Disclaimer: 本発表は演者の個人的見解を示すもので …Disclaimer: 本発表は演者の個人的見解を示すものであり、所属する組織の公式な見解ではないこ

Pharmaceuticals and Medical Devices Agency 11

再生医療等製品の製造販売承認制度の概要

29 MAY 2015

独立行政法人医薬品医療機器総合機構再生医療等製品審査部長佐藤大作

Daisaku Sato, Ph.D.Director, Office of Cellular and Tissue‐based Products, Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, Japan

Disclaimer: 本発表は演者の個人的見解を示すものであり、所属する組織の公式な見解ではないことをご留意ください。The contents of this presentation represent the view of this presenter only, and do not represent the views and/or policies of the PMDA

Pharmaceuticals and Medical Devices AgencyPharmaceuticals and Medical Devices Agency

講演のメニュー

• 薬事法改正（医薬品医療機器法の施行まで）

• 再生医療等製品の承認審査の概要

• 再生医療等製品の品質管理のポイント

• 相談、ガイドライン作成等の取組み

Pharmaceuticals and Medical Devices Agency

【医療】【創薬】

筋肉

目

骨

• iPS細胞（人工多能性幹細胞）

受精卵 ES細胞

iPS細胞

• ES細胞（胚性幹細胞）

赤血球

白血球

血小板

造血幹細胞等

• 体性幹細胞

筋肉

目

骨

皮膚細胞

遺伝子を導入

受精卵から作製された細胞。倫理面の課題あり。

体の細胞に特定の遺伝子を導入し作製された細胞。がん化等の課題あり。

生物が元々持つ細胞。限定された種類の細胞にしか分化しない。

• 体性幹細胞以外の体細胞生物が元々持つ細胞。特定の種類の細胞に分化したものであり、

それ以外の細胞にならない。

・ヒトiPS細胞等から目的とするヒトの細胞を作製し、薬物の安全性等を確認。

ヒトiPS細胞

安全性確認有効性確認薬物毒性確認

実用化

肝細胞

目的細胞

医薬品

気道粘膜細胞 B細胞

再生医療

○ 再生医療とは、病気やけがで機能不全になった組織、臓器を再生させる医療であり、創薬のための再生医療技術の応用にも期待されている。

再生医療とは

3


ジェイス自家培養表皮ジェイス自家培養表皮

ジャック自家培養軟骨ジャック自家培養軟骨

承認年月日2007年10月29日（2004年10月06日申請）2004年10月6日治験終了届提出（2002年10月11日治験届提出）

一般的名称ヒト自家移植組織

販売名ジェイス

製造販売業者株式会社ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング

形状、構造及び原理

本品は、患者自身の皮膚組織を採取し、分離した表皮細胞を培養し、シート状に形成して患者自身に使用する「自家培養表皮」である。

本品は再構築された真皮に移植され、生着し上皮化することにより創を閉鎖する。

使用目的、効能又は効果

自家植皮のための恵皮面積が確保できない重篤な広範囲熱傷で、かつ、受傷面積として深達性Ⅱ度熱傷創及びⅢ度熱傷創の合計面積が体表面積の30%以上の熱傷を適応対象とする。本品はⅢ度熱傷創において、再構築され

た真皮に適用し、創を閉鎖することを目的とする。真皮の再構築は原則として同種皮膚移植による。深達性Ⅱ度熱傷創への使用は、Ⅲ度熱傷と深達性Ⅱ度熱傷が混在し、分けて治療することが困難な場合に限る。

承認年月日2012年7月27日（2009年8月24日承認申請）2007年03月9日治験終了届提出 (2004年4月12日治験届提出）

一般的名称ヒト自家移植組織

販売名ジャック

製造販売業者株式会社ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング

形状、構造及び原理

本品は、患者から採取した健常な軟骨組織より分離した軟骨細胞

を、アテロコラーゲンゲルに包埋して培養し、患者自身に適用する自家培養軟骨である。

軟骨細胞を含むアテロコラーゲンゲルを欠損部に移植することにより、臨床症状を緩和する。

使用目的、効能又は効果

膝関節における外傷性軟骨欠損症又は離断性骨軟骨炎（変形性

膝関節症を除く）の臨床症状の緩和。ただし、他に治療法がなく、かつ軟骨欠損面積が4 cm2以上の軟骨欠損部位に適用する場合に

限る。

日本国内で薬事承認された再生医療等製品

4


再⽣医療等開発の現状

⼈幹細胞臨床研究(ヒト幹細胞指針による承

認- since 2006)

診療

再生医療安全性確保法薬機法

Cellular/Tissue based Products

108 protocols approved (as of November 2014)

• ２製品の承認• JACE (autologous

cultured epidermis)• JACC (autologous

cultured cartilage)

19 治験計画がこれまでに確認 (６遺伝⼦治療製品を含む) (〜March 2015)

臨床研究・自由診療製品の承認を目指すもの

PMDAによる確認・承認審査

厚生労働省の手続き

がん免疫療法

先進医療での承認６技術

* Partially covered by national health insurance


★ 戦略市場創造プラン〜国⺠の「健康寿命」の延伸〜2030年には、予防サービスの充実等により、国⺠の医療・介護需要の増⼤をできる限り抑えつ

つ、より質の⾼い医療・介護を提供することにより、『国⺠の健康寿命が延伸する社会』を⽬指すべきである。このため、「健康・医療戦略」(平成25年６⽉14⽇関係⼤⾂申合せ)も踏まえ、次の３つの社会像の実現を⽬指す。① 効果的な予防サービスや健康管理の充実により、健やかに⽣活し、⽼いることができる社会② 医療関連産業の活性化により、必要な世界最先端の医療等が受けられる社会③ 病気やけがをしても、良質な医療・介護へのアクセスにより、早く社会に復帰できる社会

(2) 個別の社会像と実現に向けた取組Ⅰ) 社会像と現状の問題点がん、難病・希少疾病、感染症、認知症等の克服に必要な

我が国発の優れた⾰新的医療技術の核となる医薬品･医療機器･再⽣医療製品等を世界に先駆けて開発し、素早い承認を経て導⼊し、同時に世界に輸出することで、⽇本の⾰新的医療技術の更なる発展につながる好循環が形成されている社会を⽬指す。

