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Dr. Marco Vinicio Flores Beltetón2009
Castro-Kraft. Clinical Asthma.2008:20-34
Proc Am Thorac Soc. 2009. 6:249-320
Factores etiológicos en el desarrollo del Factores etiológicos en el desarrollo del asmaasmaFactores predisponentes (huésped)Factores predisponentes (huésped)Predisposición genéticaPredisposición genéticaAtopiaAtopiaSexoSexoRazaRazaFactores causales (inductores)Factores causales (inductores)AlergenosAlergenosÁcaros del polvoÁcaros del polvoCaspa de animalesCaspa de animalesMoho, hongosMoho, hongosSensibilizadores ocupacionalesSensibilizadores ocupacionalesAspirina y otros AINESAspirina y otros AINESPólenesPólenesFactores contribuyentesFactores contribuyentesPolución del airePolución del aireFumado activo y pasivoFumado activo y pasivoDietaDietaStatus socioeconómicoStatus socioeconómicoInfecciones respiratoriasInfecciones respiratorias
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BIOPSIAS BRONQUIALES
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EPITELIO
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EOSINOFILOS
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LINFOCITOS
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MASTOCITOS
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MACROFAGOS
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Las células dendríticas en gran medida participan en la presentación de antígenos y la perpetuación de una intensa respuesta inflamatoria.
En el epitelio de las vías respiratorias, ellas constitutivamente expresan moléculas HLA de clase RD y están especializadas en la iniciación de la respuesta inmune.
Un Aumento de immunolocalization de las células dendríticas se describe en las biopsias de pacientes con asma, aunque su papel exacto en la fisiopatología de la enfermedad sigue siendo un tema de debate
CELULAS DENDRITICAS
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Enfermedades de las vías respiratorias, tales como EPOC, bronquiectasias, con o sin fibrosis quística, y la bronquiolitis, comparten con asma severa una respuesta neutrofílica.
El Esputo inducido y las biopsias bronquiales obtenidas de pacientes asmáticos graves, incluidos los que mueren a causa de episodios agudos mortales, demuestran un alto grado de actividad Quimiotáctica y moléculas de proactividad para los neutrófilos. La IL-8 y de otros agonistas de quimiocinas como la CXCR se encuentran incrementadas.
NEUTROFILOS
Cuando se activan, pueden ser responsables de las reacciones de ruptura de oxígeno y la liberación de elastasa y oxidantes.
En la Mayoría de los casos, la inflamación neutrofílica en la vía aérea es resistente a corticosteroides. Las relaciones entre bronquitis neutrofílica y la persistencia de microorganismos, especialmente bacterias y virus, son objeto de investigación en el asma grave.
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La matriz extracelular (ECM) es un manifestación estructural en el asma las vías respiratorias. Engrosamiento de la lámina reticularis se ha descrito en el asma, incluso en una fase temprana del proceso de enfermedad. El epitelio denudado se encuentra en pacientes asmáticos, expone la membrana basal directamente al espacio aéreo.
La verdadera membrana basal en el asma no es anormal. La sub-membrana basal es anormalmente agrandada y densificada. La zona acelular es espesada incluso en las formas más leves de la enfermedad en comparación con los controles. El colágeno, la fibronectina, laminina, tenascina,nidogeno-endactina, factores de crecimiento, syndecan, y proteoglicanos heparán sulfato, son los principales componentes de esta zona.
MATRIZ EXTRACELULAR
Pocas fibrillas son sobreexpresadas. Las Células epiteliales y miofibroblastos contribuiyen a este engrosamiento, posiblemente en forma sinérgica. Los factores de crecimiento, incluyendo el TGF-β, del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), la endotelina y el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), están involucrados en este proceso.
Los componentes de la matriz extracelular pueden activar las células epiteliales
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Se encuentra aumento del número de fibroblastos y miofibroblastos en las vías respiratorias de pacientes asmáticos. Aunque son considerados como células fijas de la matriz extra celular, los fibroblastos conservan la capacidad para el crecimiento y la regeneración y pueden convertirse en diferentes tipos de células, incluidas las células del músculo liso y miofibroblastos.
Los Miofibroblastos puede contribuir a la remodelación de tejidos por la liberación de componentes de matriz extracelular como la elastina, la fibronectina y laminina. Un Aumento del número de miofibroblastos se encuentran en las vías respiratorias de los asmáticos, y su número parece que se correlacionan con el tamaño de la membrana basal reticular.
FIBROBLASTOS Y MIOFIBROBLASTOS
Después de un desafío con alergenos el numero de fibrolastos se incrementa, así como el número de las células sometidas a un proceso de diferenciación y se presentan con las características estructurales y ultraestructurales similares a las de las células del músculo liso.
