodos de diagnóstico actuales. En esta revisión se describe la

Cárdenas Monroy C, González Andrade M, Guevara Flores A, Lara Lemus R, Matuz Mares D, Molina Jijón E, Torres Durán PV. Mensaje Bioquímico, Vol. XL, 257-280, Depto. de Bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México. Cd. Universitaria, CDMX.,MÉXICO.,(2016). (http://bioq9c1.fmedic.unam.mx/TAB)

(ISSN-0188-137X)

mailto:[email protected]

MENSAJE BIOQUÍMICO, VOL. XL (2016)

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importancia que tiene el LPS de H. pylori como regulador de proteínas de las

uniones estrechas y el papel de éstas en la fisiología de células epiteliales.

Palabras clave: Lipopolisacárido, Helicobacter pylori, receptores tipo Toll (TLR),

claudinas.

Abstract

The structure and function of tight junctions, is frequently altered in different

cancers which promotes the loss of cell polarity and adhesion, important

mechanisms in cancer progression. Globally, gastric cancer is the fourth among

the most common cancers and is considered the third leading cause of cancer

death in our country. In Mexico, more than 80% of the population is infected with

Helicobacter pylori and treatment with antibiotics are used to eliminate this

bacteria, but recurrence of the infection increases the chances of developing

gastric cancer. Therefore, is important to study the molecular aspects the bacteria

modify in the host in order to find early markers that reinforce (support) the current

diagnostic methods. We describe the importance of H. pylori LPS as a regulator of

tight junction proteins and their role in epithelial cells physiology.

Keywords: Lipopolysacaride, Helicobacter pylori, Toll-like receptors (TLR),

claudins.

Helicobacter pylori.

Hace tres décadas, el patólogo Barry Marshall y el gastroenterólogo Robin

Warren, aislaron la bacteria Helicobacter pylori (H. pylori) a partir de una biopsia

de estómago humano [1]. H. pylori es un bacilo Gram negativo, microaerofílico que

coloniza selectivamente la mucosa gástrica humana. Tiene una morfología

espiralada cuando se encuentra en la mucosa gástrica y menos espiralada cuando

crece en medios artificiales. Mide de 0,5 a 1,0 micras de ancho, 3 micras de largo

y presenta de 3 a 5 flagelos monopolares [2]. Posee enzimas específicas como la

oxidasa, ureasa y catalasa, las cuales son utilizadas en los métodos de

diagnóstico para su identificación. H. pylori vive en el estómago y el duodeno de

los seres humanos y por medio de la enzima ureasa cataliza la hidrólisis de la urea

en amonio y dióxido de carbono. De esta manera genera un pH neutro a su

alrededor evadiendo la acidez del estómago para mantenerse en la mucosa

gástrica [3].

Rendón Huerta EP, Chavarría Velázquez CO y Montaño Estrada LF

259

Helicobacter pylori y cáncer gástrico.

Estudios genéticos indican que la relación entre H. pylori y el humano

comenzó hace alrededor de 100.000 años. Simulaciones filogenéticas predicen

que la bacteria se propago desde el este de África [4]. Aproximadamente la mitad

de la población mundial está infectada por H. pylori y la mayoría de los infectados

desarrollan inflamación crónica. El 10% de los infectados se ha asociado con un

mayor riesgo para el desarrollo de patologías gastroduodenales (gastritis crónica,

gastritis inflamatoria, enfermedad úlcero péptica), reportandose que alrededor del

1-3% de los infectados desarrollan adenocarcinoma gástrico y el 0.1 % desarrolla

linfoma de tejido linfoide asociado a mucosa (MALT) [5 y 6]. Se ha observado que

del 70 al 90% de los pacientes con úlcera gástrica o duodenal se encuentran

infectados con H. pylori. La infección persiste a menudo durante toda la vida del

huésped a menos que reciba tratamiento. El tratamiento combinado con

antibióticos (amoxicilina y claritomicina) y un bloqueador de las bombas de

protones (omeprazol) produce la erradicación del microorganismo en un 90% de

los casos [7] sin embargo, la resistencia es cada vez más común teniendo que

administrar triple o cuádruple terapia [8].

Las infecciones son muy comunes en los países poco desarrollados,

probablemente debido a la contaminación del agua y a las condiciones de vida

poco higiénicas.

A nivel mundial, el cáncer gástrico (CG) ocupa el cuarto lugar dentro de los

cánceres más diagnosticados y es la primera causa de muerte en países como

Japón. La asociación entre H. pylori y el CG es de aproximadamente el 63%, por

lo que la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer lo ha

clasificado como carcinógeno tipo I desde 1994 [8, 9].

Patogenicidad de Helicobacter pylori.