Ⅱ) 解決の⽅向性と戦略分野(市場･産業)及び当⾯の主要施策こうした現状を打開すべく、優れた医療技術の核となる医

薬品・医療機器・再⽣医療製品等について、⽇本の強みとなる、ものづくり技術も活かしながら、その実⽤化を推進し、世界で拡⼤するマーケットを獲得できる世界最先端の⾰新的製品を創出する。このため、国家の課題としての、疾病克服のための研究を俯瞰する司令塔機能を創設する。

○医療分野の研究開発の司令塔機能

○先進医療の⼤幅拡⼤○医薬品・医療機器開発、再⽣医療研究を加速させる規制・制度改⾰

○⾰新的な研究開発の推進○独⽴⾏政法⼈医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ）の強化

○難病患者等の全国規模のデーターベースの構築

○医療の国際展開

⽇本再興戦略 -JAPAN is BACK- （抄）

6


※議員立法平成２５年５月１０日公布

１．基本理念（第２条）

再生医療を国民が迅速かつ安全に受けられるようにするために、その研究開発及び提供並びに普及の促進に関する施策に関する基本事項を定める。

２．国等の責務（第３条～第５条）

【国】施策の総合的な策定・実施、国民に対する啓発、関係省庁の協力体制の確立

【医師等及び研究者】国が実施する施策への協力

【事業者】国が実施する施策への協力

３．基本方針（第６条）

国は、再生医療の迅速かつ安全な研究開発及び提供並びに普及の促進に関する基本方針を定め、公表し、少なくとも３年ごとに検討する。

４．基本的施策（第７条～第１３条）

① 法制上の措置等 ② 先進的な再生医療の研究開発の促進 ③ 再生医療を行う環境の整備

④ 臨床研究環境の整備等 ⑤ 再生医療製品の審査に関する体制の整備等

⑥ 再生医療に関する事業の促進 ⑦ 人材の確保等

５．安全面及び倫理面の配慮等（第１４条）

国は、再生医療の施策の策定及び実施に当たっては、安全性を確保し、生命倫理に対する配慮を行う。あわせて、収集した情報を用いて適切な対応を図る。

7

再生医療を国民が迅速かつ安全に受けられるようにするための施策の総合的な推進に関する法律（平成25年法律第13号）（概要）


再生医療の実用化を促進する制度的枠組み

再生医療を国民が迅速かつ安全に受けるための総合的な施策の推進に関する法律【議員立法】平成25年5月10日公布

再生医療の研究開発から実用化までの施策の総合的な推進を図る

再生医療等安全性確保法【平成25年11月27日公布】

薬事法改正法（薬機法）【平成25年11月27日公布】

再生医療等の安全性の確保等を図るため、再生医療等の提供機関及び細胞培養加工施設についての基準を新たに設ける。

再生医療の実用化に対応できるよう、再生医療等製品の特性を踏まえた承認・許可制度を新設するため、改正を行う。

臨床研究自由診療

多くの製品を、より早く安全な再生医療を迅速かつ円滑に

製造販売

再生医療等製品の特性に応じた早期承認制度の導入

細胞培養加工について、医療機関から企業への外部委託を可能に

患者への説明と同意、使用の対象者に関する事項の記録・保存など市販後の安全対策

再生医療等のリスクに応じた三段階の提供基準と計画の届出等の手続、細胞培養加工施設の基準と許可等の手続を定める

迅速性

安全性

8


薬事法等の一部を改正する法律の概要（平成25年法律第84号）

医薬品、医療機器等の安全かつ迅速な提供の確保を図るため、添付文書の届出義務の創設、医療機器の登録認証機関による認証範囲の拡大、再生医療等製品の条件及び期限付承認制度の創設等の所要の措置を講ずる。

１医薬品、医療機器等に係る安全対策の強化

(1) 薬事法の目的に、保健衛生上の危害の発生・拡大防止のため必要な規制を行うことを明示する。(2) 医薬品等の品質、有効性及び安全性の確保等に係る責務を関係者に課す。(3) 医薬品等の製造販売業者は、最新の知見に基づき添付文書を作成し、厚生労働大臣に届け出るものとする。

２医療機器の特性を踏まえた規制の構築(1) 医療機器の製造販売業・製造業について、医薬品等と章を区分して規定する。(2) 医療機器の民間の第三者機関による認証制度を、基準を定めて高度管理医療機器にも拡大する。(3) 診断等に用いる単体プログラムについて、医療機器として製造販売の承認・認証等の対象とする。(4) 医療機器の製造業について、許可制から登録制に簡素化する。(5) 医療機器の製造・品質管理方法の基準適合性調査について、合理化を図る。

３再生医療等製品の特性を踏まえた規制の構築

(1) 「再生医療等製品」を新たに定義するとともに、その特性を踏まえた安全対策等の規制を設ける。(2) 均質でない再生医療等製品について、有効性が推定され、安全性が認められれば、特別に早期に、

条件及び期限を付して製造販売承認を与えることを可能とする。

４その他

薬事法の題名を「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律」に改めるほか、

所要の改正を行う。

公布の日から１年を超えない範囲内において政令で定める日（公布日：平成25年11月27日）

Ⅰ 法律の概要

Ⅱ 施行期日

9


平成26年11⽉25⽇（公布⽇：平成25年11⽉27⽇）

再⽣医療等の安全性の確保等に関する法律の概要

再⽣医療等の迅速かつ安全な提供等を図るため、再⽣医療等を提供しようとする者が講ずべき措置を明らかにするとともに、特定細胞加⼯物の製造の許可等の制度等を定める。

趣旨

施⾏期⽇

１．再⽣医療等の分類再⽣医療等について、⼈の⽣命及び健康に与える影響の程度に応じ、「第１種再⽣医療等」「第２種再⽣医療等」「第３

種再⽣医療等」に３分類して、それぞれ必要な⼿続を定める。※ 分類は、細胞や投与⽅法等を総合的に勘案し、厚⽣科学審議会の意⾒を聴いて厚⽣労働省令で定めるが、以下の例を想定。第１種：iPS細胞等、第2

種：体性幹細胞等、第3種：体細胞等。

２．再⽣医療等の提供に係る⼿続○ 第１種再⽣医療等提供計画について、特定認定再⽣医療等委員会の意⾒を聴いた上で、厚⽣労働⼤⾂に提出して実施。

⼀定期間の実施制限期間を設け、その期間内に、厚⽣労働⼤⾂が厚⽣科学審議会の意⾒を聴いて安全性等について確認。安全性等の基準に適合していないときは、計画の変更を命令。

