Diabetes y enfermedad endocrina

8/18/2019 Diabetes y enfermedad endocrina

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Publicación Oficial

Vol. 3 N° 4Octubre 2010

EditorialVitamina D: un microcosmosen expansión acelerada.Pág. 248

Casos ClínicosHiperparatiroidismo primario connormocalcemia, una asociaciónde diagnóstico complejo. A propósitode un caso clínico.Pág. 251

Coexistencia de hiperparatiroidismoprimario y carcinoma diferenciadodel tiroides en tres casos clínicos.pág. 257

Varón 46 XX, un desorden deldesarrollo sexual testicular.A propósito de un caso clínico.Pág. 261

Artículos por InvitaciónHipoglicemia infantil.Pág. 265

Estudio ecográfco del nódulo tiroideo:Diagnóstico por reconocimiento depatrones.Pág. 273

DocumentoLa función de la vitamina D enel manejo de la osteoporosis:Consenso Latinoamericano.pág. 293

Sumario Summary

Rev. chil. endocrinol. diabetes 3 (4), 2010: 245 - 322, ISSN 0718-493X

Endocrinologíay Diabetes

EditorialVitamin D: A microcosm ofaccelerated expansion.pp. 248

Case ReportsNormocalcemic hyperparathyroidism.Report of one case.pp. 251

Coexistence of a primaryhyperparathyroidism and adifferentiated thyroid carcinoma.Report of three cases.pp. 257

46 XX disturbance of testicularsexual development.Report of one case.pp. 261

Invited ReviewsHypoglycemia of Infancy.pp. 265

Ultrasonography of the thyroidnodule: Diagnosis by patternrecognition.pp. 273

DocumentThe role of vitamin D in themanagement of osteoporosis:Latin American Consensus.pp. 293


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La Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes se publica tri-mestralmente, y contiene trabajos originales sobre temas de En-docrinología y Diabetes, en su vertiente clínica de adultos y ni-ños, y también de Ciencias Básicas relacionadas a la disciplina.Está incluida en al base de datos Latinex-Sistema Regional deInformación en Línea para Revistas Cientí cas de América Latina, ElCaribe, España y Portugal.Los artículos enviados deben cumplir con los requisitos que aparecenpublicados en el primer número de cada año de la Revista bajo el

Título: “Instrucciones para los Autores”, y que están también dispo-nibles en la página electrónica de la Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabeteswww.soched.cl .Los trabajos enviados son sometidos al sistema de revisión de pares; estaevaluación está a cargo del Comité Editorial Asesor y de los Editores.Los trabajos deben enviarse a la Revista Chilena de Endocrinología Diabetes, Bernarda Morin 488, 3er piso, Providencia, Santiago.La revista se reserva el derecho de hacer modi caciones de forma altexto sometido para su eventual publicación.

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Endocrinología InfantilDr. Fernando Cassorla G.* IDIMI / Hospital San Borja ArriaránDra. Andreína Cattani O.* Dpto. Pediatría P. Universidad Católica de ChileDra. Ethel Codner D. IDIMI / Hospital San Borja ArriaránDr. Santiago Muzzo B.* Dpto. Pediatría INTA, Universidad de Chile

Diabetología y MetabolismoDra. Sylvia Asenjo M.* Dpto. Pediatría Universidad de ConcepciónDra. Gladys Larenas Y.* Dpto. Endocrinología Universidad de la FronteraDr. Alberto Maiz G.* Dpto. Nutrición/Diabetes P. Universidad Católica de ChilDr. Néstor Soto I. Dpto. Endocrinología Hospital San Borja Arriarán

Ciencias BásicasDr. Francisco Pérez B. Dpto. Nutrición Facultad de Medicina Universidad de ChDra. Elisa Marusic B.* Unidad Fisiopatología Universidad de los AndesDra. María J. Serón-Ferré* Lab. Cronobiología Universidad de Chile

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Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes 2010

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Todo cambio de dirección deberá comunicarse oportunamente. La Revista no se responsabilizapor la pérdida de ejemplares debido al no cumplimiento de esta disposición.


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Fundada el 4 de Junio de 1958.Sociedad Filial de la Sociedad Médica de Santiago (Sociedad Chilena de Medicina Interna)

Directorio 2009 - 2010PresidenteDr. Nelson Wohllk G.

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Comité Página WebPresidente Dr. Néstor Soto I.

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SOCIEDAD CHILENA DEENDOCRINOLOGÍA Y DIABETES

Invitada como representantede BecadosDra. Patricia Gómez G.


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Contenido ContentEditorial Vitamina D: Un microcosmos en expansión acelerada. 248 José M. López M.

Casos ClínicosHiperparatiroidismo primario con normocalcemia, una asociación dediagnóstico complejo. A propósito de un caso clínico. 251

Nevenka Vucetich B., Patricio Salman M., Hernán González D. yJosé M. López M.

Coexistencia de hiperparatiroidi smo primario y carcinoma diferenciadodel tiroides en tres casos clínicos. 257

Macarena Arias Th., Francisco Cordero A., Francisco Rodríguez M. yVerónica Araya Q.

Varón 46 XX, un desorden del desarroll o sexual testicular. A propósitode un caso clínico. 261

Francisca Riera C. y Hernán García B.

Artículos por Invitación Hipoglicemia infantil. 265 Vivian Gallardo T. y Verónica Mericq G.

Estudio ecográ co del nódulo tiroideo: diagnóstico por reconocimientode patrones. 273

Francisco Cruz O.

Documento La función de la vitamina D en el manejo de la osteoporosis:

Consenso Latinoamericano. 293 Gilberto González V., Marina Arriagada y Raúl Jervis.

Ética Humanismo y Sociedad Tiempo de calidad. 299 José Carlos Bermejo.

Una re exión ética desde la práctica clínica sobre los exámenes yprocedimientos de ayuda diagnóstica. 301

José M. López M.

Personajes de la Endocrinología Dr. Elliot Proctor Joslin. 305 Carmen Gloria Aylwin.

Rincón de la BioestadísticaModelación estadística: La regresión logística (Parte I). 308

Gabriel Cavada Ch.

Educación de pacientes Diabetes Tipo 2 y su tratamiento con tiazolidinedi onas. 311 Adaptado de Hormone Foundation, USA.

Autoevaluación Preguntas de Endocrinologí a, Endocrinología Infantil y Diabetes Mellitus. 313 José M. López M., Gloria López S. y Hernán García B.

Noticias desde SOCHED Informaciones. 316 Calendario de Cursos, Simposios y Congresos. 317

Cartas al Editor ¿Es atribuible la mayor incidencia de cáncer tiroideo únicamente a una

mejor oportunidad diagnóstica?Jaime Cerda L., Nevenka Vucetich B. y Lorena Mosso G. 319

Abreviaturas 321

Editorial Vitamin D: A microcosm of accelerated expansion. 248 José M. López M.

Case Reports Normocalcemi c hyperparathyroidism. Report of one case. 251 Nevenka Vucetich B., Patricio Salman M., Hernán González D. and

José M. López M.

Coexistence of a primary hyperparathyroidism and a differentiatedthyroid carcinoma. Report of three cases. 257

Macarena Arias Th., Francisco Cordero A., Francisco Rodríguez M. andVerónica Araya Q.