Se han propuesto mecanismos para la patogenicidad de H. pylori, como

cambios en la expresión génica en el huésped, incremento en la proliferación

celular, elongación celular, pérdida de la polaridad, alteración de las uniones

célula-célula, y la disminución de la secreción de ácido gástrico. La patogenicidad

de H. pylori se atribuye en gran parte a sus diferentes factores de virulencia:

flagelina, toxina vacuolante VacA, el gen asociado a la citotoxina A en la isla de

patogenicidad (cagPAI) y el lipopolisácarido (LPS), un potente activador de la

respuesta inflamatoria [10] (Figura 1).


260

Figura 1. Principales factores de patogenicidad de H. Pylori. (Cover, T.L. and Blaser, M.J. (2009). Gastroenterology. 136 (6), 1863–1873).

Lipopolisacárido. La composición de la envoltura celular de H. pylori es similar a la de otras

bacterias Gram negativas. Se compone de una membrana interior citoplasmática,

una pared delgada de peptidoglicano y una membrana externa conformada por

fosfolípidos y lipopolisacárido (LPS). Entre la membrana interna y externa se

localiza el espacio periplásmico [11]. El LPS es considerado un componente tóxico

de las bacterias Gram negativas, con potentes propiedades inmunomoduladoras e

inmunoestimulantes [12] (Figura 2). Presenta una estructura de tres regiones

principales: un lípido A, un núcleo de oligosacáridos, y una capa externa de

polisacáridos o cadena lateral O [11]. El lípido A es el responsable de la actividad

inmunológica, la cual es baja en H. pylori, comparado con otras bacterias Gram

negativas, debido a una modificación en su estructura (bajo grado de fosforilación

y acilación), lo que explica la capacidad que tiene H. pylori para evadir la

respuesta inmunológica del huésped [13]. Al inducir una baja respuesta

inmunológica, la infección por H. pylori puede persistir durante más tiempo que

aquellas causadas por bacterias más agresivas, produciendo una infección crónica

[14]. Se ha obtenido LPS de alto peso molecular (fenotipo liso) con una cadena

lateral O a partir de cepas de H. pylori directamente obtenidas de muestras

clínicas; sin embargo, si se realizan cultivos in vitro de las bacterias, se obtienen

variantes de LPS (fenotipo rugoso) sin la cadena lateral O [15]. La cadena lateral

O del LPS de H. pylori puede ser fucosilada e imitar a antígenos del grupo

sanguíneo Lewis ayudando al mimetismo molecular de antígenos del huésped y a

la evasión inmune [16]. Cuando esto sucede, se dice que son cepas que expresan


261

los antígenos de Lewis y su expresión está asociada a patologías más severas. La

expresión del antígeno Lewis mejora la internalización bacteriana entre las células

epiteliales afectando potencialmente la respuesta inmune innata [17].

Figura 2. Componentes principales de la pared de bacterias Gram negativas. (Modificada de Hsing-Ju, W. (2008) Current Opinion in Chemical Biology. 12, 93-101).

Inmunidad innata.

En mamíferos la defensa frente a los patógenos es a través de dos tipos de

inmunidad: la innata y la adaptativa. La respuesta innata es generalmente un

primer proceso, “no específico”, en donde sus funciones son censar, reconocer y

discriminar entre moléculas de microorganismos patógenos y no patógenos [18].

Por el contrario, la respuesta adaptativa, es específica, generando anticuerpos

contra antígenos específicos en las bacterias conduciendo a la activación de

células T y B de memoria [19]. Las funciones del sistema inmune innato dependen

en gran medida de los Receptores de Reconocimiento de Patrones (PRRs), los

cuales reconocen componentes moleculares de agentes patógenos (bacterias,

hongos, virus, etc), esenciales para la supervivencia del patógeno y que se

conocen como patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) [20].

Receptores tipo toll (TLR).

Entre los PRRs, los receptores tipo Toll (TLRs) fueron los primeros en

descubrirse y son los mejor caracterizados. El creciente interés en la inmunidad

innata desencadenó en 1991 el descubrimiento de los TLRs, por la descripción de

la homología entre la secuencia de una proteína transmembranal denominada Toll

involucrada en la embriogénesis en la mosca de la fruta Drosophila y el receptor

de interleucina-1 humana (IL-1) [21]. Tras la clonación y el mapeo cromosómico de

un TLR homólogo de mamíferos (TLR4), se confirmó su papel inmunológico, tanto

para la proteína Toll de Drosophila como de los TLRs de mamíferos [22].