○ 第２種再⽣医療等提供計画について、特定認定再⽣医療等委員会の意⾒を聴いた上で、厚⽣労働⼤⾂に提出して実施。○ 第３種再⽣医療等提供計画について、認定再⽣医療等委員会の意⾒を聴いた上で、厚⽣労働⼤⾂に提出して実施。

※ 特定認定再⽣医療等委員会は、特に⾼度な審査能⼒と第三者性を有するもの。※ 第１種再⽣医療等、第２種再⽣医療等を提供する医療機関については、⼀定の施設・⼈員要件を課す。

３．適正な提供のための措置等○ インフォームド・コンセント、個⼈情報保護のための措置等について定める。○ 疾病等の発⽣は、厚⽣労働⼤⾂へ報告。厚⽣労働⼤⾂は、厚⽣科学審議会の意⾒を聴いて、必要な措置をとる。○ 安全性確保等のため必要なときは、改善命令を実施。改善命令違反の場合は再⽣医療等の提供を制限。保健衛⽣上の危

害の発⽣拡⼤防⽌のため必要なときは、再⽣医療等の提供の⼀時停⽌など応急措置を命令。○ 厚⽣労働⼤⾂は、定期的に再⽣医療等の実施状況について把握し、その概要について公表する。

４．特定細胞加⼯物の製造の許可等○ 特定細胞加⼯物の製造を許可制（医療機関等の場合には届出）とし、医療機関が特定細胞加⼯物の製造を委託する場合

には、許可等を受けた者⼜は届出をした者に委託しなければならないこととする。

内容

10


医療機関

細胞培養加⼯施設厚⽣労働⼤⾂

再⽣医療等の提供

細胞の培養・加⼯認定

再⽣医療等提供計画の提出を義務付け

認定再⽣医療等委員会

届出（医療機関内等）or 許可の申請（企業等）

細胞培養・加⼯の外部委託が可能に

※医療機関で⾏われる再⽣医療等（臨床研究・⾃由診療）が法律の対象

細胞培養加⼯施設の届出、許可を義務付け

再⽣医療等安全性確保法の⼿続き等のイメージ

11


改正の背景

再生医療等製品の特性を踏まえた規制の構築①

○ iPS細胞等による再生医療は、革新的な医療として実用化に向けた国民の期待

が高い。一方で、安全面などの課題が存在。

○ このため、再生医療等製品については、安全性を確保しつつ、迅速な実用化

が図られるよう、その特性を踏まえた制度等を設けることが必要。

※ 再生医療等製品の主な特性

人の細胞等を用いることから個人差などを反映し、品質が不均一となること

12

さらに、再生医療等製品の治験の場合、○ 移植等の手術を伴う場合に比較試験が倫理的に難しい場合がある。

○ 現状は、既存治療が充実していないアンメットな領域で開発されているため、患者数の確保が困難な場合が多い。


改正の内容①

再生医療等製品の特性を踏まえた規制の構築②

(1) 医薬品や医療機器とは別に「再生医療等製品」を新たに定義し、再生医療等製品

の「章」を設ける。

＜再生医療等製品の範囲＞

① 人の細胞に培養等の加工を施したものであって、

イ身体の構造・機能の再建・修復・形成や、

ロ疾病の治療・予防を目的として使用するもの、又は

② 遺伝子治療を目的として、人の細胞に導入して使用するもの

※ これらはいずれも人の細胞等を用いることから、品質が不均一であり、有効性の

予測が困難な場合があるという特性を有している。具体的には、政令で範囲を定め

る予定。

【医薬品・医療機器と別個の定義付け】

13


改正の内容②

再生医療等製品の特性を踏まえた規制の構築③

(2) 均質でない再生医療等製品については、有効性が推定され、安全性が確認されれ

ば、条件及び期限付きで特別に早期に承認できる仕組みを導入する。

その場合、承認後に有効性・安全性を改めて検証する。

※ 条件及び期限については、販売先を専門的な医師や設備を有する医療機関等

に限定する条件や、原則として７年を超えない範囲内の期限を想定。

また、承認を受けた者は、期限内に使用成績に関する資料等を添付して、再

度承認申請を行うことが必要。

【条件及び期限付承認制度の導入】

14




• 再生医療等製品の承認審査制度の概要




再生医療等製品の開発の迅速化と承認審査の迅速化を果たすには

再生医療等製品の特性

• アンメット・メディカルニーズに対応した製品: 治験に登録できる患者数に制限がある。

• 治験において対照試験で、治療上の有用性の真のエンドポイントを示すことが困難な場合がある。

• 原材料の細胞の品質が不均一であることによる評価の困難さ。

従来の医薬品規制をそのまま当てはめすぎることにより、治験や審査が長期化するリスクが高い。


ベネフィット・リスク評価

• 許容出来る臨床的な有用性の水準と患者の新規治療アクセスのニーズへの対応とのバランス

• 期待される効果と受忍できるリスクとのバランス

• 安全性を犠牲にすることなく、保健衛生における社会的な責任を果たすには、マクロスコピックなレギュラトリー・サイエンスの推進による貢献。


再生医療等製品の実用化に対応した承認制度（条件・期限付承認）

治験（有効性、安全性の確認）

承認臨床研究

【従来の承認までの道筋】

【再生医療等製品の早期の実用化に対応した承認制度】 ※患者のアクセスをより早く！

患者にリスクを説明し同意を得、市販後の安全対策を講じる。

市販

市販後に有効性、さらなる安全性を検証

条件・期限を付して承認

臨床研究承認又は

条件・期限付承認の失

効

市販

引き続き市販

治験（有効性の推定、安全性の確認）

期限内に再度

承認申請

＜再生医療等製品に従来の承認制度を適用する場合の問題点＞

人の細胞を用いることから、個人差を反映して品質が不均一となるため、有効性を確認するためのデータの収集・評価に長時間を要する。

・有効性については、一定数の限られた症例から、従来より短期間で有効性を推定。・安全性については、急性期の副作用等は短期間で評価を行うことが可能。 18リスクには、有効性が得ら

