FIBROMIALGIA; FIBROMIALGIA; ¿¿UN UN MODELO DE DOLOR MODELO DE DOLOR

CENTRAL?CENTRAL?Dr. Alejandro Dr. Alejandro OrtsOrts Castro, Castro,

Adjunto Anestesia, MD, DEA.Adjunto Anestesia, MD, DEA.Responsable Responsable AreaArea TerapeTerapeúúticatica

del Dolordel DolorHospital Infanta Leonor, MadridHospital Infanta Leonor, Madrid

alorts@saludmadrid.orgalorts@saludmadrid.org

El dolor mEl dolor máás alls alláá del sdel sííntoma de la ntoma de la enfermedadenfermedad

El dolor como una El dolor como una experiencia sensorial experiencia sensorial y emocional y emocional desagradable desagradable asociada con una asociada con una lesilesióón tisular real o n tisular real o potencial , o que se potencial , o que se describe como la describe como la ocasionada por dicha ocasionada por dicha lesilesióónn

CaracterCaracteríísticas especiales de la sticas especiales de la fibromialgiafibromialgia

DiagnDiagnóóstico clstico clíínico: puntos nico: puntos triggertrigger, , dolor generalizado y otros sdolor generalizado y otros sííntomasntomas

DiagnDiagnóóstico de stico de exclusionexclusion sin pruebas sin pruebas objetivasobjetivas

Gran cambio en el reconocimiento de la Gran cambio en el reconocimiento de la sociedad (sociedad (¿¿mméédicos?)dicos?)

PrevalenciaPrevalencia muy importantemuy importante Subgrupos?. Falta de Subgrupos?. Falta de definiciondefinicion??

EL SN COMO EL SN COMO ““TRANSMISORTRANSMISOR”” DE DE LAS SENSACIONESLAS SENSACIONES

AlteraciAlteracióón en la actividad neural n en la actividad neural del sistema nociceptivodel sistema nociceptivo

El sistema El sistema nociceptivo se nociceptivo se caracteriza por una caracteriza por una importante importante capacidad de capacidad de sensibilizacisensibilizacióónnante la estimulaciante la estimulacióón n continuadacontinuada

FISIOLOGÍA DEL DOLORFISIOLOGÍA DEL DOLOR

TransducciónTransducción TransmisiónTransmisión

PercepciónPercepción

ModulaciónModulación

PLASTICIDAD NEURONALPLASTICIDAD NEURONAL

HabituaciHabituacióón (disminucin (disminucióón de la n de la respuesta)respuesta)

SENSIBILIZACION SENSIBILIZACION (aumento de (aumento de la respuesta). Se caracteriza por:la respuesta). Se caracteriza por:

1.1. AlodiniaAlodinia2.2. HiperalgesiaHiperalgesia3.3. Dolor referidoDolor referido4.4. HiperalgesiaHiperalgesia en distintos segmentos en distintos segmentos

espinalesespinales

FACTORES RELACIONADOS FACTORES RELACIONADOS CON LA SENSIBILIZACIONCON LA SENSIBILIZACION

1.1. SUMACION TEMPORAL O SUMACION TEMPORAL O ““WIND WIND UPUP””

2.2. SISTEMAS MODULADORES SISTEMAS MODULADORES ENDENDÓÓGENOS GENOS

3.3. VARIABLES CONDUCTUALESVARIABLES CONDUCTUALES

A.-TRANSMISIÓN

A NIVEL CENTRAL : asta posteriorA NIVEL CENTRAL : asta posterior

Neurotransmisión y neuromodulación

CONTROL PRESINÁPTICOCONTROL POSTSINÁPTICO

A.-TRANSMISIÓN

A NIVEL CENTRAL : asta posteriorA NIVEL CENTRAL : asta posterior

Neurotransmisión y neuromodulación

Más de 20 sustancias pueden ser liberadas en el asta posteriorMás de 20 sustancias pueden ser liberadas en el asta posterior

•Cada fibra o neurona puede sintetizar varios neurotransmisores o neuromoduladores - en este caso se habla de colocalización - y varios tipos de receptores. Algunos receptores ( área punteada ) despolarizan la célula mientras que otros ( superficie rayada ) inhiben la actividad celular . Pueden ser pre o postsinápticos .

Los controles descendentes de origen supramedularmodulan la actividad de las neuronas del asta posterior a través de 3 mecanismos:a)actuando directamente a nivel de receptores postsinápticosb)modulando la actividad de interneuronasmedulares .A su vez modulan la actividad de las neuronas ascendentesc) controlando la liberación de neurotransmisores a partir de las fibras aferentes periféricas C, vía los receptores presinápticos .