262

Los TLRs discriminan específicamente entre componentes del huésped,

microorganismos comensales y componentes microbianos patógenos a través del

reconocimiento de los PAMPs. En diferentes compartimentos celulares, los TLRs

provocan la inducción controlada de la respuesta inmune para la defensa del

huésped a través de cuatro vías: 1) reconociendo patrones moleculares en los

patógenos, 2) expresándose en la interfaz con el medio ambiente externo 3)

activando vías efectoras antimicrobianas y 4) induciendo la secreción de cito-y

quimiocinas pro-o anti-inflamatorias (como IL-1β, IL-8, IL-17, TGF-α) e interferones

tipo I (INF-α), que enlazan y controlan la respuesta inmune adaptativa [23].

Además, los TLRs desempeñan un papel importante en las respuestas de

reparación de tejidos, manteniendo así la homeostasis de la mucosa [24]. Los

estudios iniciales sobre TLRs se centraron exclusivamente en las células de linaje

mieloide y se creía que su expresión era restringida en esta población celular.

Debido a su papel en la vigilancia inmunológica, los TLRs se expresan

principalmente en niveles más altos en los tejidos expuestos al ambiente externo

(por ejemplo, pulmón y tracto gastrointestinal) así como en sitios

inmunológicamente importantes que incluyen leucocitos de sangre periférica y

bazo [25]. Se ha observado que los TLRs son expresados por diferentes tipos de

células en todo el tracto gastrointestinal incluyendo a las células epiteliales del

intestino delgado y el colon [25], las células gástricas pit, las células intestinales

fetales [26], macrófagos intestinales de la lámina propia [27], así como los

hepatocitos [28] y células de Kupffer en el hígado. Se expresan principalmente en

las células presentadoras de antígeno (APC), tales como células dendríticas (DC)

y monocitos [29].

Los TLRs son proteínas transmembranales tipo I trimodulares (Figura 3). Su

estructura consta de tres dominios: 1) un dominio N- terminal extracelular, en

donde se localiza un ectodominio que se compone de aproximadamente 16 a 28

repeticiones ricas en leucina (LRR) y cada LRR consta de 20-30 aminoácidos con

un motivo conservado “LxxLxLxxN " que media el reconocimiento de PAMPs, 2) un

dominio transmembranal y 3) un dominio C- terminal citoplasmático. El dominio

citoplasmático muestra una gran similitud al receptor de IL-1, y como tal, es

conocido como el receptor Toll/IL-1 (TIR) [30, 31]. El dominio TIR se requiere para

la interacción y el reclutamiento de diferentes moléculas adaptadoras para activar

vías de señalización y promover la interacción entre los TLRs y PAMPs. Los TLRs

activados inician 2 vías de transducción de señales, interactuando diferentes

combinaciones de proteínas adaptadoras. La vía dependiente de MyD88

(TIRAP/MyD88) conduce por un lado la activación de MAPKs (ERK, JNK y P38),


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sobrevivencia, proliferación y apoptosis, y por otro a NFKB y AP-1, regulando

genes implicados en la producción de citocinas proinflamatorias. La vía

independiente de MyD88 (TRIF/TRAM) activa los factores de transcripción IRF-3 y

IRF-7, regulando genes implicados en la síntesis y secreción de interferones tipo I

[32] (Figura 4). Hasta el momento se han identificado en el genoma humano diez

TLRs: del TLR1 al TLR10 [33]. Con base en su localización celular se dividen en 2

grupos: los TLRs que se expresan en membrana plasmática (TLR1, TLR2, TLR4,

TLR5 y TLR6) y los que se expresan en vesículas intracelulares (endosomas) y

retículo endoplasmático (TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9) [34]. Los TLRs intracelulares

son transportados a las vesículas a través de UNC93B1, una proteína

transmembranal que se localiza en el RE de la célula [35].

Figura 3. Estructura del TLR2. (Modificado de: Manavalan, B., Basith, S. and Choi, S. (2011). Front. Physiol. 29, 1-13 y Shah M.P., Patel, A.P., Ganna, P.S. and Shah K.M. (2016). Journal of Interdisciplinary Dentistry. 3(2), 57-63).


264

Figura 4. Vías de señalización de TLRs. (Kumar, H., Kawai, T., Akira, S. (2009). Biochemical and Biophysical Research Communications 388(4), 621-625).

Una amplia variedad de componentes bacterianos, virales, hongos y

protozoos son capaces de estimular la respuesta inmune innata mediada por

TLRs. Estos incluyen a LPS (detectado por TLR4 y TLR2), ácido lipoteicoico y

lipopéptidos bacterianas (detectado por TLR2), flagelina (detectado por TLR5),

ADN metilado en CpG de bacterias y virus (detectado por TLR9), ARN de doble

cadena (detectado por TLR3) y ARN monocatenario virales (detectado por TLR7)

[36]. Reportes indican que el LPS de H. pylori es reconocido a traves del TLR2

[37].

