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Symposium Casablanca 06 Janvier 2018

Delphine Egli, RDNestlé, Vevey, Suisse

Jalil Benyacoub, PhDCentre de Recherche Nestlé, Lausanne, Suisse

Remerciements: B. Berger, C. Garcia, A. Mercenier,

F. Rochat, O. Sakwinska, N. Sprenger,

Du microbiome au confort digestif:

importance de Lactobacillus reuteri

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Idée de la complexité du microbiote intestinal

Adapted from Arrieta et al. Front. Immunol. 2014

Interindividual variability

Bacterial diversity

The digestive tract contains 1015 bacterial cells

1-10 times more than human cells (1014)

1-2 kg of bacteria

Microbial organ with key functions

[STOMACH

DUODENUM] 101 – 103 cfu/g

[JEJUNUM/ILEUM] 104 – 108 cfu/g

[COLON] 1011-1012 cfu/g

Sommer et Bäckhed, Nature Reviews Microbiology 2013

Adult

2

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Le microbiome englobe les communautés microbiennes, les gènes & métabolites, et joue un rôle clé dans la physiologie de l’hôte

Laukens et al., FEMS Microbiology reviews, 2015

Intercommunication Impact sur les fonctions physiologiques

Host

Microbes

Interaction

Ecosystème complexe

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Greenhalgh et al. Environmental Microbiol. 2016

Plusieurs facteurs influencent le microbiome digestif au cours de la vie

Le microbiome de l’enfant est moins complexe et plus réactif au stimulus

Le microbiome de l’adulte est plus complexe et plus stable

Chez l’adulte, le microbiome est résistants aux agents stressants

Les facteurs influençant clés:Diète, traitements médicaux(antibiotiques), type d’accouchementet environnement

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Principaux facteurs nutritionnels qui modulent le microbiome(composition & fonction)

Probiotiques

Prébiotiques et oligosaccharides

Fibres

Oligosaccharides

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L. reuteri : caractéristiques

• Lactobacillus reuteri a tout d’abord été décrit comme un habitant naturel du microbioteintestinal humain par le Prof. Gerhard Reuter

• L’espèce L. reuteri est un élément naturel du microbiote des mammifères, y compris les humains.

• Il est trouvé dans toutes les parties du tractus gastro-intestinal.

• Il est présent dans le lait maternel:

• Identifié chez environ une femme allaitante sur sept.

• A été isolé dans le lait maternel d’une mère péruvienne.

• Il est également présent au niveau vaginal:

• Peut mener à la colonisation naturelle lors d’accouchement par voie basse.

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Efficacité du L. reuteri DSM 17938 dans

les coliques du nourrisson et

la fonction gastro-intestinale

Etudes randomisées et contrôlées

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L. reuteri dans la prise en charge des coliques du nourrisson

Succès du traitement (J21):

• Groupe L. reuteri 39/40 = 98%

• Groupe Placebo 15/40 = 36%p<0.001

• 80 nourrissons souffrant de coliques

• Randomisés pour recevoir durant 21j soit:

• L. reuteri DSM 17938 1x108 cfu/j (n=40)

• Placebo (n=40)

• Critères mesurés:

• Temps de pleurs (min/jour) à J7, 14, 21

and 28 (enregistré par les parents à l’aide

d’un journal structuré)

• Succès du traitement (nombre d’enfants

criant moins de 3h/j à J21)

• Perception parentale de la sévérité des

coliques (échelle analogue visuelle 1-10)

• Qualité de vie de la famille (échelle

analogue visuelle 1-10)

Szajewska et al. 2013 (Journal of Pediatrics)

8

Szajewska H, Gyrczuk E, Horvarth A. J Pediatr 2013; 162(2): 257-62.

L. reuteri (n=40)

L. reuteri intervention

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Efficacité du L. reuteri DSM17938 dans la prise en charge des coliques infantiles confirmée par des revues systématiques et méta-analyses

• 6 études inclues dans la méta-analyse • Différence moyenne dans le temps de pleurs à J21 de -55.8 min/j (p=0.001)

Harb T, Matsuyama M, David M, Hill R. JPGN 2015.

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Effet de l’utilisation prophylactique du L. reuteri sur le temps de pleursIndrio et al. 2014 (JAMA Pediatrics)

• 554 nourrissons en bonne santé (< 1 semaine)

• Randomisés pour recevoir durant 3 mois soit:

• L. reuteri DSM 17938 1x108 cfu/j (n=276)

• Placebo (n=278)

• Enregistrement par les parents, à l’aide d’un

journal structuré, des épisodes de pleurs,

régurgitation et selles

• Critères mesurés:

• Temps de pleurs (min/jour) à 1 et 3 mois

• Nombre de régurgitations par jour

• Nombre de selles par jour

• Impact sur l’économie de la santé de

l’utilisation de L. reuteri

Indrio et al. 2014, JAMA Pediatr. Jan 13. doi: 10.1001/jamapediatrics.2013

10

L. reuteri

(n=238)