46 XX disturbance of testicular sexual development.Report of one case. 261

Francisca Riera C. and Hernán García B.

Invited Reviews Hypoglycemia of Infancy. 265 Vivian Gallardo T. and Verónica Mericq G.

Ultrasonography of the thyroid nodule: diagnosis by patternrecognition. 273

Francisco Cruz O.

Document The role of vitamin D in the management of osteoporosis:

Latin American Consensus. 293 Gilberto González V., Marina Arriagada and Raúl Jervis.

Ethics, Humanism and Society Quality time. 299

José Carlos Bermejo.

An ethical re ection from clinical practice on the examinations anddiagnostic support procedures. 301

José M. López M.

Outstanding Endocrinologists Dr. Elliot Proctor Joslin. 305 Carmen Gloria Aylwin.

Biostatistical Corner Statistical modeling: Logistic regression (Part I). 308

Gabriel Cavada Ch.

Patient Education Type 2 Diabetes and its treatment with thiazolidinedi ones. 311

Adapted from Hormone Foundation USA.

Self Assessment Questions on Endocrinology, Pediatric Endocrinology and Diabetes Mellitus.313 José M. López M., Gloria López S. and Hernán García B.

SOCHED news Tidings 316 Courses, Symposiums and Congress. 317

Letters to the Editor Is the greater incidence of thyroid cancer only explained by the

improvement of diagnostic methods? Jaime Cerda L., Nevenka Vucetich B. and Lorena Mosso G. 319

Abbreviations 321


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Editorial

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Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 248-249

Vitamina D: Un microcosmos en expansión aceleradaVitamin D: A microcosm of accelerated expansion

La Vitamina D, ya sea en su forma D3 producida fotoquímicamente por conversión del 7-dehidrocolesterol, o laderivada del ergosterol, tiene gran importancia desde que se conoció, hace largamente más de 160 años, su efantirraquítico. Posteriormente, en la segunda mitad del siglo pasado, se fue develando progresivamente el papela vitamina D como una de las piezas centrales en el equilibrio fosfocálcico, interrelación que implica que la hidroxilaactivante en el carbono 1 en el riñón depende primordialmente de PTH. Conocida la trascendencia de la vitamina D shecho progresivos esfuerzos para aclarar y circunscribir los criterios de normalidad de su concentración circulante, lotambién ha sido motivo de estudio en nuestro país1. Llama la atención que un elemento que es de relativo fácil acceso por ví

de la alimentación o a través del efecto solar sobre la piel mantenga niveles de citarios en forma muy extendida en el mAún en EEUU, y también en Chile, hay poblaciones que presentan un 50% o más de insu ciencia de vitamina D. Expli parte este fenómeno el que muchas dietas son pobres en vitamina D, probablemente en función que el carácter liposode ella requiere un contenido graso de los alimentos. Por otro lado, la radiación solar ultravioleta es absorbida por el oatmosférico o los vidrios en los climas muy fr íos; in uye también la latitud y el tiempo del año, de modo que la de cienvitamina D en la población aumenta según se avanza en latitud.

Se ha de nido el límite inferior de la concentración normal sanguínea de 25 OH Vit D (> 30 ng/mL), y a su vez sestrati cado el campo de la carencia en términos de insu ciencia (10-30 ng/mL) o de ciencia (< 10 ng/mL)2.

Hasta aquí el avance sólo ha representado ahondar en una misma línea. Sin embargo, datos epidemiológicos y el conmiento derivado de estudios en animales han develado un amplio espectro de acciones siológicas de la vitamina D máde lo concerniente al metabolismo fosfocálcico mismo. Estas nuevas dimensiones en los roles de la vitamina D expandcampo de trabajo. Esta apertura es entendible al reconocer que, aunque la actividad hidroxilante del riñón esta íntimamcontrolada por las señales de la homeostasis del calcio, en muy variadas localizaciones extrarenales esa hidroxilación e

y se regula independientemente del metabolismo fosfocálcico y de PTH3

.Esta reciente complejidad de acciones deja en descubierto que todas las de niciones hechas sobre normalidad de las-

centraciones circulantes de 25OH vitamina D se han elaborado teniendo como foco de análisis el metabolismo fosfocálcigeneral y el sistema óseo en particular. De allí, postular que esas de niciones de normalidad son extensivas a otras accde la vitamina D, es una licencia con gran posibilidad de error. Naturalmente el cambio de enfoque debiera ser que los vade normalidad no sean determinados por lo que expresa una población determinada, sino que debieran de nirse por su - piada respuesta biológica. Obviamente, ligado al concepto anterior, le s igue el tener que de nir que grado de suplementde vitamina D es requerido de acuerdo a la función en estudio o tratamiento. La ingesta alimenticia de vitamina D tamdeberá ser adecuada para alcanzar un buen nivel de 25OH vitamina D lo que dependerá de la exposición al sol y el graobesidad. Esto último porque las concentraciones de 25OH vitamina D se correlacionan inversamente con el porcentagrasa corporal; los individuos obesos responden con niveles circulantes menores de 25OH vitamina D ante el estímuloluz ultravioleta o a la suplementación oral.

La falta de vitamina D aumenta el riesgo de muchas enfermedades crónicas y de la mortalidad en general y desd

perspectiva se han explorado nuevos campos. ¿Cuales son estas nuevas áreas de acción?a) Efecto protector de enfermedades cardiovasculares. La vitamina D ejerce un efecto protector de los vasos, actuando

la función endotelial y las células musculares lisas, en conjunción con otras hormonas4. También tiene un efecto depresordel sistema renina-angiotensina-aldosterona a través de suprimir la transcripción del gen de renina.

Estudios seccionales cruzados han mostrado asociación entre disminución de vitamina D y mayor riesgo de infartmiocardio, accidente vascular cerebral, insu ciencia cardíaca y enfermedad arterial periférica. Un metanálisis de 18- bajos aleatorios que usaron vitamina D para prevención de la pérdida ósea o fracturas, encontraron una relación inentre aporte de ella y todas la causas de mortalidad.

b) Regulación de la respuesta adaptativa inmune y supresión de enfermedades autoinmunes. El receptor de vitamina D presente en muchas células del sistema inmune. Cuando la vitamina D se une a su receptor induce la expresión de pépcon acción antimicrobiana, abriendo una interpretación del porqué la “cura de clima templado y soleado” tuvo en el do algún buen efecto en pacientes con TBC. De hecho, se sabe que la replicación delmicobacterium tuberculosodentrode un macrófago disminuye en presencia de vitamina D5.


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Editorial

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La vitamina D también puede regular la proliferación de las células T, lo que se mani esta en supresión de la respuestain amatoria inmune mediada por células T Helper, inhibiendo la síntesis de citoquinas in amatorias, como ha sido seña-lado en Diabetes tipo1 y esclerosis múltiple.

c) Crecimiento tumoral. Estudios epidemiológicos han señalado una relación entre dé cit de vitamina D, exposición a luzultravioleta y aparición de cánceres de colon, mama, próstata y linfoma. El cáncer de colon ha sido más extensamenteestudiado habiéndose demostrado que para reducir su riesgo de aparición las concentraciones circulantes de vitamina Ddeben estar al menos entre 36 y 40 ng/mL.

