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根除HIVBonaventura Clotet
西班牙巴塞罗那巴达洛纳附属医院Hospital Universitàri Germans Trias i Pujol
Badalona. Barcelona. Catalonia
Bonaventura Clotet医生
• 透明度声明
• 本人在过去两年担任建议委员会的咨询专家，或参与了发言，与吉利德、ViiV以及默克（MSD）公司共同实施了临床试验
治愈HIV
储存库：静息的中心&过渡性记忆CD4 T 细胞（CD45RO+）静息未致敏CD4 T细胞组织单核细胞来源细胞？
¿Es posible erradicar la infección?
Post-CROI 2015
活化与失活策略清除潜伏HIV病毒的储存库
改良免疫球蛋白Het IL15
TLR-7
HIV的治愈策略
骨髓移植
Duarte et al. 2015 Lancet HIV.
María Salgado
Sara
Morón-Lopez
Mª Carmen
Puertas
JMPicado Utrecht 20171120
观察项目，非临床试验，研究 …
“HIV-1感染患者移植异体造血干细胞”
JMPicado Utrecht 20171120
IciStem在延期期间系统性监测纳入的患者，以更好的了解这些患者的病毒储存库下降和可能的HIV-1根除/缓解的生物学原因
JMPicado Utrecht 20171120
JMPicado Utrecht 20171120 IciStem，未发表
JMPicado Utrecht 20171120
Morón-López et al. PLoS One 2017
灵敏定量检测回肠相关淋巴样组织中的HIV-1储存
小鼠病毒过生长试验（mVOA）
JMPicado Utrecht 20171120 Salgado et al. IAS 2017
1000-5000万CD4+ T细胞/ 小鼠
HIV再激活
NOD-Scid IL2gR–/–
HIV 血浆病毒血症
这些患者停止cART的依据
所有接受cART的患者
7 名患者＞2年骨髓移植后停用免疫抑制药物HIV病毒载量不可检测小鼠VOA阴性
JMPicado Utrecht 20171120 IciStem，未发表
现在和未来
◼ IciStem招募了一个前所未有的队列，包括12名潜在候选者，组成新的“柏林患者”
◼ 异体造血干细胞移植目前是仅有的临床干预，可使病毒储存大量下降
◼ 招募新患者： http://www.icistem.org/
◼ 细胞免疫/体液免疫应答正在研究中
◼ 设计未来的分析治疗中断方案在我们的计划中o 病毒持续存在（低水平或避难所）？o CCR5Δ32突变患者接受造血干细胞移植的差异？o GvHIV反应性的作用？
JMPicado Utrecht 20171120
ICISTEM 共同体
•Javier Martinez-Picado (Co-PI, Virologist, AIDS Research Institute IrsiCaixa, Barcelona)
•Annemarie Wensing (Co-PI, Clinical Virologist, University Medical Center Utrecht)
•
•Jose L. Díez Martin & Mi Kwon (Hematologists, Hospital Gregorio Marañón, Madrid)
•Gero Hütter (Hematologist, Cellex Dresden)
•Jürgen Kuball (Hematologist, University Medical Center Utrecht)
•Monique Nijhuis (Virologist, University Medical Center Utrecht)
•Vanderson Rocha (Hematologist Cord Blood Bank Specialist Oxford University)
•Asier Sáez-Cirión (Immunologist,Pasteur Institute, Paris)
•Julian Schulze zur Wiesch (Infectious disease specialist, UMC Hamburg-Eppendorf)
ICISTEM研究员 & 项目管理者María Salgado, Judith Dalmau (AIDS Research Institute IrsiCaixa, Barcelona), Arjen Stam, Kobus Bosman, Antoinet van Kessel (University Medical Center
Utrecht), Pascual Balsalobre Lopez (Hospital Gregorio Marañón, Madrid), Johanna Eberhard (UMC Hamburg-Eppendorf)
科学顾问：Koen van Besien, Jan van Lunzen
ICISTEM参与者•Belgium: Linos Vandekerckhove, Marie-Angélique de Scheerder, Eva Steel (University of Ghent)
•Canada: Lisa Barrett, Sharon Oldford, Nate Stepner, Marina Turner (NSHA/Dalhousie University, Halifax)
•Germany: Dieter Häussinger, Guido Kobbe, Björn Jensen (University Hospital Düsseldorf), Rolf Kaiser, Elena Knops (University of Cologne)
•Italy: Alessandra Bandera, Andrea Gori, Antonio Muscatello, Alessandro Soria (San Gerardo Hospital, Monza, Italy).