れない場合も当然含まれる


１起原又は発見の経緯及び外国における使用状況等に関する資料

ア起原又は発見の経緯に関する資料

イ外国における使用状況

ウ類似する他の治療法との比較検討等

２製造方法並びに規格及び試験方法等に関する資料

ア製品の構造、構成細胞、導入遺伝子

イ使用する原料、材料又はそれらの原材料

ウ製造方法

エ規格及び試験方法

３安定性に関する資料輸送、保存条件、有効期間の根拠

４効能、効果又は性能に関する資料効力又は性能を裏付ける試験

５製品の体内動態に関する資料ア生体内分布

イその他の体内動態

６非臨床安全性に関する資料ア一般毒性

イその他の安全性

７臨床試験等の試験成績に関する資料臨床試験等の試験成績

８リスク分析に関する資料

アリスク対策計画

イ製造販売後使用成績調査計画

ウ実施予定の臨床試験計画

９法第６５条の３第１項に規定する添付文書等記載事項に関する資料

ア添付文書案

イ効能、効果又は性能、用法及び用量又は使用方法、使用上の注意（案）等及びその設定根拠

再生医療等製品の承認申請にあたり必要な資料

19


「加工」の定義

20

疾患の治療や組織の修復又は再建を目的として、細胞・組織の人為的な増殖・分化、細胞の株化、細胞の活性化等を目的とした薬剤処理、生物学的特性改変、非細胞成分との組み合わせ又は遺伝子工学的改変等を施すことをいう。なお、組織の分離、組織の細切、細胞の分離、特定細胞の単離（薬剤等による生物学的・化学的な処理により分離するものを除く。）、抗生物質による処理、洗浄、ガンマ線等による滅菌、冷凍、解凍等は「加工」とみなさない（ただし、本来の細胞と異なる構造・機能を発揮することを目的として細胞を使用するものについてはこの限りでない。）。


品質において検討／評価するべき事項原料等の管理

製品の特性・品質解析

＜例＞目的／目的外細胞の確認・定量的評価、目的細胞の機能評価、増殖特性、製造工程由来不純物の種類及び量

製造工程のプロセス評価／検証、工程内管理試験の設定

＜例＞不純物の除去工程における除去能に関する評価、細胞を分化させる工程における工程前後の細胞種の構成及び細胞特性の変化に関する評価、不純物の残存量に関する試験の設定

最終製品の規格

＜例＞細胞数、細胞生存率、純度試験、無菌試験、マイコプラズマ否定試験、力価試験、力学的適合性試験

21


再生医療等製品に特徴的な品質上の懸念

品質特性と有効性・安全性の関係が必ずしも明確ではない製造工程の微妙な差異が品質特性に影響を及ぼす可能性が高

い製造工程で多様な生物由来原料、材料又は原材料を使用製造工程中に病原体等の不活化/除去を行うことが困難

→感染性因子の混入リスクが高い目的細胞の純化が困難

→製品中に目的外細胞や工程由来不純物が混入する可能性

培養や保存時に細胞の特性が変化する可能性などなど

22


生物由来の原料等に対する規制

薬機法第42条第1項厚生労働大臣は、保健衛生上特別の注意を要する医薬品又は

再生医療等製品につき、薬事・食品衛生審議会の意見を聞いて、その製法、性状、品質、貯法等に関し、必要な基準を設けることができる。

生物由来原料基準

（平成15年厚生労働省告示第210号＊H26年告示375号により改正）○医薬品等に使用されるヒトその他の生物（植物を除く）に由来する原料又は材料（添加剤、培地等として製造工程において使用されるものを含む）について求められる基準

○製造に使用される際に講ずべき必要な措置に関する基準を定めることにより、医薬品等の品質、有効性及び安全性を確保することが目的

23


再生医療等製品（ヒト細胞加工製品）の非臨床安全性

24

目的外の形質転換を起こしていないこと

細胞・組織が産生する生理活性物質による影響

正常な細胞又は組織への影響

異所性組織を形成する可能性

望ましくない免疫反応が生じる可能性

腫瘍形成及びがん化の可能性

遺伝子導入が行われている場合には、遺伝子治療用医薬品指針に定める安全性評価

一般毒性試験

ヒトに投与する際、安全性上の「明らかな懸念」がないかを、「科学的合理性のある範囲」で確認


ヒト細胞加工製品の造腫瘍性の懸念

25

ES細胞・ES細胞

・iPS細胞iPS細胞

・体性幹細胞例：間葉系幹細胞

・体細胞

最終製品

最終製品

最終製品

奇形腫形成

悪性

形質

転換

安全

性上

の懸

念

加工

方法

、類

似品

の使

用実

績等

によ

り変

動

遺伝子導入


造腫瘍性と免疫原性

免疫

原性

のリ

スク

悪性

形質

転換

のリ

スク

自家由来細胞製品（autologous）

同種由来細胞製品（allogenic）

幹細胞


臨床について

薬機法第23条の25第2項第３号申請に係る再生医療等製品の名称、構成細胞、導入遺伝子、構造、用法、用量、使用方法、効能、効果、性能、副作用その他の品質、有効性及び安全性に関する事項の審査の結果、その物が次のイからハまでのいずれかに該当するとき。