En modelos animales de carcinogénesis inducida se ha visto que la vitamina D y varios de sus análogos inhiben el creci-miento tumoral, a través de disminuir la proliferación celular, revertir la desdiferenciación asociada a la tumorogénesisy disminuir la angiogénesis y la aparición de metástasis. Datos preliminares dan cuenta que la vitamina D podría inducirexpresión génica asociada a la reparación y mantención de la integridad del genoma6,7.

d) Sistema muscular. Debilidad muscular proximal es frecuente de observar en el dé cit avanzado de vitamina D; esta sin-tomatología responde al tratamiento con vitamina D al cabo de uno a dos meses. Junto a ello, en las personas mayores eldé cit de vitamina D se asocia a mayor incidencia de caídas, lo que se revierte al eliminar el dé cit8. Un trabajo mostróque el aporte de 800 IU /d de vitamina D redujo el riesgo de caída en 22% en comparación de los grupos controles querecibían placebo o calcio. El músculo esquelético responde a la vitamina D aumentando la síntesis proteica, el crecimientoy mejorando la función. Esta acción ha hecho que la vitamina D sea considerada un tratamiento estándar en las personassometidas a riesgo de dé cit de ella. Este grupo de sujetos lo integran aquellos de edad avanzada, los que no reciben luzsolar (pacientes con lupus, melanoma), con piel oscura o negra, los que han tenido cirugía bariátrica, diabetes, insu cien-cia renal e hiperparatiroidismo.

Así, de nir qué concentración de 25OH vitamina D es normal se ha tornado complejo, pasando de una conclusión deri-vada de una muestra poblacional a buscar dicho nivel de acuerdo a la acción o efecto de la vitamina D que se persigue. Parahacerlo más complejo, estos niveles según la acción o efecto estarán modi cados por variables ajenas al individuo, como esla latitud a la que vive y la alimentación que le provee esa geografía. Hasta que no haya claridad deberemos propender a quelas concentraciones de 25OH vitamina D sean superiores a 30 ng/mL. La titulación en sangre del nivel de 25OH vitamina D,de la cual hoy se dispone, abre una perspectiva de mejor entendimiento de los procesos patológicos y favorece la indicaciónde suplementación y su control ajustado.

Felizmente, la posible toxicidad de la vitamina D es un hecho muy raro y se necesitan valores sanguíneos muy altos paraconsiderar esta eventualidad. Los casos en que se ha descrito están relacionados a enfermedades granulomatosas (sarcoidosis)o a insu cientes renales recibiendo 1,25OH vitamina D.

La ubicuidad de los receptores de vitamina D ha destrozado el concepto nutricional de “una carencia, una enfermedad”, para cambiarlo por el de “un nutriente y varias y distintas enfermedades”. Debemos estar atentos a la gran expansión quetendrá el conocimiento en este campo y a la vez aportar más datos sobre la situación actual de nuestra población referentea la disponibilidad de vitamina D; este número de la Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes publica un interesanteconsenso latinoamericano sobre vitamina D. Con toda propiedad sobre la vitamina D se puede hablar hoy de un horizonte ennotable expansión.

Dr. José Manuel López M.Editor

Referencias1. González G, Alvarado JN, Rojas A, et al. 2007. High prevalence of vitamin D deficiency in Chilean healthy postmenopausal women with

normal sun exposure: additional evidence for a worldwide concern. Menopause 14: 455-461.2. Holick MK. 2007. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 357: 266-281.3. Hewison M, Burke F, Evans KN, et al. 2007. Extra-renal 25 hydroxyvitamin D3-1 alpha-hydroxylase in human health and disease. J Steroid

Biochem Mol Biol 103: 316-321.4. Wang L, Manson JE, Song Y, Sesso HD. 2010. Systematic review: Vitamin D and calcium supplementation in prevention of cardiovascular

events. Ann Intern Med 152: 315-323.5. White JH 2008. Vitamin D signalin, infectious diseases, and regulation of innate immunity. Infect immune 76: 3837-3843.6. Deeb KK, Trump DL, Johnson CS,2007. Vitamin D signaling pathways in cancer: Potencial for anticancer therapeutics. Nat Rev Cancer 7:

684-700.7. Giovannucci E, Liu Y, Rimm EB, et al. 2006. Prospective study of predictors of vitamin D status and cancer incidence and mortality in men.

J Natl Cancer Inst 98: 451-459.8. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B,Willett WC, et al. 2004. Effects of vitamin D on falls: A meta-analysis. JAMA 291: 1999-2006.

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Casos Clínicos

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We report a 59 years old female with a history of nephrolithiasis and progressiveworsening of her bone mineral density. High serum PTH levels were detected, withnormal serum calcium. Causes of secondary hyperparathyroidism were discarded.The patient was followed during six years, period in which she maintained eleva-ted serum PTH and normal serum calcium. During the second year of follow up,hydrochlorothiazide was indicated. Serum calcium raised progressively and after six years, it became abnormally high. The pat ient was subjected to a total l eft lobeand subtotal right lobe thyroidectomy. The surgeon found a 1.6 mm diameter left parathyroid nodule. After surgery the patient i s asymptomatic and is receiving levo-thyroxine supplementation.

Key words: Primary hyperparathyroidism, normocalcemic hyperparathyroidism, parathyroid adenoma, hydrochlorothiazide.

esidente Becario de Endocrinología. Escuela de Medicina,Ponti cia Universidad Católica de Chile.

Departamento de Cirugía Oncológica. Escuela de Medicina,Ponti cia Universidad Católica de Chile.

3Departamento de Endocrinología. Escuela de Medicina,Ponti cia Universidad Católica de Chile.

Correspondencia:Nevenka Vucetich B.

Departamento de Endocrinología. Facultad de Medicina,Ponti cia Universidad Católica de Chile.

Lira 85 5º Piso, Santiago, Chile.Teléfono: 3543095.

Fax: 6385675.E-mail: [email protected].

Recibido: 26 de Abril de 2010Aceptado: 7 de Septiembre de 2010

Hiperparatiroidismo primario con normocalcemia,una asociación de diagnóstico complejo.A propósito de un caso clínico

Nevenka Vucetich B. 1 , Patricio Salman M. 1 , Hernán González D. 2 y José M. López M. 3

Normocalcemic hyperparathyroidism.

Report of one case

ev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 251-256

Introducción

El hiperparatiroidismo primario (HPP) es una patologíaendocrinológica frecuente. Se caracteriza por hiper-calcemia con PTH elevada o no suprimida. Usual-mente, la fosfemia es normal o disminuida y la calciuria de24 h aumentada1. La causa del HPP corresponde a un adeno-ma paratiroideo (> 80%), o menos frecuentemente, adeno-mas múltiples, hiperplasia paratiroidea (15%) y excepcional-mente cáncer paratiroideo (< 1%).

El per l clínico de los pacientes con HPP ha cambiadodesde ser plenamente sintomático a través de sus complica-ciones (litiasis renal, fracturas óseas, osteoporosis y mayorriesgo cardiovascular), a constituir sólo el hallazgo de hiper -calcemia en individuos asintomáticos1.