Los miofibroblastos pueden liberar citocinas (RANTES) y participan en la inflamación crónica de la vía aérea
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El exceso de acumulación de las células del músculo liso bronquial es otra característica destacada de la remodelación de las pared de las vias areas se cree que desempeñan un papel fundamental en la patogénesis de la exagerada estrechamiento de las vías respiratorias en el asma . En los pacientes que murieron a causa de una exacerbación de asma, el aumento de músculo liso es mucho mayor que en los que murieron por otras causas. Exposicion prologada a alergenos puede aumentar el espesors del músculo liso. Recientemente, hipertrofia muscular se ha encontrado en la capa muscular en biopsias endobronquiales de individuos asmáticos graves.
MUSCULO LISO
Estudios de Cultivo celular han revelado una amplia gama de factores solubles que pueden promover la proliferación de las células del músculo liso de la vía aérea, lo que sugiere que, a través de asas autocrinas, estas células pueden regular su propia tasa proliferativa. Las células del músculo liso de vía aérea puede ser también una fuente de mediadores inflamatorios y citoquinas, en particular, las quimiocinas, lo que plantea que el musculo lisos contribuye al proceso inflamatorios en asma. Asi como autoregulacion atraves de metaloproteinasas.
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MUSCULO LISO
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Disfunción de la inervación de la vía aérea en el asma contribuye a su fisiopatología. Los bloqueadores β- adrenérgicos y agonistas colinérgicos son conocidos por inducir broncoconstricción y producir síntomas de asma.El Bloqueo de estas dos vías es insuficiente para impedir la capacidad del anillo bronquial a contraerse.
Esto condujo al descubrimiento de las vias nonadrenergicas y noncholinergicas (NANC) que implican nuevas vías neuronales y neuromediatores como la bradicinina, neurocinina, péptido intestinal vasoactivo (VIP), y la sustancia P. Estas neuromediatores pueden producir in vitro y en vivo las características clínicas del asma asi como broncoconstricción, vasodilatación , y la inflamación.
El sistema NANC ha sido propuesto como una explicación de hiperreactividad bronquial, pero nunca se ha demostrado plenamente en la enfermedad humana, debido a la falta de desarrollo de antagonistas potentes y seguro.
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NERVIOS
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NERVIOS
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Incremento de la vascularidad, vasodilatación y fuga microvascular.
El numero y tamaño de los vasos sanguíneos esta incrementado. En especial en pacientes con enfermedad no contralada o asma fatal.
La extensión de la angiogenesis no clara. El VEGF ( factor de crecimiento vascular
endotelial) tiene niveles variables en la via area de pacientes asmaticos, bajo grado de aniogenesis.
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VASOS SANGUINEOS
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Existe hipersecrecion bronquial. Moco luminal en casos postmorten. Tos productiva no manifestación en asma leve.
Hipersecrecion bronquial sec. a hipertrofia a hiperplasia de Glándulas submucosas y cel. Epiteliales de globet.
Reemplazo de células ciliadas por cel. De globet que contribuye a remodelación
Alteración en el aclaramiento de moco en crisis Castro-Kraft. Clinical Asthma.2008:20-34
GLANDULAS
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Trastorno inflamatorio crónico
4 componentes principales Hiperreactividad bronquial Inflamación de vía aérea Obstrucción de vía aérea Remodelación de la pared de las vías
respiratorias
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Hiperreactividad bronquial: Reversible En respuesta a estímulos endógenos y
exógenos Puede estar parcialmente determinada
por genética
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Inflamación de vía aérea: Exposición a estímulos produce que
mastocitos bronquiales, macrófagos alveolares, linfocitos T, células epiteliales y eosinófilos liberen mediadores inflamatorios
Algunos de estos mediadores causan broncoconstricción aguda, lo que se conoce como “fase temprana de la respuesta asmática”
Proc Am Thorac Soc. 2009. 6:249-320
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Busse W, Lemanske R.Asthma.NEJM 2001;44:350-362
Busse W, Lemanske R.Asthma.NEJM 2001;44:350-362
Obstrucción de vía aérea causada por: Broncoconstricción aguda Edema Formación de tapones de moco Remodelado de la vía aérea
Esta es la “fase tardía de la respuesta asmática” que lleva a síntomas recurrentes de asma
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Consecuencias de la obstrucción de vía aérea: Aumenta resistencia al flujo aéreo e