イ申請に係る効能、効果又は性能を有すると認められないとき。ロ申請に係る効能、効果又は性能に比して著しく有害な作用を

有することにより、再生医療等製品として使用価値がないと認められるとき。

ハイ又はロに掲げる場合のほか、再生医療等製品として不適当なものとして厚生労働省令で定める場合に該当するとき。

再生医療等製品も従来どおりベネフィットがリスクを上回ることが承認の条件！ 27


再生医療等製品の条件及び期限付承認と従来の承認の関係

28H26.10.8 中医協資料


臨床評価までの流れの違い

29

適格性評価

エントリー

治験薬投与

主要評価

適格性評価

エントリー

主要評価

組織採取

製造に要する期間

適格性評価

医薬品パターン

自己・細胞加工製品パターン

治験製品投与


集団定義• 医薬品

• エントリーした集団

• （ランダム割付された集団）

• 治験薬が投与された集団

• 自己・細胞加工製品• エントリーした集団

• 組織採取された集団

• （ランダム割付された集団）

• 治験製品が投与された集団

30


限られた症例数での有効性・安全性評価

• 医薬品で用いられている標準的な評価方法が適用し難い場合

• 一定のエビデンスレベルを確保するための方策を考える

• 因果関係を説明するための情報• 有効性：治験製品により良好なアウトカムが得られたこと

を説明できる

• 安全性：治験製品により重大なリスクが生じていないことを説明できる

31

Limitation

被験者毎に治験製品を製造する必要があるため、大規模な試験が難しい場合がある


リスクとベネフィットのバランス

32

承認において大事なことはリスクとベネフィットのバランスそのバランスは品目ごとに個別評価

開発している製品の臨床的位置付けに対しどの程度の有効性／性能を示せばリスクが忍容でき

再生医療等製品として成立するか医薬品・医療機器と同様の基本に立って考える

リスク安全性

対象疾患の重篤性なお残る未知のリスク

ベネフィット有効性や性能


再生医療等製品の条件及び期限付承認と通常の承認における有効性のイメージ

通常の承認

条件･

期限

付承認

有効性のエビデンス確保の容易性

治験

承認

通常の承認

【医薬品・医療機器】【再生医療等製品】

オーファンでは許容されることがある水準

例えば、次のような有効性の事例が想定される〇臨床的に意義がある有効性を示す実患者の例〇試験集団で有効性の傾向が示されること（厳密な統計的な確からし

さの確認ではない。）〇サロゲート・エンドポイントのみでの探索的な有効性が示されること

（がん効能のような事例）

（他に有効な治療法がない疾患を想定した場合）

有効な既存治療法がある疾患では、最終的には既存治療との位置づけが比較可能なデータが必要になるだろう。


限られた症例数での有効性・安全性評価

• 再生医療等製品の特性等を踏まえた上、一定のエビデンスレベルを確保する方策を考える

• 試験デザイン（対照群・盲検化等）

• 有効性評価項目（臨床的意義・客観性・サロゲート等）

• 新しい試験デザイン・統計手法を議論していくことも必要（今後の課題）

• 有効性＆安全性の両方の観点で、1例から得られる情報を最大化する

• 情報を収集する視点は「因果関係」を説明するのに役立つかどうか

34








ドナーの選択基準など原材料の安全性確保

・施設要件・原料記録等の保

管管理・汚染防止措置

ＧＶＰ：市販後安全対策のための手順・管理体制

・適切な表示・情報提供、適正使用

・記録の保管・患者の登録・感染症定期報告

製造中製造開始

一般の医薬品・医療機器等の規制

回収等感染拡大防止の措置

情報の評価と改善措置

例：製造者が定める基準に合ったもののみ原材料として購入

例：注射剤を製造する場合、無菌性を担保できる設備を用いているか

例：市販後対策に係る組織及び職員を置いているか

市販段階

ＧＭＰ/QMS・ＧＱＰ：恒常的に一定の品質で製造するための手順・管理体制、施設要件

再生医療等製品や生物由来製品の上乗せ

規制

再生医療等製品の上乗せ規制

36


生物由来製品と再生医療等製品に係る規制の違いのまとめ

37

生物由来製品再生医療等製品

条件及び期限付承認なし可能

（市販後データに基づく通常承認の取得とセット）

使用時の説明努力義務特定生物由来製品

（理解を得るよう努める）

全製品

（同意を得るよう努める）

販売先記録の保管製販業者が保管

（特定生物は医療機関で患者使用記録の保管）

製販業者が保管（指定再生医療等製品は医療機関で

患者使用記録の保管）

副作用被害救済制度の対象医薬品である生物由来製品全製品

感染被害救済制度の対象全製品全製品

製造販売業者の医療機関等への販売

なし（卸売販売業者から販売）

可能（主に自己由来製品を想定）

医薬品医療機器再生医療等製品

生物由来製品

特定生物由来製品

再生医療等製品：

人又は動物の生きている細胞や人の体内で発現する遺伝子を含む製品

生物由来製品：植物を除く生物原料を用いる医薬品、医療機器等

特定生物由来製品：

生物由来製品のうち、保健衛生上の危害発生防止措置等が必要な製品。主に血液製剤等。

指定再生医療等製品


再生医療等製品／生物由来製品の医療関係者等による記録及び保存

38

製品の分類医療機関での患者使用

記録の保存期間

承認取得者等（製造販売業者等）での

提供者・製造記録等の保存期間

• 指定再生医療等製品

• 人の血液を原材料として製造される再生医療等製品

• 特定生物由来製品

20年（人の血液を原材料として製造される再生医療等製品は除く）

氏名、住所、製品名、製造番号等、使用年月日、等

30年

人由来成分についてのvCJD等の長期リスクの可能性に備えた対応のため。動物由来についても予防的に同様の考え方を適用。

• 再生医療等製品不要 10年

自己細胞由来の製品であることから、感染症リスクの蓋然性が生物由来製品（人血液成分不使用の製品）と同程度であるため。

• 生物由来製品

人血液成分以外の成分に関する記録

不要 10年

予防的なBSE対策等によりプリオン病に対するリスクの蓋然性は非常に低いため。

人血液成分を含む場合の人血液成分に関する記録

不要 30年

人由来成分についてのvCJD等の長期リスクの可能性に備えた対応のため。

施行規則第228条の19


品質を確保することの意味

安全性

品質

有効性

保証されたモノ

投与前に評価は不可能

投与前に、製造毎で確認が可能

効果、信頼性を支える

効果、信頼性を支える


再生医療等安全性確保法による細胞培養加工の外部委託（医薬品医療機器等法と再生医療等安全性確保法）イメージ図

加工・保存加工・保存

医療機関※届出した施設

企業の工場等※許可を受けた施設

再生医療等安全性確保法

医療として提供される再生医療等について、採取等の実施手続き、再生医療等を提供する医療機関の基準、細胞を培養・加工する施設の基準等を規定し、安全性等を確保。

臨床研究・自由診療

委

託

採取

実施（移植）

加工・保存

承認された製品の購入

企業の工場等※許可を受けた施設

細胞の入手

再生医療法

医薬品医療機器等法

対象範囲

医薬品医療機器等法

再生医療等製品の製造所の基準等を規定し、再生医療製品の有効性、安全性を確保。

※ 再生医療等安全性確保法に基づき医師の責任の下で実施される細胞の培養・加工の委託については、医薬品医療機器等法の適用外。

再生医療等製品

40

GCTP


求められる品質の考え方

〈研究開発時の品質〉これまでに得られている品質試験、非臨床試験等の結果と大きく異ならず一貫したものであること。また、安全性、有効性の評価と併せて、製品品質の特性を理解していくもの。