•Netherlands: Pauline Ellerbroek, Lodewijk Brosens, Anke Bruns, Erik van Maarseveen (UMC Utrecht), Jan van der Meer, Sacha Zeerleder (AMC)
•Spain: Juan Berenguer (Hospital Universitario Gregorio Marañón)
•United Kingdom: Kavita Raj, Fabio Cruciani, Varun Mehra, Carmel Rice, (Kings College Hospital, London), Angela Bailey (Imperial College Healthcare
NHS Trust, London), Waseem Qasim (Institute of Child Health & Great Ormond Street Hospital, London) JMPicado Utrecht 20171120
免疫疗法
Mascola JR. CROI 2016, Boston MA. #15.
未来: 10-1074 与抗CD-4结合位点3BNC117和VRC01 联合使用是非常强效的联合治疗
10-1074的免疫逃逸突变体仍对靶向非重叠表位的抗体敏感
新型三特异性抗体来自赛诺菲
与广谱中和母抗体类似的长效剂型
IgG3 “open”
A Pegu. CROI 2018. Boston, US. #113LB.
CD4结合位点抗MPER
Gp41区域V1-V2区域
Mascola JR. CROI 2016, Boston MA. #15.
HIV-1的广谱中和抗体
0.010.11100
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Potency (IC80 at mg/ml)
Bre
ad
thVRC01
N610E8v4
CAP256.VRC26.25
PGDM1400
PGT121
2F5
2G12 35022
3BNC117
4E10
VRC34.01
10-1074
b12
PG9
PGT151
PGT145
VRC07-523
50
A Pegu. CROI 2018. Boston, US. #113LB.
SHIVs的三特异性抗体和广谱中和抗体灵敏度
抗体 SHIV BaLP4 SHIV 325CVRC01 0.067 >50
PGDM1400 >50 0.01510E8 0.475 12.8
VRC01/PGDM1400-10E8v4
0.055 0.168
IC50 (mg/mL)
体内刺激研究选择SHIV BaL与 SHIV325c联合使用
注射抗体
两种 SHIV直肠内刺激
0 5 7 14 21 8 35 42 49
天
收集样品，直到第96天
5 mg/kg IV
N=24 两种SHIV病毒同时直肠内刺激的猕猴。
A Pegu. CROI 2018. Boston, US. #113LB.
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50101
102
103
104
105
106
107
VRC01
Days post SHIV challenge
Pla
sm
a V
iral L
oad
(co
pie
s/m
l) A12V123
A13X029
A12V099
A13X032
A14V135
A14V098
A14V154
A13X048
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50101
102
103
104
105
106
107
108
PGDM1400
Days post SHIV challenge
Pla
sm
a V
iral L
oad
(c
op
ies/m
l)
A13V133
A13V018
A14V169
A13X026
A14V085
A14V040
A14V091
A13X037
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50101
102
103
104
105
106
107
VRC01/PGDM1400-10E8v4
Days post SHIV challenge
Pla
sm
a V
iral L
oad
(co
pie
s/m
l) A13V114
A13V070
A12V068
A13V105
A14V058
A14V170
A14V086
A13X046
血浆病毒血症
抗体 动物数量 感染动物数量
VRC01 8 6
PGDM1400 8 5
VRC01/PGDM1400-10E8v4 8 0
*Fisher精确检验，p= 0.0058
三特异性抗体提供完整保护，单广谱中和抗体提供部分保护
N=8 (6/8)N=8 (5/8)
N=8 (0/8)
A Pegu. CROI 2018. Boston, US. #113LB.
针对人免疫缺陷病毒的高效多功能抗体分子。
Julià Blanco, Jorge Carrillo, Bonaventura Clotet
增强抗病毒活性的重组抗体：eCD4-Ig 分子
针对HIV的高效多功能抗体分子
IC50 (ng/ml)NL43 BAL AC10 描述
MOLECULE-0 10,820 27,390 >100 第一代
MOLECULE-1 0,108 0,050 >100 参考文献(Farzan’s)
MOLECULE-5 0,037 0,007 0,375
MOLECULE-7 0,029 0,004 0,189
MOLECULE-8 0,035 0,028 1,327
MOLECULE-10 0,793 2,924 >100
MOLECULE-11 0,110 0,026 1,454
RATIO
MOLECULE-7/
MOLECULE-1x5 x12 >100
NL43
-6 -5 -4 -3 -2 -1 0
50
100
150M-0
M-1
M-5
M-7
M-8
M-10
M-11
Log [Inhibitor] microg/mL
INF
EC
TIV
ITY
BaL
-6 -5 -4 -3 -2 -1 0
50
100
150M-0
M-1
M-5
M-7
M-8
M-10
M-11
Log [Inhibitor] microg/mL
AC10
-6 -5 -4 -3 -2 -1 0
50
100
150M-0
M-1
M-5
M-7
M-8
M-10
M-11
Log [Inhibitor] microg/mL
INF
EC
TIV
ITY
1）抗病毒活性
重组抗体：IrsiCaixa分子
针对HIV的高效多功能抗体分子
AlbaJuna 分子 5 & 7（双特异性抗体） ，具有高效ADCC作用
治疗性疫苗
靶向非免疫逃逸表位
Deng et al, Nature,
2015
分析＞1000名感染患者对完整HIV蛋白质组的T细胞应答的免疫原性数据，在HIV-1 Gag、Pol、Vif和Nef蛋白质中检测到了26个属于“有益”（PR＞1）的区域：
i) 优先靶向低病毒载量的人，ii) 更加保守iii) 诱导的应答具有更高的功能亲合力和更广泛交叉反应性
Mothe B et al, PLos One 2012Mothe B et al, JTM 2012
HIVACAT T细胞免疫原设计(HTI)
C目前为HIV感染者的I期研究
潜伏期再激活药物（LRAs）
The Economist, July 17, 2011
Post-CROI 2015
微生物核酸TLR-7的先天性免疫检测
Gürtler & Bowie Trends Microbiol. 2013
#122#123#124#125
TLR：Toll样受体激动剂
再激活HIV
LRAs与治疗性疫苗或广谱中和抗体联合使用
CTL???