El problema clínico se hace complejo en aquellos casoscon PTH elevada y calcemia normal, sin condiciones eviden-tes que expliquen dicha situación como hiperparatiroidismosecundario (HPPS)2. Descartadas las causas de HPPS: hiper-calciuria renal idiopática, síndrome de mala absorción intes-tinal, de ciencia de vitamina D de larga data, insu ciencia

hepática o renal crónica, queda en pie una entidad que nosabemos si corresponde a una etapa evolutiva, normocalcé-mica, del HPP clásico o es genuinamente una patología dis-tinta desde el inicio. Respecto a este cuadro, conocido comohiperparatiroidismo primario normocalcémico (HPPN), sedesconoce su historia natural y siopatología, al contrario delo que sucede con el HPP.

Presentamos el caso de una paciente de 59 años, seguidadurante 6 años con concentraciones sanguíneas de calcio ennivel normal superior y concentraciones concomitantes dePTH claramente elevadas. El uso de hidroclotiazida permi-tió poner en evidencia la conjunción bioquímica propia delHPP clásico y consecuentemente, lograr la extirpación de unadenoma paratiroideo.

Caso clínico

Mujer de 51 años de edad (talla 1,53 cm, peso 49 kg), queconsultó por detrimento progresivo de la densidad mineralósea (DMO) de hueso cortical, con el antecedente de litiasis


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Casos Clínicos

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Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 25

urinaria cálcica bilateral (cálculo de 4 mm uréter derecho ydos más pequeños a izquierda). Su menopausia fue a los 54años y recibió tratamiento de reemplazo hormonal semanal(parches de 50 mcg de estradiol y 10 mcg de levonorges-trel) durante todo el período de observación. Las calcemiasy fosfemias habían sido persistentemente normales (Ca: 9,9mg/dL, VN 8,5-10,5 mg/dL; Albúmina: 4,3 g/dL, VN: 3,5-5,0 g/dL; P: 3,3 mg/dL, VN: 2,6-4,5 mg/dL). El estudio delmetabolismo fosfo cálcico con rmó la condición de hiperpa-ratiroidismo, sin aclarar taxativamente el carácter primario osecundario de él dado el valor limítrofe de la calcemia (Ca:10,4 mg/dL, PTH 121 pg/mL, VN: 15-65 pg/mL) y los ni-veles de Vit D que aunque no claramente falentes tampocoalcanzaron cifras que descartaran totalmente algún grado dedé cit. Así, se constituyó un cuadro de hiperparatiroidismode difícil clasi cación en cuanto a su origen (Tabla 1).

Se mantuvo en control cada 6 meses midiendo: Ca, P,albúmina y PTH, observándose persistencia del mismo pa-trón inicial. Al completar dos años de seguimiento se indicó

hidroclorotiazida oral (25 mg/d por 18 meses y luego 37,5mg/d por otros 42 meses), con lo que progresivamente se evi-denció ascenso de la calcemia hasta superar el límite de nor-malidad, adquiriendo las características del HPP (Figura 1).

La evaluación de la densidad ósea, hecha durante 6 añosen un mismo equipo DEXA Lunar, mostró un progresivo de-terioro alcanzando la condición de osteoporosis a nivel decuello femoral (Tabla 2).

La ecografía cervical de alta resolución, mostró inicial-mente que la estructura glandular tiroidea era heterogénea, yexistía, detrás del polo inferior del lóbulo izquierdo, un nó-dulo ovoideo de 14 mm de diámetro, irrigado por una arteriola independiente (Figura 2). En controles anuales, el nódulodescrito no presentó variaciones y mantuvo su característicade independencia vascular.

En el control ecográ co preoperatorio se visualiza otronódulo de localización ístmica, hipoecogénico, de texturahomogénea, vascularizado, sin calci caciones, bien delimi-tado, de 9 x 10 mm; este nódulo fue cali cado con puntaje2 de acuerdo a la escala predictora de malignidad según lascaracterísticas ecográ cas3. Se efectuó punción aspirativacon aguja na (PAAF) de este nódulo que demostró ser denaturaleza coloidea.

El cintigrama paratiroideo con Tc 99 SESTAMIBI, seña-ló aumento de la captación del isótopo en posición inferiorderecha (imágenes precoces) y otra imagen sospechosa a laaltura del polo inferior izquierdo (imágenes tardías). Repeti-do el cintigrama 14 meses después persistía la imagen dere-cha, esta vez con captación más notoria que en el examen an-terior, sin visualizarse la zona captante descrita a izquierda.

La paciente fue sometida a lobectomía tiroidea izquier-da y subtotal derecha. El cirujano encontró un gran nódulo paratiroideo inferior izquierdo (1,6 cm de diámetro mayor300 mg de peso) en correspondencia con la imagen descrita por la ecografía y el cintigrama inicial, el cual se extirpó.En el polo inferior del lóbulo tiroideo derecho se encontró

Tabla 1. Estudio inicial del metabolismo fosfo-cálcico

Sangre: C alcio total 10,4 mg/dL (VN: 8,5-10,5)

Calcio iónico 5,31 mg/dL (VN: 4,6-5,2)

PTH i 121 pg/mL (VN: 15-65)

Fósforo 3,3 mg/dL (VN: 2,6-4,5)

Albúmina 4,6 g/dL (VN: 3,5-5)

25 OH vitamina D 21 ng/mL (VN: 15-40)

Creatinina 0,72 mg/dL (VN: 0,5-0,9)

SGOT 29 U/L (VN: 9-25)

Orina: Calcio 201 mg/24 h (VN: 20-275)

Creatinina 700 mg/24 h (VN: 630-2.500)

Figura 1. Evolución de las con-centraciones séricas de Ca yPTH durante 6 años de segui-miento.


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Tabla 2. Evolución de la DMO durante 6 años de seguimiento

Edad (años) 52 55 57 58

L2-L4 (g/cm2) “Score” T

1,072-1,1

1,031-1,4

1,015-1,5

0,998-1,7

CI Cuello (g/cm2) “Score” T

0,755-1,9

0,760-1,8

0,710-2,4

0,674-2,6

CI Total (g/cm2)“Score” T

0,817-1,5

0,847-1,3

0,710-2,1

0,752-2,0

L2-L4: vertebras lumbares. CI: cadera izquierda.

Figura 3. Evolución intraopera-toria de la PTH. El punto ceromarca el momento de la exére-sis del adenoma.

Figura 2. Ecografía que muestra nódulo retrotiroideo izquierdo de14 mm x 6 mm. Nótese la presencia de una arteriola que irriga in-dependientemente la lesión.

un nódulo que resultó ser hiperplasia folicular coloidea. Laglándula tiroides tenía además una extensa tiroiditis linfo-citaria. Las tres paratiroides restantes fueron identi cadas yconsideradas normales por el cirujano.