Las informaciones transmitidas a los centros superiores resultan u balance entre el conjunto de estos sistemas inhibitorios y excitatorios

A.-TRANSMISIÓN

A NIVEL CENTRAL : asta posteriorA NIVEL CENTRAL : asta posterior

Neurotransmisión y neuromodulación

Más de 20 sustancias pueden ser liberadas en el asta posteriorMás de 20 sustancias pueden ser liberadas en el asta posterior

GLUTAMATO•AA excitatorio más importante del SNC •SUSTANCIA MÁS DIRECTAMENTE IMPLICADA EN LA TRANSMISIÓN DE INFORMACIÓN POR LAS AFERENCIAS PRIMARIAS•Mec acción:

Receptores ionotrópicos :AMPA ,NMDAReceptores metabolotrópicos:En condiciones fisiológicas , el glutamato activa

los receptores AMPA despolarización: a) a través de las vías ascendentes hacia centros supraespinales; b) a través de las neuronas motoras : reflejo monosináptico (MSR)

En situaciones de dolor agudo :receptores NMDA bloqueados por Mg = no experimentan activación

En condiciones fisiológicas , el glutamato activa los receptores AMPA despolarización: a) a través de las vías ascendentes hacia centros supraespinales; b) a través de las neuronas motoras : reflejo monosináptico (MSR)

En situaciones de dolor agudo :receptores NMDA bloqueados por Mg = no experimentan activación

Ante estímulo nociceptivo persistente : el receptor NMDA acaba desbloqueándose secuencia de acontecimientos que finaliza creando un estado de hiperexcitabilidad en las neuronas del asta post tras el aumento de la concentración intracelular del Ca y la activación de la NO sintasa

Ante estímulo nociceptivo persistente : el receptor NMDA acaba desbloqueándose secuencia de acontecimientos que finaliza creando un estado de hiperexcitabilidad en las neuronas del asta post tras el aumento de la concentración intracelular del Ca y la activación de la NO sintasa

• EXCITADORAS• EXCITADORAS

A.-TRANSMISIÓN

A NIVEL CENTRAL : asta posteriorA NIVEL CENTRAL : asta posterior

Neurotransmisión y neuromodulación

Más de 20 sustancias pueden ser liberadas en el asta posteriorMás de 20 sustancias pueden ser liberadas en el asta posterior

NO•¿ a través receptores NMDA ?

PG•Facilitando liberación de otros excitadores•Inhibición presináptica de la liberación de NA•activación de una GTPasa membrana

• EXCITADORAS• EXCITADORAS

A.-TRANSMISIÓN

A NIVEL CENTRAL : asta posteriorA NIVEL CENTRAL : asta posterior

Neurotransmisión y neuromodulación

Más de 20 sustancias pueden ser liberadas en el asta posteriorMás de 20 sustancias pueden ser liberadas en el asta posterior

Sustancia P•Neuropéptido excitatorio a nivel medular a través receptores NK

CCK•Neuropéptido excitatorio a nivel medular por mecanismo indirecto : inhibidor endógeno de la analgesia inducida por los opioides

CGRP ( péptido relacionado con el gen de la calcitonina)

•Neuropéptido excitatorio : ¿ per se ? , relacionado con sust P

• EXCITADORAS• EXCITADORAS

A.-TRANSMISIÓN

A NIVEL CENTRAL : asta posteriorA NIVEL CENTRAL : asta posterior

Neurotransmisión y neuromodulación

Más de 20 sustancias pueden ser liberadas en el asta posteriorMás de 20 sustancias pueden ser liberadas en el asta posterior

• EXCITADORAS• EXCITADORAS

FENÓMENOS DE HIPEREXCITABILIDAD:fenómenos de wind-up, sensibilización central

FENÓMENOS DE HIPEREXCITABILIDAD:fenómenos de wind-up, sensibilización central

FENÓMENOS DE NEUROPLASTICIDADFENÓMENOS DE NEUROPLASTICIDAD

A.-TRANSMISIÓN

A NIVEL CENTRAL : asta posteriorA NIVEL CENTRAL : asta posterior

Neurotransmisión y neuromodulación

Más de 20 sustancias pueden ser liberadas en el asta posteriorMás de 20 sustancias pueden ser liberadas en el asta posterior

1. PEPTIDOS OPIOIDES ENDÓGENOS

• INHIBIDORAS• INHIBIDORAS

2. PÉPTIDOS NO OPIOIDES : SOMATOSTATINA, NEUROTENSINA , GABA

3. MONOAMINAS : NA , SEROTONINA

4. AA :GABA, GLICINA

SUMACION TEMPORAL O WIND SUMACION TEMPORAL O WIND UPUP

EstEstíímulos dolorosos repetitivos de mulos dolorosos repetitivos de forma progresiva producen un forma progresiva producen un aumento de la sensaciaumento de la sensacióón del dolorn del dolor

Relacionado con estimulaciRelacionado con estimulacióón n repetitiva de fibras C y repetitiva de fibras C y activacionactivacion de de receptores NMDA, NO, Sustancia P.receptores NMDA, NO, Sustancia P.