TLR2.

El TLR2 se expresa en las superficies de las células epiteliales intestinales

y gástricas [38] y reconoce diversos PAMPs de bacterias Gram-positivas, tales

como lipoproteínas bacterianas, ácido lipoteicoico y peptidoglicano. A menudo

forma heterodímeros con TLR1 o TLR6 [32] y tiene un papel en la respuesta


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inmune a espiroquetas, micobacterias y hongos, y se ha implicado en la respuesta

al virus de la hepatitis C, herpes simple y el citomegalovirus. Al igual que TLR4,

TLR2 también reconoce ligandos endógenos liberados en los momentos de estrés

celular, tales como las proteínas de choque térmico [39].

Varios estudios han sugerido que el TLR2 desempeña un papel en el

reconocimiento de H. pylori y la subsiguiente inducción de cascadas de

señalización intracelular que activan procesos de inflamación induciendo la

producción de IL12 e IL23 en células presentadoras de antígeno [40]. Células

HEK293 transfectadas con TLR2 responden a diferentes cepas de H. pylori

mediante la activación de NF-kB, mientras que las células transfectadas con TLR4

no activan NF-kB [41]. En este mismo estudio se encontró que las células

epiteliales gástricas transfectadas con una mutante negativa para TLR2 (pero no

TLR4), tuvieron una respuesta atenuada a H. pylori. Sin embargo se determinó

que, mientras derivados de LPS de H. pylori estimulan a TLR4, TLR2 sólo

responde a bacterias intactas [41].

Otros estudios han demostrado que la infección por cepas de H. pylori

positivas a CagA, un factor de virulencia asociado con altas tasas de úlceras y

cáncer gástrico, promueve la secreción de altas concentraciones de IL-8 de

manera dependiente de TLR2 [42].

Reconocimiento de H.pylori por TLRs en células epiteliales gástricas.

La evidencia creciente de la expresión de TLRs en células no

pertenecientes al sistema inmune, sugiere un papel más amplio para estos

receptores en la respuesta de los tejidos infectados o lesionados. Estos hallazgos

apoyan al modelo que explica que no sólo el inicio de la respuesta inmune es

importante para la resolución de los estados anormales que amenazan la

integridad del hospedero, sino también el desarrollo de una serie de respuestas

metabólicas y de comportamiento [43].

Los mecanismos de defensa de las superficies epiteliales son muy

importantes por varias razones: i) Todas las infecciones invasivas se inician al

atravesar la barrera epitelial, ii) Muchas superficies corporales están densamente

colonizadas por una microflora normal de modo que la diferenciación entre

microorganismos comensales y patógenos supone un problema para el epitelio y

iii) La gran mayoría de retos microbianos hacia el hospedero inician por rupturas

menores de las superficies epiteliales generadas por lesiones traumáticas en los


266

que los microorganismos son rápidamente atacados por los mecanismos de

defensa local sin una activación de la respuesta sistémica [44].

Para poder responder ante el reto de la flora comensal y la patógena, el

epitelio requiere receptores como los TLRs. Es importante tener en cuenta que el

tracto respiratorio inferior, mantiene estériles sus superficies epiteliales de modo

que la presencia de PAMPs es indicativa de infección y por tanto debe activar los

mecanismos de defensa para eliminarla y mantener la función del órgano. Por el

contrario, la mayoría de superficies corporales tales como la piel, el tracto

respiratorio superior y el tracto gastrointestinal, están permanentemente

colonizadas por una variedad de microbios [44, 45].

Aunque algunas bacterias comensales no producen señales estimuladoras,

otras sí lo hacen y en ese caso es necesario que las células epiteliales sean

capaces de diferenciar los microbios comensales de los patógenos mediante

mecanismos aún desconocidos. Actualmente no es claro el mecanismo que regula

la tolerancia del epitelio a la flora normal y la respuesta a los patógenos invasores.

Sin embargo, con base en algunos estudios, se propone que la tolerancia puede

deberse a la expresión compartamentalizada de los TLRs en el epitelio y de

coreceptores como MD-2 [46, 47].

Las bacterias patógenas son capaces de depositar directamente sus

componentes tóxicos, tales como sus LPS, en la superficie apical del epitelio

intestinal para ser internalizado, reciclado, almacenado o transclocado desde el

polo apical al polo basolateral del epitelio [48].