La medición intraoperatoria de PTH evidenció que la ex-tirpación del adenoma se asoció a 44% de descenso a los 10minutos respecto de la concentración basal de esta hormona(Figura 3). Al día siguiente de la intervención quirúrgica lascifras eran Ca: 9,4 mg/dL; P:2,7 mg/dL y PTH 56,3 pg/mL.A los 15 días del postoperatorio, se constató Ca: 10,1 mg/dL;P: 3,5 mg/dL y PTH 59,8 ng/mL. A los 70 días de operada seinicia hidroclorotiazida 37,5 mg/d; 24 días más tarde se ob-tienen los siguientes resultados: Ca:10,1 mg/dL; P: 3,4 mg/dL; albúmina: 4,6 mg/dL; PTH: 61,3 ng/dL; Ca en orina: 221mg/24 h; Creatininuria 980 mg/24 h; índice urinario Ca/Cr:0,225.

La paciente se mantiene asintomática y eutiroidea, recibiendo suplementación con levotiroxina.



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Discusión

En general, el diagnóstico de HPP se fundamenta en laconjunción de hipercalcemia y PTH no suprimida. En pa-cientes asintomáticos es la hipercalcemia la primera clavede sospecha de la enfermedad, o también la pesquisa de os-teoporosis.

En las últimas décadas y, debido a la creciente preocu- pación por la salud ósea, se ha descrito cada vez más el ha-llazgo de pacientes con calcemia normal y ascenso de PTH,sin causas que den cuenta de esta asociación como un hiperparatiroidismo secundario. Dentro de las explicaciones de lanormocalcemia con PTH elevada4, se deben considerar lassiguientes posibilidades:a) La normalidad de la calcemia total no exprese el ascenso

del calcio iónico. En nuestra paciente hubo discordanciaentre la secuencia de calcemias totales y corregidas poralbúmina normales con una medición de calcio iónico,discretamente elevada (Tabla 1).

b) Dé cit importante y prolongado de vitamina D, que im- pida la expresión de hipercalcemia, situación que se re-vierte al proveer un aporte adecuado de esta vitamina.Existe una relación inversa entre la 25OH vitamina D (laforma de almacenaje de la vitamina D) y PTH, de modoque a un nivel de vitamina D bajo lo normal, la glándula paratiroidea responde con aumento de la síntesis y secre-ción de la hormona paratiroidea. El nivel de 25 OH vita-mina D al cual esto ocurre sucede entre 20 y 30 ng/mL5.Si el paciente tiene concentraciones de 25 OH vitaminaD inferiores a 30 ng/mL puede darse la conjunción deascenso de PTH y valores normales de calcio. En nuestrocaso el nivel de 25 OH vitamina D fue medido en 4 oca-siones, uctuando entre 21 y 29 ng/mL, niveles que noson óptimos en términos de descartar totalmente algúngrado de dé cit de esta vitamina6.

c) Pérdida extrema y generalizada de masa ósea que impidaque la PTH ejerza su acción hipercalcemiante por movi-lización de calcio desde el hueso.

d) La condición normocalcémica corresponda a una etapainicial de un HPP asintomático que evolucionará haciala forma clásica. Nuestra paciente no parece pertenecera esta categoría dado que desde el inicio mostró litiasisurinaria bilateral y compromiso óseo progresivo.

e) Corresponda a un hiperparatiroidismo secundario a hipercalciuria masiva y que se transforma en un hiperpa-ratiroidismo terciario autónomo. En nuestra paciente lamedición reiterada de calciuria de 24 horas, con dietalibre, fue en 7 de 8 mediciones inferior a 200 mg/24 h;la octava anotó 230 mg/24 h. La reducida talla corpo-ral y el peso bajo son concordantes con la excreción decreatinina de 24 h. Estos hechos descartan en este caso laexplicación de hipercalciuria renal idiopática.

f) El tamaño del adenoma sea pequeño para producir gran-des efectos metabólicos. Esta teórica situación no se con-dice con nuestro caso porque el adenoma resecado medía1,6 cm de diámetro y pesaba 300 mg.

g) Corresponda a una entidad patológica distinta, el HPPN,lo que merece ser discutido en nuestra paciente.

La posibilidad de que la etapa normocalcémica corresponda a un genuino HPP o a un HPPN es difícil de aclararsalvo por los hechos que marque el seguimiento evolutivo.Así, la historia natural del HPPN no está aún aclarada. Unestudio observacional prospectivo de 37 pacientes cataloga-dos como HPPN4, mostró que 73% de ellos fueron diagnos-ticados a raíz de densidad ósea baja, 11% por fracturas y14% por litiasis urinaria. El 57% de estos 37 pacientes teníanosteoporosis (según criterio WHO) en al menos un sitio. El19% del total llegó a ser hipercalcémico dentro de los 3 pri-meros años de observación. La población que viró hacia lahipercalcemia era de mayor edad y tenía un mayor nivel decalcio inicial respecto del grupo que permaneció normocal-cémico (9,7 mg/dLvs 9,3 mg/dL, p < 0,001). No se demos-traron diferencias en el nivel de PTH ni en la DMO entreambos grupos. Nuestra paciente se asemeja a estos sujetos enel compromiso óseo y urinario y la persistente normocalce-mia durante un prolongado seguimiento, reconociendo sí queexistió un valor aislado de calcio iónico levemente superiora lo normal.

A pesar del bajo número de pacientes de esa investiga-ción que desarrolló hipercalcemia (n:7), 41% del total de-mostró evidencias de progresión de la enfermedad paratiroi-dea con disminución de DMO, hipercalciuria, litiasis renal yfracturas. Es decir, estos pacientes presentaron complicacio-nes similares a las propias de los con HPP hipercalcémico,lo que hace presumir que se podría tratar de otra forma de presentación de esta enfermedad, y que sólo algunos de ellosse harían hipercalcémicos. El hecho que el HPPN pueda per-manecer mucho tiempo en la condición de normocalcemia,hablaría más a favor de una entidad distinta que de una etapade transición de la enfermedad clásica. Sin embargo, no pue-de desconocerse que en la falta de elevación de la calcemia elrol de los niveles de vitamina D puede ser substancial.

Si bien algunos estudios han mostrado que el exceso dePTH en pacientes HPPN sería menor que en los HPP hiper-calcémicos, existe una amplia sobreposición de valores entreambos grupos. Es decir, hay pacientes que con igual nivel dePTH tienen hipercalcemia y otros no. Para entender la cau-sa de este fenómeno, una investigación prospectiva estudió pacientes con hiperparatiroidismo normo e hipercalcémico, pareados con respecto a edad, sexo y con iguales concen-traciones de PTH, encontrando que en el grupo normocal-cémico existía una menor liberación de calcio óseo (medidacomo uCa/uCr) y una menor elevación de los marcadores derecambio esquelético. Comparativamente con el grupo hi- percalcémico, a nivel renal los pacientes normocalcémicosmuestran menor reabsorción tubular de calcio, mayor reab-sorción tubular de fósforo y menor capacidad de la PTH paraestimular la síntesis de 1,25(OH)2 vitamina D5. La conjun-ción de los elementos anteriores plantea que, en los pacientescon HPPN, existiría algún grado de resistencia a la acción dePTH a nivel renal y óseo. Nuestra paciente, mujer activa, ex-



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puesta a la luz solar, con alimentación completa y balanceaday bajo un régimen de altos niveles de PTH, muestra concen-traciones de vitamina D insatisfactorias, lo que recordaría elargumento mencionado de resistencia renal a la acción dePTH.