SISTEMAS MODULADORES SISTEMAS MODULADORES ENDENDÓÓGENOSGENOS

SISTEMAS INHIBITORIOSSISTEMAS INHIBITORIOS SISTEMAS FACILITADORESSISTEMAS FACILITADORES1.1. En el tronco cerebralEn el tronco cerebral2.2. El sistema descendente inhibitorio El sistema descendente inhibitorio

actuaactua como FILTRO (CONTROL como FILTRO (CONTROL INHIBITORIO DEL DOLOR DIFUSO).INHIBITORIO DEL DOLOR DIFUSO).

3.3. Centros superiores a nivel cortical Centros superiores a nivel cortical pueden modular estas vpueden modular estas vííasas

ModulaciónModulación

B.-MODULACIÓN

ANALGESIA

HIPERALGESIA

B.-MODULACIÓN

A nivel médula espinal

Control postsinápticoControl postsináptico

Hiperpolarización neurona postsináptica

Gi

CB 1 Ca2+

µ

ANALGESIA

B.-MODULACIÓN

A nivel médula espinal

Control presinápticoControl presináptico

1.-Reducción de la liberación sináptica del transmisor químico eficacia de transmisión de impulsos.

2.-Activación de producción sust moduladoras inhibitorias

ANALGESIA

B.-MODULACIÓN ANALGESIA

Control intraespinal o control segmentario

Control intraespinal o control segmentario

Controles de origen supramedular: sistemas moduladores endógenos

descendentes y controles inhibitorios difusos

Controles de origen supramedular: sistemas moduladores endógenos

descendentes y controles inhibitorios difusos

Doble modulación neurona nociceptiva

1. Péptidos opioides endógenos (encefalinas, endorfinas , dinorfinas )

2. Peptidos no opioides :a) somatostatinab) neurotensinac) adenosina d) oxitocinae) nociceptina

Neurotransmisores involucradosNeurotransmisores involucrados

3) Monoaminas : NA y serotonina.4) Aminoácidos: Glicina, ácido

gammaamino-butírico ( GABA ) 5) Sustancias cannabinoides endógenas

Controles inhibitorios difusos inducidos ( CIDN )

Controles inhibitorios difusos inducidos ( CIDN )

EVIDENCIAS DE DOLOR EVIDENCIAS DE DOLOR CENTRAL EN FMCENTRAL EN FM

1.1. No hay datos de sensibilizaciNo hay datos de sensibilizacióón n perifperifééricarica

2.2. No existe una localizaciNo existe una localizacióón espacial n espacial caractercaracteríísticastica

3.3. MEDIDAS DEL DOLORMEDIDAS DEL DOLOR4.4. DETERMINACIONES DE DETERMINACIONES DE

EXCITABILIDADEXCITABILIDAD5.5. SENSIBILIZACION EMOCIONAL SENSIBILIZACION EMOCIONAL

COGNITIVACOGNITIVA6.6. ALTERACIONES CENTRALESALTERACIONES CENTRALES

MEDIDAS DEL DOLORMEDIDAS DEL DOLOR

1.1. EstEstíímulos dolorosos (mayor mulos dolorosos (mayor intensidad en FM)intensidad en FM)

2.2. SumaciSumacióónn temporal (mtemporal (máás dolor y s dolor y mayores mayores ááreas afectadas)reas afectadas)

3.3. Aumento del tiempo de descenso Aumento del tiempo de descenso del dolor tras estdel dolor tras estíímulosmulos

4.4. Efecto de Efecto de sumacisumacióónn espacial en espacial en modelos de suero salino hipertmodelos de suero salino hipertóóniconico

5.5. DDééficit de fenficit de fenóómenos inhibitorios del menos inhibitorios del dolor dolor

Umbrales de dolor en pacientes Umbrales de dolor en pacientes con fibromialgia y sujetos sanoscon fibromialgia y sujetos sanos

Montoya et al., 2005

DETERMINACIONES DE DETERMINACIONES DE EXCITABILIDADEXCITABILIDAD

CuantificaciCuantificacióón de la misma n de la misma estimulaciestimulacióón eln elééctrica ctrica transcuttranscutááneaneadel N. sural para producir un reflejo del N. sural para producir un reflejo de flexide flexióón en el bn en el bíícepsceps