hiperinsuflación Distensión torácica que altera la mecánica
pulmonar y aumenta el trabajo respiratorio. Si el volumen corriente se aproxima al espacio muerto, resulta en hipoventilación
Conforme empeora la obstrucción puede ocurrir retención de CO2, aumentar el consumo de O2 y el gasto cardíaco, y resultar en acidosis metabólica
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“Cambios estructurales que ocurren en la vía aérea del paciente asmático”
Abarca todo el grosor y el largo de la vía aérea
Documentado por primera vez en los primeros años de 1900s por Huber y Koessler
La introducción de la broncoscopía de fibra óptica flexible ha permitido estudios cruzados y la toma de múltiples muestras para darle seguimiento al proceso
Incluso en asma intermitente
Apter A, Szefler S. Asthma diagnosis and treatment.J Allergy Clin Immunol 2006;117:512-518
Ward C, Walters H. Airway wall remodelling: the influence of corticosteroids.Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:43-48
Resulta en engrosamiento de la vía aérea, hiperreactividad bronquial y pérdida progresiva e irreversible de la función pulmonar
Incluye: - Metaplasia e hiperplasia epitelial - Fibrosis subepitelial - Hiperplasia del músculo liso - Angiogénesis - Hiperplasia de glándulas mucosas
Tang M, Wilson J, Stewart A, Royce S. Airway remodelling in asthma: Current understanding and implications for future therapies.Pharmacology & Therapeutics 2006;112:474-488
Tomado de www.adam.com
Los anillos musculares que rodean las vías respiratorias se hacen más y más estrechos y oprimen la vía aérea hasta cerrarla
Tomado de www.adam.com
Crecimiento del músculo liso
Vía aérea restringida con tapones de moco
Estrechamiento de bronquiolos
Hiperplasia y metaplasia epitelial: Ocurre temprano en la enfermedad incluso al
momento del diagnóstico Hipótesis de reactivación aberrante de EMTU
(unidad trófica epitelial-mesenquimal) Regulación hacia arriba de la expresión de
EGF (factor de crecimiento epidérmico) en respuesta a estrés mecánico
Tang M, Wilson J, Stewart A, Royce S. Airway remodelling in asthma: Current understanding and implications for future therapies.Pharmacology & Therapeutics 2006;112:474-488
Engrosamiento de la membrana basal reticular y depósito difuso de colágeno: Hallazgo común y consistente en asma Aumento de expresión de TGF- y mayor
depósito de colágeno I y III en la mayoría de asmáticos
Niveles de IL-11 e IL-17 elevados en pacientes con asma moderada y grave
Ward C, Walters H. Airway wall remodelling: the influence of corticosteroids.Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:43-48
Tomado de AZ-Air
Hiperplasia de músculo liso: Previamente había confusión si se trataba
de hipertrofia o hiperplasia Puede llevar a fibrosis por transición de
miocitos a miofibroblastos o por producción de citocinas
Angiogénesis: Niveles elevados de VEGF (factor de
crecimiento endotelial vascular) en lavado bronquioalveolar
Ward C, Walters H. Airway wall remodelling: the influence of corticosteroids.Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:43-48
Glándulas mucosas:Aumento en área de glándulas
mucosas, moco e inflamación de las glándulas
Desgranulación de mastocitos especial contribución a secreción de moco al lumen
Ward C, Walters H. Airway wall remodelling: the influence of corticosteroids.Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:43-48
Tomado de AZAir
1. Proliferación de fibroblastos y miofibroblastos
2. Transición del epitelio mesenquimal
3. Reclutamiento de fibrocitos y células madre
4. Disgregación del músculo liso
Ward C, Walters H. Airway wall remodelling: the influence of corticosteroids.Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:43-48
TGF-TGF-, MMP epiteliales, MMP epitelialesTGF-TGF-, MMP epiteliales, MMP epiteliales
¿Transición ¿Transición epitelial epitelial mesenquimmesenquimal?al?
¿Transición ¿Transición epitelial epitelial mesenquimmesenquimal?al?
FibroblastosFibroblastos
MiofibroblastMiofibroblastosos
FibroblastosFibroblastos
MiofibroblastMiofibroblastosos
VasosVasosVasosVasos
Músculo lisoMúsculo lisoMúsculo lisoMúsculo liso
Reclutamiento de células
inflamatorias
Persistencia de células
inflamatorias
Permeabilidad vascular y edema
Activación de células
inflamatorias
Liberación de citoquinas y factores de crecimiento
Aumento de la hiper-
reactividad
bronquial
Reimpreso con permiso de American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
Reducción de la apoptosis
Reparación y remodelación de
tejidos
Activación de fibroblastos y macrófagos
Proliferación de músculo liso
y glándulas mucosas
Activación y desprendimiento de células epiteliales
Liberación de
mediador inflamatori
oSecreción de moco
y broncoconstricción
MUCHAS GRACIAS