〈製造販売承認を得た後の品質〉臨床試験に確認された有効性、安全性を得られるよう、承認された規格への適合、適切な製造管理等の実施により、製造ロットごとに品質の同等性を確保していくもの。


品質リスクマネジメント／知識管理品質リスクマネジメント／知識管理

文書管理のシステム（製品標準書、基準書、手順書、記録）文書管理のシステム（製品標準書、基準書、手順書、記録）

管理監督のシステム（出荷管理、逸脱管理、変更管理、自己点検、教育訓練、

品質情報の管理、回収処置）

管理監督のシステム（出荷管理、逸脱管理、変更管理、自己点検、教育訓練、

品質情報の管理、回収処置）

品質管理のシステム（試験室管理）

品質管理のシステム（試験室管理）

原材料管理のシステム原材料管理のシステム製造管理のシステム

（製造プロセスの稼働性能、無菌保証、製品品質のモニタリング）

製造管理のシステム（製造プロセスの稼働性能、無菌保証、

製品品質のモニタリング）

構造設備のシステム（適格性確認、校正、メンテナンス）

構造設備のシステム（適格性確認、校正、メンテナンス）

バリデーション／ベリフィケーション

製品品質の照査製品品質の照査

承認書における規定を反映したもの

GCTP省令の運用においては、実効性をもっ

た堅牢な仕組みを構築することが重要。条文の要件が達成できるようGCTPの活動をプロセスとして管理する手法が効果的。

GCTP省令の運用イメージ


製造工程の理解とは組織採取

↓

細胞↓

初代培養↓

継代培養↓

回収↓

分化・精製↓

充てん↓

製品

目的とする細胞を雑多な集団から得るプロセス• 培養系の設計（播種する細胞密度、足場、増殖因子、選択性）• 培養過程の監視（目的細胞の形態等）• 培養する目的細胞の存在割合による変動• 目的に応じた工程の確認

目的とする細胞（だけ）を増すプロセス• 培養系の設計（播種する細胞密度、足場、増殖因子、特異性）• 期待する増殖特性を得る• 目的とする細胞特性を維持する• 目的に応じた工程の確認

製品となる細胞に加工するプロセス• 培養系の設計（播種する細胞密度、足場、増殖因子）• 分化・精製の効率• 最終的な製品特性の確保

各プロセスで期待した結果を得るためには、工程を設計し、その実現のためには、そこに潜在化又は顕在化したリスクを管理していく必要がある。


品質リスクマネジメントのプロセス（ICH Q9）

リスクコミュニケーション

リスクマネジメント手法

リスクマネジメントプロセスの開始

リスクアセスメント

リスクコントロール

リスクマネジメントプロセスのアウトプット／結果

リスクレビュー

リスク特定

リスク分析

リスク評価

リスク低減

リスク受容

事象レビュー

受容不可

品質リスクとは、危害（健康被害、品質不良等）の発生頻度とそれが発生したときの重大性の組み合わせ。すなわち、危害の潜在的要因における発生頻度、検出力、重大性による評価されるもの。

品質リスクのアセスメントリスク特定

何がうまくいかないかもしれないのか。リスク分析

うまくいかない可能性（確率）はどれくらいか。リスク評価

うまくいかなかった場合、どんな結果（重大性）となるのか。

品質リスクのコントロールリスクは受容レベルを超えているか。リスクを低減，除去するために何が出来るか。利益、リスク、資源の間のバランスをどの程度にする

のが良いか。特定のリスクを制御した結果、新たなリスクが発生し

ないか。

品質リスクのレビュー事象をレビュー又はモニターするための仕組みを組

み込む。適宜、リスク受容決定を再検討する

一連の系統だったプロセス一連の系統だったプロセス


GCTP省令のポイント①

品質リスクマネジメントとは、製品の初期開発から製造販売が終了するまでの全期間にわたり製品の品質リスクについて適切な⼿続に従い評価、管理等を⾏い、製品の製造⼿順等及び品質の継続的改善を促進する主体的な取組みをいう。

（１）GCTP省令における品質リスクマネジメントの規定は、その活⽤を考慮することを規定したものであること。品質リスクマネジメントは、製品の適正な製造管理及び品質管理を構成する要素として品質に対するリスクの特定、分析、評価、低減等において主体的に活⽤するものであること。

（２）品質システムにおいて、製造⼿順等に係る各⼯程すべてを⾒渡した上で、そのうちリスクマネジメントの対象とすべきもの及びその結果を適⽤すべきものについて検討すべきものであること。

ポイント

構造設備（ハード）、品質システム（ソフト）の両面から、個々の製品の品質に対するどのようなリスクがあるか、そのリスクは管理可能か、受入れ可能かという視点から達成レベルを設定し、継続的に管理し、改善していくことが求められる。

そのための文書化等の品質システムを個々に構築し相補に運用することがＧＣＴＰの根本にある思想。

特に無菌性の確保について


GCTP省令のポイント②

バリデーション⼜はベリフィケーション製造所の構造設備並びに⼿順、⼯程その他の製造管理及び品質管理の⽅法が

期待される結果を与えることを検証（バリデーション）し、⼜は与えたことを確認（ベリフィケーション）し、これを⽂書とすることによって、⽬的とする品質に適合する製品を恒常的に製造できるようにすることを⽬的とするものである。

⇒ バリデーションでは、通常、変動因子を特定された後に、製造管理及び品質管理の方法が期待される結果を与えるか3ロットで検証する。（事前の検証）

○ベリフィケーション例えばヒト（自己）細胞加工製品に係る製品のように、倫理上の理由による検体

の量的制限、技術的限界等のため、プロセスバリデーションの実施が困難な製造工程（試験的検体の利用等により適切にプロセスバリデーションを実施しうる製造工程を除く。）に関し、実生産において、あらかじめ特定した製品の品質に影響を及ぼす変動要因が許容条件の範囲内にある等、製造手順等が期待される結果を与えたことを各ロット番号又は製造番号の製品ごとに確認し、文書化することをいう。