DeterminaciDeterminacióón OBJETIVAn OBJETIVA Demuestra la sensibilizaciDemuestra la sensibilizacióón de n de

neuronas a nivel medularneuronas a nivel medular

ALTERACIONES CENTRALESALTERACIONES CENTRALES

AlteraciAlteracióón del flujo sangun del flujo sanguííneo cerebral neo cerebral regional (regional (fRMNfRMN). Disminuido en reposo en ). Disminuido en reposo en ttáálamo y lamo y nucleonucleo caudado. Aumento del caudado. Aumento del flujo con dolor en flujo con dolor en cortexcortex bilateral bilateral somatosensorialsomatosensorial

Niveles elevados de sustancia P en LCRNiveles elevados de sustancia P en LCR DisminuciDisminucióón de densidad de materia gris n de densidad de materia gris

(alteraci(alteracióón de la transmisin de la transmisióón n dopamindopaminéérgicargica).).

Estructuras cerebrales implicadas Estructuras cerebrales implicadas en la percepcien la percepcióón del dolorn del dolor

Ínsula

Giro cingulado

Corteza somestésicaSistema

límbico y estructuras

afines

DisminucionDisminucion de la materia gris en de la materia gris en fibromialgiafibromialgia

DisminuciDisminucióón de la actividad del n de la actividad del sistema inhibidor descendentesistema inhibidor descendente

Zonas del cerebro donde los controles sanos tienen mayor actividZonas del cerebro donde los controles sanos tienen mayor actividad ad que los pacientes con FM durante una estimulacique los pacientes con FM durante una estimulacióón dolorosa calibrada n dolorosa calibrada subjetiva menos la estimulacisubjetiva menos la estimulacióón sensitiva. Los clusters corresponden n sensitiva. Los clusters corresponden a (A) el a (A) el rACCrACC ((ccóórtexrtex cingularcingular rostral anterior) y (B) el rostral anterior) y (B) el nucleonucleopulvinarpulvinar del tdel táálamo.. lamo..

SENSIBILIZACISENSIBILIZACIÓÓN EMOCIONAL N EMOCIONAL COGNITIVACOGNITIVA

HipervigilanciaHipervigilancia ((McDermidMcDermid)) AversiAversióón a estn a estíímulos no dolorososmulos no dolorosos La exposiciLa exposicióón a situaciones de estrn a situaciones de estréés s

aumenta la percepciaumenta la percepcióón del dolor n del dolor (ruido, luces,(ruido, luces,……))

CATASTROFISMOCATASTROFISMO

Respuestas cerebrales ante la Respuestas cerebrales ante la presentacipresentacióón de palabras de dolorn de palabras de dolor

Montoya et al., 2005

-10

-5

0

5

10

15

20

µV

N1N400

Pacientes con fibromialgia

P3

-10

-5

0

5

10

15

20

µV

N1N400

Pain-related wordsNeutral words

Sujetos sanos

P3

ModulaciModulacióón emocional del dolorn emocional del dolor

30,0

32,0

34,0

36,0

38,0

40,0

42,0

44,0

46,0

48,0

50,0

painful tender point non-painful control site

neutral imagespain images

Intensidad de dolor / VAS

Montoya et al., 2004

Montoya et al., in press

Evidencia de eficacia clEvidencia de eficacia clíínica en nica en tratamientos farmacoltratamientos farmacolóógicosgicos

Antidepresivos (IMAO), Antidepresivos (IMAO), fluoxetinafluoxetina PregabalinaPregabalina DuloxetinaDuloxetina MinociclinaMinociclina Otros: Otros: memantinamemantina, , ketaminaketamina, ,

estimulaciestimulacióón magnn magnéética tica transcranealtranscraneal,,……

ConclusionesConclusiones El El dolordolor eses un un fenfenóómenomeno sensorial y sensorial y

emocionalemocional complejocomplejo..

Existen Existen evidenciasevidencias de una de una alteracialteracióón n funcional en el sistema nerviosofuncional en el sistema nervioso((plasticidadplasticidad) en los ) en los pacientespacientes con FMcon FM

Diversos Diversos factores psicolfactores psicolóógicos y gicos y socialessociales influyen sobre la percepciinfluyen sobre la percepcióón del n del dolordolor

Es Es necesarionecesario desarrollardesarrollar terapeterapeúúticasticas((farmacolfarmacolóógicasgicas, no , no farmacolfarmacolóógicasgicas) ) quequeactactúúenen sobresobre los los mecanismosmecanismos descritosdescritos