Es crucial que los TLRs no se activen continuamente en respuesta a

PAMPs de las bacterias comensales y a la vez, que puedan tener la capacidad de

activar las vías de señalización en respuesta a patógenos potenciales. Se ha

demostrado que esto se puede lograr regulando a la baja a TLRs específicos,

tales como TLR2 y TLR4, en las superficies de las células epiteliales humanas de

colon e intestino [49, 50]. Trabajos previos sugieren que TLR2 o TLR4 sirven como

mediadores de la respuestas a LPS in vitro e in vivo [51-54]. La función del TLR2

es controversial ya que algunos estudios muestran que el TLR2 media la

señalización intracelular inducida por LPS, mientras que otros estudios mencionan

que no es esencial para responder al LPS [55].

A la fecha, muchos de los estudios sobre la respuesta inmune innata contra

H. pylori en las células epiteliales se han centrado en el TLR4, identificado como la


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molécula de señalización responsable de las respuestas celulares al LPS de

bacterias Gram negativas [51]. Las células del epitelio gástrico pueden estar

parcialmente desensibilizadas o ser tolerantes al LPS para limitar la activación de

las células inmunes adyacentes ante la exposición constante de LPS en la

superficie apical [56]. Las respuestas al LPS a través del TLR4 requieren de los

coreceptores MD-2, CD14 y LBP (proteína de unión de lipopolisacarido) [57]. El

IFN-α e IFN-γ incrementan la expresión de TLR4 y de MD-2 respectivamente, lo

que sugiere que aunque la expresión de los TLRs sea baja en estado basal o en

presencia del LPS, ante un estímulo inflamatorio o infeccioso que genere

respuestas adaptativas Th1, su nivel y el de otros co-receptores puede

incrementarse para responder adecuadamente [57].

La principal barrera en el tracto gastrointestinal contra patógenos es la

monocapa de células epiteliales. Los TLRs, además de ser efectores importantes

en las células inmunitarias, se expresan en la superficie de células epiteliales

gastrointestinales. Sin embargo, el papel preciso que desempeñan en la respuesta

inmune a H. pylori sigue siendo controvertido [58]. Debido a la continua presencia

de microorganismos en el tracto gastrointestinal, el equilibrio entre la expresión de

TLRs y su activación está estrictamente regulado dentro de este nicho. Por lo que,

de acuerdo con esta hipótesis, el epitelio intestinal que es tolerante a los

comensales, puede integrarse a la respuesta inflamatoria sólo tardíamente cuando

el sistema inmune adaptativo requiere de su ayuda para eliminar a los patógenos

[58]. H. pylori se une a las células epiteliales a través de los TLRs y como

consecuencia modifica la estructura de las uniones intercelulares.

Uniones intercelulares.

Las células epiteliales y endoteliales forman barreras continuas que

protegen y mantienen a los órganos, cavidades y canales del organismo en

subcompartimentos funcionales. Este aislamiento y compartamentalización es

crucial para la función de los órganos en todos los organismos multicelulares ya

que forman la barrera de difusión paracelular, el aislamiento del ambiente externo,

el ensamblaje y organización de la lámina basal del epitelio, el mantenimiento de

la integridad epitelial durante la contracción y migración celular y el mantenimiento

de compartimientos celulares. Las células controlan estas barreras selectivas

regulando el movimiento de agua, iones y otras proteínas a través de las

monocapas, generando así la polaridad y función celular. El movimiento de iones y

moléculas a través del espacio intercelular es conocido como permeabilidad

paracelular y es regulada por las proteínas que se localizan en los sitios de

contactos célula-célula o uniones intercelulares [59].


268

Las uniones intercelulares están lejos de ser estructuras estáticas que

mantienen la barrera simplemente por la unión de células. De acuerdo a la

abundancia proteica que se expresa en las membranas laterales, la disposición de

estas uniones y la comunicación con el citoesqueleto puede variar

sustancialmente. El aumento o disminución en el número de proteínas asociadas a

las uniones está directamente relacionado con la regulación de la función celular.

La constante remodelación de estos contactos permite la extrusión de células en

apoptosis, así como la incorporación de nuevas células epiteliales diferenciadas

derivadas de células progenitoras sin la pérdida de la función de barrera. Durante

la cicatrización de heridas, las células epiteliales pueden experimentar

movimientos coordinados y proliferar para cerrar la herida y establecer nuevos

contactos célula-célula [61].

El complejo de uniones intercelulares, es una estructura formada por cuatro

principales estructuras dependiendo de su función: las Uniones comunicantes

(UC), los Desmosomas y hemidesmosomas, las Uniones adherentes (UA) y las

Uniones estrechas (UE) [62].