Un elemento que también debe considerarse en las mujeres es el eventual efecto protector que los estrógenos ten-drían sobre la acción de PTH en el hueso7, de modo que elhipoestrogenismo postmenopáusico crearía una situación demayor sensibilidad a PTH. Al contrario, el tratamiento dereemplazo estrogénico postmenopáusico podría aminorar elefecto hipercalcemiante de la PTH. Nuestra paciente, tuvo sumenopausia a los 54 años y mantuvo durante toda la observa-ción tratamiento de reemplazo con estradiol por vía cutáneaen dosis bajas y con concentraciones de estradiol plasmáticoentre 40 y 47 pg/mL. De todos modos, esta explicación sólo parece ser de índole coadyuvante y no alcanza el grado decausa su ciente.

Habiendo completado dos años de seguimiento decidi-mos intentar develar si nuestra paciente alcanzaba un gradode hipercalcemia que permitiera catalogarla como HPP clá-sico. Al respecto, con esta misma intención se ha propuestoefectuar una prueba de 3 horas con una carga oral de 1 g decalcio, que permitiría, con la conjunción de los parámetrosmedidos en sangre y orina, diagnosticar el HPPN con 100%de sensibilidad y 87% de especi cidad.8 Otro estudio, usandoun test de sobrecarga oral de calcio demostró que a pesar quela calcemia, incluso iónica, sube sobre lo normal, se asistesólo a una mínima reducción de PTH, que persiste elevada(PTH promedio precarga 82 ng/mL y promedio postcarga 62ng/mL).7

En nuestro caso optamos por usar a largo plazo hidro-clorotiazida, cuyo conocido efecto de aumento de la reab-sorción tubular renal de calcio, pudiera poner en evidenciala condición hipercalcémica. Iniciamos dosis pequeñas hastallegar a 37,5 mg/d y, al cabo de 24 meses se hizo patente lahipercalcemia moderada con PTH incluso en ascenso (Figura1). Creemos que esta prueba llevada con cautela y control su-

ciente es una herramienta de fácil manejo y muy bajo costoque ayudaría a dilucidar la etiología de la normocalcemia.

Juntando los hechos clínicos de litiasis urinaria, osteoporosis inicial en hueso cortical e identi cación ecográ ca ycintigrá ca de un adenoma paratiroideo se decidió su extir - pación, lo cual fue con rmado en el estudio anatomopatoló-gico, con la evidencia de un adenoma paratiroideo de 300 mgde peso. Al respecto, en una serie de 34 pacientes con HPPNse operó al 21% de ella (n:7); en 4 de ellos se con rmó la pre-sencia de un adenoma paratiroideo y en el resto se encontróenfermedad multiglandular4.

El control intraoperatorio de las concentraciones de PTHdemostró una caída de 44% con respecto a la basal (Figura2), lo cual no cumple a cabalidad con la cifra mínima de 50%de caída descrita para las operaciones de HPP hipercalcémi-co. Debe tenerse en cuenta que la situación de la pacienteno es homologable a la descrita para HPP9, debido a que lasupresión de las restantes glándulas paratiroides es sólo par-

cial, debido a la normocalcemia, y por lo tanto, puede espe-rarse alguna contribución secretora de PTH de parte de ellas.Sin embargo, tampoco podemos negar la posibilidad, comosucede en el HPP hipercalcémico, que exista otro adenoma pequeño o enfermedad multiglandular paratiroidea hiperplá-sica. Desde la operación nuestra paciente mantiene cifras decalcemia y PTH estables, ambas en el espectro alto de lo nor-mal. En el ánimo de probar la respuesta de las glándulas pa-ratiroides restantes usamos durante 24 días hidroclorotiazidaen dosis semejantes a las utilizadas anteriormente, sin detec-tar variaciones tanto de la calcemia como de la PTH. En estesentido, la respuesta al diurético fue distinta a la observada preoperatoriamente, sin desconocer que en esa oportunidadel tratamiento fue de largo alcance.

La conjunción de concentraciones séricas de calcio yPTH, que aunque normales persisten en nivel alto, planteala duda razonable que la forma clínica de HPPN correspondaa una enfermedad multiglandular paratiroidea, como ha sidodescrita en un gran número de los casos de HPP operados4.

Sólo el seguimiento ajustado de su evolución permitiráclari car si se trataba sólo de un adenoma, enfermedad poli-glandular en evolución, o menos probable se haga evidenteun HPP clásico. El carácter genuinamente primario del ade-noma parece claro, aunque no es totalmente descartable queen una situación de hiperparatiroidismo secundario una delas glándulas haya alcanzado la independencia terciaria.

En resumen, presentamos el caso clínico de una pacien-te con hiperparatiroidismo con compromiso óseo y renal, enquien descartamos convenientemente causas secundarias deestímulo a PTH como hipercalciuria renal idiopática, insu-

ciencia renal y hepática, síndrome de mala absorción in-testinal, aunque con niveles de vitamina D que de acuerdoa las normas actuales aparecen como insu cientes. Duranteun seguimiento de 6 años hicimos evidente la condición hi- percalcémica, mediante el uso de hidroclorotiazida. La ex-tirpación de un adenoma paratiroideo mejoró los parámetros propios del metabolismo fosfo-cálcico, pero mantiene abier-ta la interrogante sobre la estabilidad de esta normalizaciónen el tiempo y la posibilidad que se trate de una enfermedad pluriglandular subyacente. La creciente mayor informaciónque se está generando sobre el HPPN nos permitirá reevaluara la luz de esos antecedentes la evolución.

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In 15% of patients with primary hyperparathyroidism subjected to parathyroid surgery, a coexistent differentiated thyroid carcinoma is found. We report three female pat ients aged 57, 53 and 57 years wi th a primary hyperparathyroidism and ultraso-nographic thyroid nodules. During parathyroid surgery, a thyroidectomy was per- formed, confirming the presence of a differentiated thyroid carcinoma. Two patientshad a microcarcinoma measuring 1 and 2 mm in diameter and other had a follicularthyroid carcinoma, and parathyroid carcinoma whose association with primary hyperparathyroidism is even more uncommon.

Key words: Primary hyperparathyroidism, differentiated thyroid carcinoma, thyroidmicrocarcinoma.

1Sección Endocrinología Hospital Clínico Universidadde Chile.

2Departamento de Cirugía Hospital Clínico Universidadde Chile.

aBecaria Residente de Endocrinología.

Correspondencia:Verónica Araya Q.

Sección Endocrinología Hospital Clínico Universidadde Chile. Santos Dumont 999 - Independencia.

Fono/fax: 56-2-7776891E-mail: [email protected]

Macarena Arias ThormannFono: 09-3192975

E-mail: [email protected]: 02 de Junio de 2010

Aceptado: 10 de Septiembre de 2010

Coexistencia de hiperparatiroidismoprimario y carcinoma diferenciadodel tiroides en tres casos clínicos

Macarena Arias Th. 1a , Francisco Cordero A. 1 , Francisco Rodríguez M. 2 y Verónica Araya Q. 1

Coexistence of a primary hyperparathyroidism and a

differentiated thyroid carcinoma. Report of three cases


Introducción

La coexistencia de hiperparatiroidismo primario (HPTP)con un carcinoma (Ca) diferenciado del tiroides, nodiagnosticado previamente, se ha descrito con baja fre-cuencia en la literatura.