Borducchi et al, 2016, Nature Epub Ahead of Print
与假给药对照相比，Ad26/MVA疫苗接种与GS-986联合使用可使中位设置点病毒载量显著下降1.74个对数，使停用ART后病毒反弹的时间延迟2.5倍。
此外，9只动物中的3只动物在未接受ART治疗的情况下，病毒控制达到不可检出水平。这3只动物的细胞免疫强度更高、广度更大，停用ART前的病毒DNA为阴性。
这些数据证明接种治疗性疫苗与先天性免疫刺激联合会影响停用ART后的病毒反弹。
SHIV感染恒河猴联合使用PGT121（广谱中和抗体）与GS-9620（TLR7激动剂）可延迟病毒反弹
目的：评估广谱中和抗体的抗储存库活性（除了抗逆转录病毒活性以外）
• 44只恒河猴直肠内感染SHIV-SF162P3。第1周时（第7天）开始 ART（TDF/FTC/DTG）治疗
•延迟ART抑制到96周。
•TLR7激动剂：第96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114周灌胃给予GS-9620十次
•PGT121: 第106, 108, 110, 112, 114周输注PGT121五次
•第130周停用ART （最后一次给予PGT121/TLR7后16周）
Dan H Barouch. CROI 2018. Boston, MA. #73LB
Mascola JR. CROI 2016, Boston MA. #15.
V3
region
停用ART前10周（第120周）时，淋巴结和结直肠活检中没有PGT121 PK 水平
PGT121+TLR7PGT121
PG
T1
21
(m
g/m
l)CR-L CR-S LN-L LN-S Ctrl-L Ctrl-S
0
100
200
300
PG
T1
21
(m
g/m
l)
CR-L CR-S LN-L LN-S0
100
200
300
CR 结直肠组织
LN 淋巴结
L 细胞裂解产物
S 上清
Ctrl 阳性对照
•停用ART D/C前8-10周时，血浆淋巴结或结直肠活检中没有PGT121水平
•外周血单核细胞或淋巴结中没有/仅有轻微的SHIV特异性CD8 T细胞应答
• GS-9620给药激活了 CD4 T细胞
• PGT121 + GS-9620使外周血单核细胞和淋巴结中的病毒DNA降至不可检出水平
停用ART后的SHIV RNA
Days Following 停用ART后的天数
Lo
g S
HIV
RN
A拷
贝/ m
l
假给药 TLR7
PGT121+TLR7PGT121
11/11 反弹(100%) 10/11 反弹(91%)
9/11 反弹(82%) 6/11 反弹(55%)
Dan H Barouch. CROI 2018. Boston, MA. #73LB
PGT121 + GS-9620延迟了停用ART后病毒反弹的时间
P = 0.001
PGT121 + GS-9620 (and PGT121):
• Delays Time to Viral Rebound Following ART D/C (p=0.0006)
• Reduces Peak and Setpoint Viral Loads Following ART D/C (p<0.0001)
未治受者过继性输入Aviremic 猴的30×106 LNMC＋PBMC
（第140天）停用ART后病毒反弹的时间
• 残留PGT121无法解释病毒反弹的延迟；停用ART前的PGT121水平＜1 mg/ml（反弹阈值）＞2个月
• 机制涉及GS-9620 激活病毒感染的CD4+ T细胞，以及PGT121增强结合与清除；没有证据显示广谱中和抗体诱导“疫苗作用”
➢ 这些数据表明广谱中和抗体与先天性免疫刺激剂联合使用可有效靶向病毒储存库
Dan H Barouch. CROI 2018. Boston, MA. #73LB
非常感谢
特别感谢Javier Martinez-Picado
& Julià Blanco提供了部分幻灯片