Uniones estrechas

La función de barrera en la mucosa gástrica es esencial para prevenir el

libre acceso de elementos potencialmente dañinos como microorganismos

patógenos, presentes en el lumen gástrico y que ingresan hacia la mucosa

gástrica [63, 64]. Esta función de barrera es controlada por uniones apicales

denominadas Uniones Estrechas (UE) y su alteración se asocia con una variedad

de enfermedades humanas, incluyendo cánceres del tracto gastrointestinal [65,

66]. Componentes específicos de H. pylori participan en la desregulación de las

UE. De estas bacterias, existen dos poblaciones, aquellas que se encuentran en

forma libre dentro de la capa protectora de la mucosa del estómago y aquellas que

se adhieren a las células epiteliales gástricas. Estas últimas representan

aproximadamente el 20% [67]. Se sabe que H. pylori se adhiere preferentemente

en las proximidades de las UE pudiendo alterar la localización de proteínas que

constituyen a estos complejos [68-70]. H. pylori ha sido detectada dentro de los

espacios intercelulares intraepiteliales directamente debajo de las uniones

estrechas, lo que lleva a la hipótesis de que la unión estrecha puede ser una

puerta de entrada de la bacteria, que permite el acceso a nutrientes esenciales

[71] (Figura 5).


269

Figura 5. Alteración de las Uniones Estrechas por H. pylori. (Wroblewski L.E., Peek Jr., R.M. (2011). Cell Communication and Signaling 9, 1:29).

Las UE forman parte de los complejos de uniones intercelulares. Se

encuentran localizadas rodeando la región apical de las células epiteliales y

endoteliales, formando un cinturón continuo que actúa como barrera fisiológica

para restringir el libre movimiento de proteínas y lípidos, así como regular el

transporte paracelular de agua, iones, pequeñas moléculas no iónicas, en el plano

de las membranas entre las superficies basolateral y apical, manteniendo la

polaridad celular [72]. Esto permite conservar la diferencia de gradientes entre la

membrana basal y lateral y previene el intercambio libre de la mayoría de los

solutos entre el lumen y el espacio intersticial a lo largo de la ruta paracelular [73].

Las UE también participan en cascadas de señalización, regulación

transcripcional, control del ciclo celular y tráfico vesicular. Debido a la gran

variedad de funciones que regulan las UE, su estructura y composición resultan

más complejas que otras uniones intercelulares [74].

Las UE están formadas por aproximadamente 50 diferentes tipos de

proteínas. Dentro de las cuales se encuentran a) proteínas transmembranales


270

(claudinas, ocludina, tricelulina y JAM [de sus siglas en inglés junction adhesión

molecule]), b) proteínas citoplásmaticas, que cumplen papeles de anclaje al

citoesqueleto (ZO-1, ZO-2, ZO-3, cingulina), y c) proteínas asociadas a vías de

transducción celular (MAPK) y factores transcripcionales ZONAB, ASIP, Afadin,

ZAK y GEF-H1. Mientras que las proteínas citoplasmáticas, también denominadas

proteínas adaptadoras, regulan el ensamblaje y la función de la UE, así como la

proliferación y la diferenciación celular, las proteínas transmembranales

interactúan con sus homologas en las célula adyacente para regular la función de

barrera [75, 76].

Claudinas.

El nombre claudina deriva de la palabra en latín claudere que significa

cerrado. Las claudinas forman una familia de proteínas integrales de membrana

consideradas como el esqueleto de las uniones estrechas y las principales

determinantes del flujo paracelular de solutos a través de epitelios y endotelios

[77]. A la fecha se han reportado alrededor de 24 isoformas en mamíferos y sus

patrones de expresión son tejido-específico. Tienen un peso molecular de 20 a 27

KDa y se clasifican en dos grupos: las claudinas “clásicas” y las “no clásicas”, de

acuerdo al análisis de similitud en sus secuencias. Presentan cuatro dominios

transmembranales (TMD-1, TMD-2, TMD-3 y TMD-4), dos asas extracelulares y su

región amino y carboxilo terminal están localizados en el citosol (Figura 6). La

región carboxilo terminal es variable en tamaño y secuencia, típicamente tiene de

21 a 63 residuos de aminoácidos, es altamente conservada y contiene un motivo

de unión a PDZ, que es un dominio de interacción entre proteínas, y que permite a

las claudinas interaccionar con proteínas citosólicas de andamiaje como ZO-1,

ZO-2, ZO-3, MUPP-1 y PATJ, todas ellas involucradas en diferentes vías de

señalización [78]. Así mismo esta región es blanco de varias modificaciones post-

traduccionales, como la fosforilación en residuos de serina /treonina y tirosina y la

palmitoilación que pueden alterar la localización, estabilidad y función en las

claudinas como la permeabilidad paracelular y resistencia transepitelial [79]. La

fosforilación afecta la localización en la membrana plasmática y da lugar a

cambios en la permeabilidad paracelular.