Se desconoce la asociación etiológica entre ambos enti-dades, pero ella generalmente se presenta en pacientes con elantecedente de radiación de cabeza y cuello1.

Se describen tres casos clínicos en los que encontramosasociación de HPTP y cáncer tiroideo diferenciado, sin his-toria de radiación cervical.

Caso 1

Mujer de 57 años, con antecedentes de litiasis renal yosteoporosis diagnosticada a los 37 años por densitometríaósea (DO). En el año 2004, a raíz de procedimiento de li-totricia, se constató PTH elevada (98,1 pg/mL; VN


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fosfatasas alcalinas levemente elevadas (137 UI/L) y PTH de129 pg/mL. La DO mostró “score” T de -2,3 en columna y-1,2 en cadera. La ecografía cervical evidenció en el tercioinferior y hacia posterior del lóbulo derecho, un nódulo hi- poecogénico, bien delimitado, con pequeñas imágenes eco-génicas puntiformes en su espesor, intensamente vasculari-zado, de 13 x 10 x 6,2 mm. En el lóbulo izquierdo, existíaun nódulo de 12 mm, isoecogénico, con halo hipoecogénicoy vascularización tenue. El cintigrama de paratiroides evi-denció un crecimiento anómalo de tejido paratiroideo a niveldel tercio inferior de la región cervical derecha. Se indicó lacirugía considerando la disminución de la densidad mineralósea asociada a una artritis reumatoide activa. Se realizó laresección de un adenoma paratiroideo inferior derecho y ti-roidectomía total por el aspecto multinodular del tiroides. LaPTH basal era 185 pg/dL y a los 30 minutos post exéresis deladenoma 8,4 pg/mL. La biopsia informó un adenoma parati-roideo de 14 x 12 x 8 mm, hiperplasia nodular en 3 nódulosdel lóbulo tiroideo izquierdo y un microcarcinoma papilarde 1 mm en el lóbulo derecho, sin compromiso capsular nivascular.

Un año después la paciente tiene calcemias y PTH nor-males y no hay evidencia de recidiva del cáncer tiroideo

Caso 3

Mujer de 57 años con antecedente de litiasis renal a repe-tición desde 1980. En 1995, se detecta calcemia de 14,9 mg/dL y M-PTH (RIA) de 49 ngEq/mL (VN < 7). La ecografíacervical mostraba un bocio multinodular, con un nódulo só-lido, ubicado por detrás del polo inferior del lóbulo derecho,intensamente hipoecogénico, con contenido ecogénico irre-gular en su espesor, de 18 x 16 x 15 mm. Se realizó parati-roidectomía derecha. Al tercer día postoperatorio la calcemiafue 12,4 mg/dL y la fosfemia 2,2 mg/dL, pero la pacienteno continuó en control en ese centro y no se dispone de lahistología. Desde 2007, presenta nuevos cólicos renales. Enel 2008, tiene calcemia de 12,4 mg/dL, fosfemia de 2,9 mg/dL, fosfatasas alcalinas aumentadas: 247 UI/L y PTH 315 pg/mL. La ecografía tiroidea mostró en el lóbulo derecho 3nódulos sólidos de 11, 7 y 24 mm. El nódulo mayor se pun-cionó bajo ecografía informándose hiperplasia nodular. Lacintigrafía con SESTA MIBI fue negativa. La RN de cuellomostró un bocio multinodular con una formación sólida quís-tica de ubicación posterior e inferior en el lóbulo derecho.Se realizó tiroidectomía total con resección en bloque de la paratiroides derecha debido al aspecto neoplásico macroscó- pico, refrendado por la biopsia intraoperatoria que informósospecha de carcinoma de paratiroides y de neoplasia foli-cular oxifílica de tiroides. La PTH basal intraoperatoria fue300 pg/mL y a los 60 minutos post paratiroidectomía 44,7 pg/mL. La histología informó: a) carcinoma de paratiroidescon invasión de cápsula en múltiples focos, de 13 x 10 mm,sin compromiso vascular; b) carcinoma folicular derecho in-vasor de la cápsula de 9 mm y 24 linfonodos sin neoplasia.

Al alta, la calcemia fue 8,2 mg/dL, indicándose suple-mento de calcio (1.200 mg/d) y vitamina D (800 U/día). Pos-teriormente, recibió 100 mCi de131I.

Un año después de operada mantiene calcemias y PTHnormales, no ha presentado cólicos renales y no hay eviden-cia de recidiva del cáncer de tiroides.

Discusión

La enfermedad tiroidea concomitante a un HPTP se pre-senta hasta en 50% de los casos2,3, mientras que la frecuenciade HPTP en pacientes referidos para tiroidectomía no superael 8%3-5.

Por otra parte, la coexistencia de cáncer tiroideo dife-renciado en pacientes con diagnóstico de HPTP sometidosa cirugía de paratiroides, se ha descrito hasta en 15% de loscasos2,3. Una publicación japonesa que evaluó con ecografíatiroidea a 109 pacientes que iban a ser sometidos a paratiroi-dectomía, encontró que 52,3% de ellos tenía patología tiroi-dea concomitante: 17,4% nódulos malignos, 23,9% nódulos benignos y 11% bocio difuso. En la histología se encontrócáncer folicular en 22 pacientes y en uno cáncer papilar 2.Otra serie de 200 pacientes sometidos a paratiroidectomía enel Hospital John`s Hopkins, USA, encontró nódulos tiroideosen 51%, y el 6% de estos correspondió a cáncer papilar detiroides3. El microcarcinoma papilar también ha sido descritocon bastante frecuencia asociado a HPTP3-6.

Nuestros pacientes presentaban nódulos tiroideos mayo-res de 10 mm en la ecografía, uni o bilaterales, lo que motivóla tiroidectomía. En la histología se encontró un carcinomafolicular y dos microcarcinomas papilares no mayores de 2mm, sin signos de invasión.

En cuanto a la posible relación etiológica, a diferencia dela asociación con el cáncer medular de tiroides en que la cau-sa genética subyacente está bien demostrada7, para el casodel cáncer diferenciado no está aclarada. En las primeras se-ries publicadas en los años 70, la historia de radiación de cabeza o cuello estaba presente en un porcentaje importante1,8.Sin embargo, en series más recientes, al igual que en nues-tros casos, este antecedente prácticamente es inexistente. Al-gunos autores han postulado que la PTH podría estimular lasíntesis hepática de factores de crecimiento como el factor decrecimiento epitelial (EGF) y el factor de crecimiento insu-lino símil (IGF 1), lo que aumentaría la proliferación celulara nivel tiroideo. También se ha demostrado que algunos cán-ceres expresan receptores para PTH y péptidos relacionadosa la PTH, los que están relacionados con señales mitogéni-cas2,9,10; en cambio, otros autores plantean que esta es sólouna asociación casual1.

De nuestras pacientes, una de ellas (Caso 3) tenía un bo-cio multinodular y presentó recurrencia o persistencia delHPTP. Es probable que haya mantenido niveles de PTH ele-vados por un tiempo prolongado y esto podría ser un factorque explicara, al menos en parte, la asociación con el carci-noma folicular que presentó. El Caso 1, tenía una historia de


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20 años de litiasis renal y al menos 3 años con alteracionesdel calcio y fósforo y, probablemente también, PTH elevada por varios años.