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Effet de l’utilisation prophylactique du L. reuteri sur la fréquence des selles

Indrio et al. 2014, JAMA Pediatr. Jan 13. doi: 10.1001/jamapediatrics.2013

11

L. reuteri

(n=238)

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Effet de l’utilisation prophylactique du L. reuteri sur la consistance des selles

Papagaroufalis et al. 2014 (Nutr Met Insights)

• 88 nourrissons en bonne santé (< 3 jours)

• Randomisés pour recevoir durant 6 mois soit:

• Formule infantile supplémentée avec L. reuteri

DSM 17938 2.8x106 cfu/g (n=44)

• Formule identique sans L. reuteri (n=44)

• Critères mesurés:

• D-lactate urinaire à J7, 14, 28 et 112

• Paramètres anthropométriques

• Comptes bactériens (selles)

• Tolérance digestive

Papagaroufalis et al. 2014, Nutr Met Insights; 7: 19-27.

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L. reuteri diminue la fréquence des régurgitations

Indrio et al. 2011 (Eur J Clin Invest)

• 34 nourrissons souffrant de régurgitations

• Randomisés pour recevoir durant 4 semaines soit:

• L. reuteri DSM 17938 1x108 cfu/j (n=19)

• Placebo (n=15)

• Enregistrement par les parents, à l’aide d’un

journal structuré, des épisodes de régurgitations

• Critères mesurés:

• Nombre de régurgitations (quotidiennement)

• Symptômes en lien avec l’intervention

• Vidange gastrique (échographie)

• Paramètres anthropométriques

Indrio et al. 2011, Eur J Clin Invest; 41(4):417-22.

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L. reuteri

(n=19)

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Régurgitations: résultats similaires observés avec une formule contenant L. reuteriIndrio et al. 2017 (Nutrients)

• 80 nourrissons souffrant de régurgitations

• Randomisés pour recevoir durant 4 semaines soit:

• Test: formule infantile à base de protéines de

petit lait partiellement hydrolysées, L. reuteri

DSM 17938 2.8x106 cfu/g et amidon (n=40)

• Contrôle: formule infantile à base de protéines

de petit lait et caséine intactes (n=40)

• Enregistrement par les parents, à l’aide d’un

journal structuré, des épisodes de régurgitations

• Critères mesurés:

• Nombre de régurgitations (quotidiennement)

• Vidange gastrique (échographie)

• Paramètres anthropométriques

Indrio et al. 2017, Nutrients; 9 (11).

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Lactobacillus reuteri: possibles mécanismes d’action

1. L. reuteri module le microbiote intestinal

2. L. reuteri module l’immunité intestinale

et les réponses inflammatoires

3. L. reuteri favorise le développement

intestinal neuronal post-natal et par

conséquent améliore la motilité

intestinale

4. L. reuteri inhibe la perception excessive

de douleurs viscérales

5. L. reuteri normalise les troubles du

sommeil

L. reuteriincreases number of stools in infants with

functional constipation

L. reuterireduces regurgitation

episodes in infants withfunctional regurgitation

L. reuterireduces crying time

in colicky infants

L. reuteriimproves functionalgastrointestinal pain

15

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Comparaison du microbiote intestinal d’enfants souffrant ou non de coliques du nourrisson

16

Savino F, Cresi F, Pautasso S et al. Acta Paediatr 2004; 93: 825-9Savino F, Cordisco L et al. Acta Paediatr 2009;2009; 98 (10): 1582-8

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L. reuteri modifie la composition du microbiote intestinal chez des enfants souffrant de coliques du nourrisson

Savino F, Cordisco L et al. Pediatrics 2010;126:e526-e533

L. reuteri DSM 17938

Bac

teri

alsp

ecie

sva

riat

ion

per

gram

of

fece

sfr

om

day

0 t

o d

ay2

1

L.reuteri (n=25)

Placebo (n=21)

17

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Effet du L. reuteri sur le microbiote intestinal chez des

enfants nés par césarienne Microbiote intestinal à 2 semaines de vie

Garcia Rodenas et al. J Pediatr Gastroenterol.Nutr. 2016

C-section

C-section & L. reuteri DSM 17938

Vaginally delivered

Garcia Rodenas et al. 2016 (JPGN)

• Nourrissons en bonne santé (< 3 jours)

• Randomisés pour recevoir durant 6 mois soit:

• Test: formule infantile supplémentée avec L.

reuteri DSM 17938 2.8x106 cfu/g (n=44)

• Contrôle: formule identique sans L. reuteri

(n=44)

• Analyse du microbiote dans un sous-groupe

d’enfants (n=40):

• Nés par césarienne, ayant reçu la formule

avec L. reuteri

• Nés par césarienne, ayant reçu la formule

contrôle

• Nés par voie basse18

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Effet du L. reuteri sur la vidange gastrique

Indrio et al. 2011 (Eur J Clin Invest)

• 34 nourrissons souffrant de régurgitations

• Randomisés pour recevoir durant 4 semaines soit:

• L. reuteri DSM 17938 1x108 cfu/j (n=19)

• Placebo (n=15)

• Mesure de la vidance gastrique par échographie

Indrio et al. 2011, Eur J Clin Invest; 41(4):417-22.