271

FIGURA 6. Estructura de un monómero de claudina. (Günzel D. and Yu A.S.L. (2013). Physiol. Rev. 93, 525-569).

La fosforilación de las claudinas ocurre por acción de la proteína cinasa A

(PKA), la proteína cinasa C (PKC) y las proteínas activadas por mitógenos (MAPK)

[80, 81, 82]. Se ha reportado la participación del factor de transcripción CDX-2 en

la expresión de claudina 2 en células AGS infectadas con H. Pylori [83] y la

regulación de CDX2 vía la activación de ERK1/2 [84]. Por otro lado el factor de

transcripción STAT3 se ha reportado como regulador en la expresión de claudina

4 y 2 [85]. STAT3 es activado a través de TLR2 en procesos inflamatorios

asociados a cáncer [86].

La primera asa extracelular de las claudinas (aprox. 52 residuos de

aminoácidos) contiene aminoácidos cargados, creando un filtro con selectividad

electrostática que controla la resistencia general y la selectividad de carga del flujo

paracelular. También contiene dos residuos de cisteínas altamente conservadas

que forman un enlace disulfuro intramolecular promoviendo la estabilidad de la

conformación proteica. Se ha reportado que la primera asa extracelular de


272

claudina 1 funciona como co-receptor para el anclaje del virus de la hepatitis C

[87].

La segunda asa extracelular (aprox. 16 a 33 residuos de aminoácidos)

puede formar dímeros entre claudinas de membranas celulares adyacentes, a

través de interacciones hidrofobicas. En las claudinas-3 y -4, esta asa funciona

como receptor para la enterotoxina de Clostridium perfringens (CPE) [88].

Las claudinas mantienen interacciones tipo “cis” con claudinas a lo largo de

la membrana plasmática de la misma célula, e interacciones tipo “trans” con

claudinas de la membrana de la célula adyacente. La interacción de una claudina

con otra de su mismo tipo se conoce como interacción homotípica (cldn4-cldn4) y

cuando la interacción se lleva a cabo con una claudina de otro tipo se le conoce

como interacción heterotípica (cldn4-cldn1) [75].

Claudinas y Cáncer.

El cáncer se define como el crecimiento tisular producido por la proliferación

continua y desordenada de células, insensibles a estímulos apoptóticos y capaces

de invadir y destruir otros tejidos. Existen diversos tipos de cáncer, dependiendo

del tejido del cual se originan. Los carcinomas proceden de tejidos epiteliales y

constituyen aproximadamente el 90% de todos los tumores.

Durante la transformación celular ocurren alteraciones en las uniones

intercelulares, entre ellas las UE. La evidencia de la alteración de las UE en

epitelios cancerosos se conoce desde hace poco más de 30 años. Inicialmente se

pensaba que la pérdida de estas uniones era consecuencia de las

transformaciones celulares. Sin embargo, esta idea ha ido cambiado y ahora se

sugiere que las modificaciones observadas en las UE constituyen los primeros

pasos para dar lugar a la transformación celular [89].

Observaciones en tumores han mostrado la disminución o la pérdida de la

función de las UE, permitiendo el libre paso de moléculas de la membrana

basolateral a la membrana apical y viceversa provocando un aumento en la

permeabilidad paracelular, disminución en la TER, y discontinuidades y

reducciones en el número de hebras de UE dando lugar a la pérdida de la

polaridad celular [89]. En conjunto, estos resultados muestran una reducción de la

función de la barrera epitelial de las células cancerosas promoviendo la pérdida de

las UE, un paso esencial en el desarrollo del cáncer [90]. Reportes indican que la

interrupción de las funciones de las UE se asocia con el desarrollo de varios tipos


273

de cáncer, incluyendo el cáncer gástrico, mama, colon, páncreas, próstata, útero y

ovario. Estos cambios se asocian con los fenotipos más invasivos de diferentes

tipos de cáncer y, por ende, con un mal pronóstico para los pacientes [91].

Así mismo, la pérdida de la función de compuerta de las UE, en particular

debida a cambios en la expresión de claudinas, permite el paso descontrolado de

factores de crecimiento y nutrientes a sus receptores promoviendo la proliferación

de células cancerosas. Del mismo modo se ha relacionado la alteración en la

expresión de claudinas en etapas tempranas y tardías de varios tipos de cáncer

con el incremento de la invasividad, el potencial metastásico, el mal pronóstico y la

recurrencia del tumor [89].

Se ha reportado la deslocalización de claudinas de la membrana celular, lo

que parece ser muy frecuente en las células transformadas. Asi mismo se ha

mostrado que, mientras una claudina en particular se encuentra silenciada en

ciertos tipos de cáncer, la misma proteína se encuentra sobreexpresada en otros

carcinomas, lo que sugiere que la función de cada claudina es tejido-específica y

puede depender de un circuito molecular en particular de la célula [92]. Sin

embargo, la relación entre la expresión de claudinas y su función en la progresión

tumoral sigue sin ser comprendida por completo.