知識管理から管理戦略へ

研究開発・臨床研究医薬品開発商業生産

グループの形式知

組織の形式知

個人の暗黙知

・研究開発レポート・ﾍﾞﾘﾌｨｹｰｼｮﾝに必要な知識・ﾊﾞﾘﾃﾞｰｼｮﾝに必要な知識・製造管理・品質管理の文書・技術移管に必要な知識・品質リスクマネジメント

⇒ 知識の蓄積⇒ 管理戦略の構築

⇒ 製造管理・品質管理の構築


開発段階

市販後の継続したﾍﾞﾘﾌｨｹｰｼｮﾝ

治験製品のﾍﾞﾘﾌｨｹｰｼｮﾝ治験製品の

ﾍﾞﾘﾌｨｹｰｼｮﾝ治験製品のﾍﾞﾘﾌｨｹｰｼｮﾝ

再生医療等製品

医薬品ﾊﾞﾘﾃﾞｰｼｮﾝGCTP調査

ﾊﾞﾘﾃﾞｰｼｮﾝGCTP調査

治験製品の保証レベル

求められる

保証

レベル

再生医療製品の特性から開発後期での大きな変更は同等性の観点からリスクが大きい。条件付き期限付承認であれば、本承認までに管理戦略の妥当性の確認が求められ、通常の医薬品とは製品ライフサイクルの対応の

相場感が異なる。

再生医療等製品のライフサイクル※あくまでも個人のイメージ

被験者の保護

48

Phase 1Phase 1 Phase 2Phase 2 Phase 3Phase 3


管理戦略の意義（製品ライフサイクルの観点から）

開発時の知識の集積、品質リスクマネジメントを総動員

⇒製造工程・品質管理の戦略として管理の方法論（管理戦略）が立てられる

⇒治験薬のベリフィケーションを行う際に品質確認のデザインに反映

⇒さらに得られた知識、品質リスクマネジメントの結果を治験薬のベリフィケーションのデザインに反映（管理戦略の再構築）

⇒さらに得られた知識、品質リスクマネジメントの結果を市販薬のベリフィケーション/バリデーションのデザインに反映（市販薬のための管理戦略の構築）⇒市販薬の製造管理及び品質管理の管理手法に反映

開発時に得られた知識は、品質リスクを踏まえた管理戦略に集約され市販薬の品質につながっている。


ＧＣＴＰ臨床研究→治験→製品化

• 通常の医薬品では治験中に相当する時期に条件付き承認が付与され

る場合の製造管理・品質管理上の課題への対応

• 再生医療安全確保法の細胞培養施設での医薬品医療機器等法と同

等の製造管理・品質管理の運用（医薬品でいうところの治験薬レベル

の製造）

• 医薬品でいうところの実生産スケールはどの開発ステージからか。自家製品と他家製品でスケールの考え方も異なりうる。

• 少ない製造経験からの規格設定の課題。ライフサイクルでのＣＭＣの管理。

• 治験レベルで、バリデーション・ベリフィケーションデータといった製造管理・品質管理情報が適切に収集できるか。継続的なベリフィケーションなど、承認後のナレッジの集積に期待できるか。

• 臨床研究から連続する実用化促進の観点から、ナレッジの蓄積と移行が円滑に行われるように留意してほしい。


再生医療等製品の適正使用にあたり医療現場が対応する事項

• 再生医療等製品が完成品でない場合も• 再生医療等製品は、生きた細胞・組織やウイルス等を扱うた

め、使用期限が極端に短い特性をもった製品もありうる。

• 患者に移植する「完成品」ではなく「半完成品」＝製品として流通させる可能性も（医療現場で投与製品の調製を行って完成させる。）

51






• 開相談事業、ガイドライン作成等の取組み


日本発の革新的な医薬品・医療機器の創出に向け、

有望なシーズを持つ大学・研究機関、ベンチャー企

業を主な対象として、開発初期から必要な品質・

非臨床試験及び治験に関する指導・助言を実施

初期段階での評価項目の決定や必要な被験者数に関する

相談

再生医療等に用いる細胞・組織やバイオ医薬品に関する

品質・毒性試験法に関する相談

非臨床試験

治験

品質試験

以降は、従来の

治験相談で対応

早期探索的

試験まで

薬事戦略相談

相談項目の例

基礎研究

日本発の

創薬・機器

シーズ

実用化

革新的医薬品・

医療機器

対面助言相談では、得られている

データをもとに、今後の治験の実

施、承認申請に向けての課題の整

理や、具体的な指導・助言を実施

細胞・組織加工製品の品質／安全性

に関する対面助言相談は随時受付

相談範囲の整理等、一般的なアド

バイス等に関しては事前面談を実

施

本事業や手続き等の理解を深めて

いただくための個別面談を実施

薬事戦略相談の実施

53


薬事戦略相談での主な議題

• 品質の確保• 原材料管理

• 期待する製品を製造するための原材料• 感染症伝播の防止対策等安全性の確保

• 製造方法の確立• 期待する製品を製造するための頑健な製造方法• 産業化を見据えた製造方法（培養方法等）• 中間・最終製品の品質管理• 安定性（貯法、有効期限等と合わせ輸送方法も検討）

• 安全性の確保• 製品の特性や臨床試験を想定して十分に検討した

非臨床試験• 周辺情報を踏まえた治験実施時の安全性確保と緊急時の対応

• 有効性の評価• 製品の特性を踏まえた効力を裏付ける試験• 臨床試験の試験項目の選定


再生医療等製品手続相談

再生医療等製品開発前相談

再生医療等製品非臨床相談効力

安全性

再生医療等製品品質相談

再生医療等製品探索的試験開始前相談

再生医療等製品探索的試験終了後相談

再生医療等製品事前評価相談安全性・品質・効力探索的治験検証的治験

再生医療等製品申請前相談

再生医療等製品条件及び期限付承認後臨床試験等計画相談

再生医療等製品条件及び期限付承認後臨床試験等終了時相談

再生医療等製品製造販売後臨床試験等計画相談

再生医療等製品製造販売後臨床試験等終了時相談

再生医療等製品追加相談信頼性基準適合性相談（GCTP含む）

55

新設する相談メニューをぜひご活用ください

事前／事後面談に対し、簡易な議事録をつける有料オプションも！（再生医療等製品のみ）


注：（）内の数値は、細胞・組織加工製品又は遺伝子治療用医薬品に係る治験計画の届出を行う前に、当該製品の品質及び安全性に係る十分な確認を行うために必要な範囲で、複数日に渡って相談を行ったものを、個別に計上した場合の延べ件数。