19

L. reuteri

(n=19)

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En résumé

• L. reuteri diminue significativement le temps de pleurs chez des

enfants souffrant de coliques du nourrisson. Il peut également jouer un

rôle dans la prévention de l’apparition des coliques du nourrisson.

• Cela engendre une amélioration de la qualité de vie familiale.

• L. reuteri permet également de réduire les régurgitations et a un effet

positif sur le transit intestinal.

• Les mécanismes d’action ne sont pas complètement élucidés mais il

est probable que cela implique la motilité du tractus digestif haut et

bas, et le microbiote intestinal.

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Back-up slides

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p=0.04p=0.029

p=0.001

VD

Breastfed

VD

Mixfed

CS

Mixfed

0%

20%

40%

60%

80%

100% Bifidobacterium longumgroupBifidobacteriumpseudocatenulatum group

Bacteroides

Streptococcus thermophilusgroup

Klebsiella

Escherichia

Granulicatella

Streptococcus agalactiaegroup

Lachnospiraceae

Clostridium butyricum

Remaining

Re

lative

ab

un

da

nce

Effet de la voie d’accouchement et de l’alimentation sur la colonisation microbienne dans les 1ers jours de la vie

VD: Vaginal delivery

CS: C-section delivery

Vaginal delivery C-section

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L. reuteri améliore la perception parentale de la sévérité des coliques et la qualité de vie des familles

Perception parentale de la sévérité des coliques

L. reuteri (n=40)

Placebo (n=40)

Qualité de vie des familles

25

Szajewska H, Gyrczuk E, Horvarth A. J Pediatr 2013; 162(2): 257-62.

L. reuteri intervention L. reuteri intervention

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L. reuteri diminue le nombre de jours avec diarrhée

Gutierrez et al. 2014 (Pediatrics)

• 336 jeunes enfants (6-36 mois) en bonne santé

• Randomisés pour recevoir durant 3 mois soit:

• L. reuteri DSM 17938 1x108 cfu/j (n=168)

• Placebo (n=168)

• Critères mesurés:

• Nombre de jours avec diarrhée*

• Nombre de jours avec infection respiratoire

• Absentéisme (accueil de jour) causé par un

épisode diarrhéique ou infection respiratoire

• Traitement antibiotique

• Visites médicales

* ≥ 3 selles molles ou liquides par jour avec ou sans vomissements

Gutierrez et al. 2014, Pediatrics; 133(4): e904-9.

67%de jours avec diarrhée en moins avec L. reuteri en comparaison au placebo*

Jours avec diarrhée = nombre total de jours avec diarrhée / nombre d’enfants par groupe

*Durée moyenne des épisodes:

1.4 j (L. reuteri) vs. 2.5 j (placebo)

26

L. reuteri (n=168)

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Effet du L. reuteri sur les douleurs abdominales fonctionnelles

Romano et al. 2010 (J Pediatr Child Health)

• 60 enfants (6-16 ans) avec douleurs

abdominales fonctionnelles

• Randomisés pour recevoir durant 4 semaines soit:

• L. reuteri DSM 17938 2x108 cfu/j (n=32)

• Placebo (n=28)

• Fréquence et intensité des douleurs enregistrées

par les parents, à l’aide d’un journal

L. reuteri (n=32)

Placebo (n=28)

Romano et al. J Pediatr Child Health, 2010.

doi:10.1111/j.1440-1754.2010.01797.x

27

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Impact of L. reuteri on gut microbiota of colickyinfants

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Prevalence of gastrointestinal symptoms in infants

Study in which 150 pediatricians in Italy followed infants from birth to 6

months

• 55% (1582/2879) of infants suffered at least one minor GI symptom in the first 6

months

29

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Colic – a common problem• Can occur in up to 40% of babies1

• Common in both breastfed and bottle-fed babies1,2,3

• Usually starts in the first few weeks of life

• A driver of up to 25% of pediatric consultations1

Number 1 query when

consumers search the internet

for information on baby’s

digestion

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Infantile colic - definition

The classic Wessel definition defines

infantile colic as:

When an otherwise healthy infant cries

for:

>3 hours a day

on > 3 days a week

for > 3 weeks1 (or alternatively: for >1

week2)

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ColicInfantile colic is particularly difficult to console and is often

accompanied by additional symptoms

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Colic increases the likelihood of having sleepproblems later on in life

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Infants who were colicky continue to have more sleep problems at 10 years of age.

Never had

colic

(n=48)

Had colic as

an infant

(n=48)

Overall subjects:

n=48 per group

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Colic may be associated with recurrentabnominal pain later in childhood (at 10 years)

Never had

colic

(n=48)

Had colic as

an infant

(n=48)

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Association between colic and maternaldepression

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Causes of colic – mostly unknownNot fully known, but likely to have multiple causes:

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