Existen diversos estudios en los que se han evaluado los niveles de

expresión de claudinas en tumores primarios de humano. Claudinas 1, 2, 3, 4, y 7

se han observado que disminuyen o elevan su expresión, o se deslocalizan en las

células tumorales en comparación con las células adyacentes normales [91, 93,

94]. Por ejemplo, claudina 1 muestra una elevación consistente en carcinoma de

colon y se asocia con el estado de disociación celular en células de cáncer

pancreático a través de la activación de la proteína cinasa 2 activada por

mitogenos (MAPK2) [91].

Claudina 7 se reduce o se encuentra ausente en carcinomas ductales

invasivos de cáncer de mama metastásico y carcinoma de células escamosas de

cabeza y cuello [91]. Claudinas 3 y 4 se encuentran frecuentemente sobre-

reguladas en carcinomas de ovario, mama, próstata, cérvix, gástrico y pancreático,

mientras que claudina 2 se encuentra sub-regulada en cáncer de mama y próstata

[91]. Claudinas 6, 7 y 9 aumentan su expresión en biopsias de pacientes con

adenocarcinoma gástrico positivos a H. pylori y su sobreexpresión en células AGS

promueve la migración e invasividad celular [95, 96]. Estudios previos en nuestro

laboratorio han mostrado que co-cultivos de H. pylori con células AGS inducen la


274

secreción de IL-1 y 8 y modifican la expresión de claudinas 4, 5 y 7 [97]. A la fecha

no hay reportes de la posible asociación del efecto del LPS de H. pylori sobre la

expresión de claudinas y/o el desarrollo de cáncer gástrico.

Claudinas y TLRs.

Existen pocos reportes de la asociación de TLRs y claudinas. En células

epiteliales intestinales, la activación de TLR2 induce diferentes vías de

señalización, provocando respuestas inmunes que promueven la protección de la

función de barrera. En ensayos con monocapas de células IEC derivadas de ileo

de rata, la estimulación de TLR2 aumenta selectivamente la resistencia

transepitelial (TER, una medida esencial de la integridad de la barrera). Ensayos

utilizando antagonistas selectivos para la proteína cinasa C (PKC), mostraron que

éste cinasa esta involucrada en dicha regulación [98]. El aumento en la TER

correlaciona con el sellado apical de la membrana en el que participa ZO-1, una

proteína citosólica que forma parte de las UE y que sirve de andamio para otras

proteínas, a través de PKCα /δ [98]. Ratones deficientes en la expresión de TLR2

generan pérdida de la función de barrera en el epitelio intestinal, siendo

susceptibles a desarrollar enfermedad inflamatoria intestinal[99]. Por otra parte en

un modelo de in vitro con células Calu-3 derivadas de epitelio bronquial, se

demostró el reforzamiento de la función de barrera en la uniones estrechas,

debido a un aumento en la expresión de Claudina 1 y ZO-1 a través de la

estimulación con un agonista del TLR2 [99].

Conclusión.

La continuidad funcional de las células epiteliales en diferentes órganos y

tejidos depende de que la homeostasis se preserve. Cuando agentes extraños o

sus productos invaden un nicho que no les corresponde, se activan mecanismos

de discriminación que incluyen entre muchos, la respuesta inflamatoria que como

hemos mencionado modifica la expresión de proteínas necesarias para mantener

la función y estructura de los órganos, y en consecuencia se favorecen procesos

de carcinogénesis.


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280

Semblanza de la Dra. Erika Patricia Rendón Huerta.

La Dra. Rendón es Bióloga

egresada de la Facultad de Ciencias de

la UNAM. Realizó sus estudios de

Maestría y Doctorado en Investigación

Biomédica Básica en la UNAM.

Posteriormente, realizó una estancia

Posdoctoral en el Lankenau Institute for

Medical Research, PA en donde inició

los proyectos básico-clínicos.

Actualmente es Profesor de tiempo

completo en el Departamento de Biología Celular y Tisular de la Facultad de

Medicina, UNAM y es miembro del Sistema Nacional de Investigadores. Sus

proyectos están enfocados al estudio de la participación de claudinas en el inicio y

progreso del cáncer y las vías de transducción involucradas.

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EL LIPOPOLISACARIDO DE HELICOBACTER PYLORI …tab.facmed.unam.mx/files/14-ERIKA-RENDON.pdf · 2018-02-13 · Inmunidad innata. En mamíferos la defensa frente a los patógenos es