個別面談平成23年度（7月から事業開始）

平成24年度平成25年度平成26年度（12月末まで）

合計

医薬品関係（再生医療関係を除く） 45 83 78 34 240

医療機器関係（再生医療関係を除く） 70 200 134 112 516

再生医療関係 3 19 25 21 68

合計 118 302 237 167 824

事前面談平成23年度（7月から事業開始）


合計



再生医療関係 43 72 108 93 316

合計 153 254 346 245 998

対面助言平成23年度（7月から事業開始）


合計



再生医療関係 9 （11） 9 （15） 32 （45） 15 （32） 65 （103）

合計 31 （33） 40 （46） 123 （136） 54 （71） 248 （286）

薬事戦略相談年度別相談実施件数


革新的医薬品・医療機器・再生医療製品実用化促進事業（研究機関）

再生医療製品分野

国立がん研究センター中央病院

北海道大学大学院薬学研究院

東北大学大学院薬学研究科

東京大学医学部附属病院

名古屋市立大学大学院薬学研究科

大阪大学大学院薬学研究科

国立成育医療研究センター病院

京都大学大学院医学研究科

筑波大学医学医療系

東京大学大学院工学系研究科

国立循環器病研究センター

国立がん研究センター東病院

九州大学大学院医学研究院

東北大学大学院医工学研究科

早稲田大学先端生命医科学センター

大阪大学大学院医学系研究科

京都大学ｉＰＳ細胞研究所

先端医療振興財団国立成育医療研究センター

千葉大学大学院医学研究院

北海道大学大学院医学研究科

医療機器分野

医薬品分野計24研究機関（平成25年5月現在）

独立行政法人理化学研究所

東京大学医科学研究所

三重大学医学部附属病院

平成25年度新規採択

平成24年度は、21研究機関と人材交流を行い、18名の研究者を特任職員（非常勤を含む。）として受け入れ、30名（注）の職員を派遣（非常勤を含む。）した。平成25年度は新たに3機関が追加された。

（注）講師としての派遣を除く。


再生医療等製品に関するガイドライン

ガイドライン策定時期

1 重症心不全細胞治療用細胞シート H22.1

2 角膜上皮細胞シート H22.1

3 角膜内皮細胞シート H22,5

4 関節軟骨再生 H22,12

5 歯周組織治療用細胞シート H23.12

6 自己iPS細胞由来網膜色素上皮細胞 H25.5

7 同種iPS（様）細胞由来網膜色素上皮細胞 H26.9

２．個別製品ごとの評価指標

１．由来細胞ごとの評価指標

ガイドライン策定時期

1 自己細胞由来製品（Q&Aあり） H20.２

2 同種細胞由来製品（Q&Aあり） H20.9

3 体性幹細胞（自己）由来製品 H24.9

4 体性幹細胞（同種）由来製品 H24.9

5 iPS（様）細胞（自己）由来製品 H24.9

6 iPS（様）細胞（同種）由来製品 H24.9

7 ES細胞由来製品 H24.9

58


今後の医療分野のイノベーションの推進も踏まえ、レギュラトリー・サイエンスの積極的推進とともに、アカデミアや医療現場との連携・コミュニケーションを強化し、先端科学技術応用製品へのより適確な対応を図るため、科学員会を設置し、審査・相談から市販後安全性対策までを見据えた業務の質の向上を目指す

科学委員会の創設– 外部専門家からなる科学委員会を創設（平成24年5月）

– アカデミアや医療現場との連携・コミュニケーションを強化

– 薬事戦略相談を含め先端科学技術応用製品への的確な対応を図る

– 医薬品、バイオ製品、医療機器、細胞組織加工製品の専門部会を設置

審査等改革本部の設置– PMDA内に審査等改革本部を設置（平成24年4月）

– 審査・相談から市販後安全対策まで見据えた審査等体制の充実強化

平成24年6月18日第1回科学委員会


医薬品・バイオ製品専門部会

科学委員会(専門部会)で議論した内容

コンビネーションプロダクトの開発の考え方

後発医療機器の範囲の考え方

レジストリ構築の課題

個別化医療に関して

→「医薬品の開発・承認審査に関わる個別化医療の現状評価に関する議論の取りまとめ」が作成された(2014.3.11)※

抗がん剤の非臨床薬理試験の取り扱い→「抗がん剤の非臨床薬理試験に関する取りまとめ」が作成された（2013.12.10）※

医療機器専門部会

細胞組織加工製品の品質・安全性確保のあり方に関して、造腫瘍性

→「iPS細胞等をもとに製造される細胞組織加工製品の造腫瘍性に関する議論のまとめ」が作成された

（2013.8.20）

CPC（Cell Processing Center）の要件等

細胞組織加工製品専門部会

現在作成中、まもなく完成予定


再生医療等製品の適正な開発のための国際的規制の取組みに関するシンポジウム（平成27年2 月18～19 日東京・一橋講堂）

IABS※, PMDA, JST, NIBIO共催

• 細胞加工製品の品質管理、安全性確保の多くの事項に対しても、ＩＣＨガイドライン（Q5A, Q5D, Q5E, Q6B, S6）の考え方が適用可能かつ有用であること、また、ガイドラインを当てはめにくい特有の事項への対応が今後の課題とされた。

IABS: The International Alliance for Biological Standardization

• そのような課題に対して、細胞加工製品の種類、対象患者、製造管理などの複雑な環境の中で規制において柔軟にリスクベースでの対応を行いながら、ＷＨＯその他の場を通じて、引き続き、国際的なコンセンサスを得ていく必要性が確認され、国際的に前進させることとされた。

国内外の規制当局、研究機関及び産業界から１８０名の参加

PMDAは、再生医療等製品分野においても、関係学会と協力し、品質、安全性確保の国際基準に向けた取組みに積極的に貢献している。

後援： WHO・厚生労働省・日本再生医療学会・FIRM・JPMA


Thank you for your attention!

62

運用上の課題解決に薬事戦略相談、治験相談を是非ご活用ください

Documents

Disclaimer: 本発表は演者の個人的見解を示すもので …Disclaimer: 本発表は演者の個人的見解を示すものであり、所属する組織の公式な見解ではないこ