El carcinoma paratiroideo representa < 1% de los HPTP6.Al igual que para el carcinoma suprarrenal, su diagnósticohistológico es difícil y en nuestro caso se basó en la invasiónde la cápsula. Su coexistencia con un cáncer diferenciadode tiroides es altamente infrecuente, existiendo sólo algunoscasos publicados en los últimos 30 años11-15. Generalmente,se asocia a cáncer papilar, y existe sólo un caso publicadoen asociación con cáncer folicular, que di ere, respecto denuestra paciente, en que primero manifestó el cáncer de tiroi-des y 5 años después, el HPTP y carcinoma de paratiroides16.

Aunque la asociación de patología tiroidea nodular ma-ligna e HPTP es poco frecuente, por la alta prevalencia deambas, sobre todo en mayores de 60 años3,4, algunos gruposrecomiendan el uso de la ecografía tiroidea preoperatoria entodo paciente que va a ser sometido a cirugía de HPTP2,6.Además, si consideramos que la palpación detecta sólo el5% de los nódulos, esta recomendación parece plausible3.Por otra parte, el uso del cintigrama con SESTAMIBI escada vez más frecuente como herramienta de localizacióndel adenoma paratiroideo, lo que ha determinado la tenden-cia a realizar cirugías mínimamente invasivas2,17,18; por esto,es necesario descartar previamente la presencia de nódulostiroideos potencialmente malignos.

La tiroidectomía total es ampliamente recomendada parael bocio multinodular y también en el bocio uninodular, dadala baja frecuencia de complicaciones en manos de cirujanosexpertos (~1%). La probabilidad de recurrencia de nódulosen el tiroides remanente es alta y el riesgo de complicacio-nes y el costo, aumentan con una reintervención19,20 . En losúltimos años, nuestro centro ha optado por esta conducta enlos pacientes con bocio multinodular que serán sometidos a paratiroidectomía basados en que, el costovs el rendimientode la punción de más de un nódulo es elevado (Caso 3). Porotra parte, aunque en dos de nuestras pacientes el hallazgofue un microcarcinoma, aún no está bien demostrado que laevolución sea favorable en todos los casos.

En suma, la asociación de cáncer diferenciado de tiroidesy HPTP es poco frecuente y parece más bien incidental, porla alta frecuencia de la patología tiroidea nodular. Recomen-damos en pacientes que serán sometidos a paratiroidectomía, principalmente aquellos mayores de 50 años, realizar unaecografía tiroidea que permita la correcta evaluación de losnódulos, y así seleccionar los casos que requieran ademástiroidectomía total.

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We report a previously healthy child that consulted for the first time at the age of 11 years for short stature. At that moment, his height was 138 cm, with a mid-parenta ltarget height of 175 cm. He was in an initial pubertal stage with a Tanner II pubichair and a testicular volume of 4 ml. Initial laboratory examination was normal andthe child had a concordant bone age. He consulted again at 16 years of age, witha height of 162.4 cm (percentile 5 for age), a bone age of 18 years and a Tanner IV pubic hair, but the testicular volume persisted at 4 ml. A genetic s tudy disclosed a46 XX karyogram and a f luorescence in situ hybridization (FISH) for chromosomes X and Y that showed a positive sex determining region Y (SRY) in X chromosome.

Key words : Sexual differentiation, XX male.

1Residente Endocrinología Infantil. Ponti ciaUniversidad Católica de Chile.

2División de Pediatría, Unidad de Endocrinología Infantil.Ponti cia Universidad Católica de Chile,

Correspondencia:Hernan García B.

Lira 85, 5º pisoMail: [email protected]

Recibido: 06 de Septiembre de 2010Aceptado: 14 de Septiembre de 2010

Varón 46 XX, un desorden del desarrollo sexualtesticular. A propósito de un caso clínico

Francisca Riera C. 1 y Hernán García B. 2

46 xx disturbance of testicular sexual development.Report of one case


Caso clínico

Se presenta el caso de un niño varón, quien consulta por primera vez a los 11 años por estatura baja; en contro-les de salud previos tenía talla normal baja.En su historia destacaba ser producto de un embarazo -

siológico con parto eutócico a las 37 semanas, peso nacimien-to 2.550 gr, talla 46 cm y perímetro craneano 32,7 cm. Sinantecedentes mórbidos neonatales, aparece posteriormentedé cit atencional, en control en neurología y con tratamiento psicológico sin medicamentos, con buen desarrollo psicomo-tor. Cursa escolaridad normal con regular rendimiento. En lofamiliar sus padres eran sanos; madre estatura 1,67 cm, padre1,75 cm, con talla diana 1,75 cm. Dos hermanas de 18 y 23años de edad, sanas, de 1,64 y 1,66 cm, respectivamente, ambas con menarquia a los 12 años; un hermano de 21 años deedad, talla 1,74 cm, con desarrollo puberal normal; dos tíasmaternas tenían obesidad y resistencia a insulina.

Al examen en la primera consulta se consigna fenotipomasculino, sin dismor as, peso 34,5 kg, estatura 1,38 cm(p11), IMC 18,1 (p64), con desarrollo puberal inicial mani-festado por testículos de 4 cc, y vello púbico Tanner II, conolor axilar. Se solicitan exámenes que revelan una edad ósea(EO) de 11 años y 6 meses (para 11 años); per l bioquímiconormal, TSH: 4,0 uUI/mL (VN: 0,7-5,7), T4 libre: 1,26 ng/dL

(VN: 0,2-2), IGF-1: 265,2 ng/mL (VN: 110-565 ng/mL). Seinterpreta como talla baja idiopática y se indica control sintratamiento especí co.

Acude a control 5 años después, con 16 años de edad,siempre preocupado por su talla baja. En esta oportunidad seconsigna al examen peso de 55 kg, talla 162,4 cm (p5), IMC20 (p48), con caracteres sexuales secundarios completos gra-do Tanner V, vello púbico Tanner V, sin embargo, testículosson pequeños persistiendo en 4 cc de volumen, consistencianormal.

Frente a estos hallazgos se solicitan exámenes que mues-tran EO de 18 años, FSH 25,7 mUI/mL (VN: 1,4-18,1 mUI/mL), LH: 7,5mUI/mL (VN: 1,5-9,3mUI/mL) y Testosteronatotal: 608 ng/dL (VN: 45-1110 ng/dL ), IGF-1: 287 ng/mL(VN: 226-903 ng/mL), IGFBP-3: 5,2 ug/mL (VN 3,4-9,5 ug/mL), GH basal: 11,2 ng/mL y post ejercicio: 33,8 ng/mL (VN post ejercicio > 7). Cariograma 46 XX. Por los hallazgos an-tes descritos se solicita PCR para cromosoma Y que muestraSRY positivo, TPSY y DYZ3 negativos. Este examen am- pli ca dirigidamente secuencias propias del cromosoma Y;SRY, que es el determinante masculino, presente en el brazocorto del cromosoma Y y las regiones TPSY y DYZR zonasque corresponden al centrómero del cromosoma Y. Luego serealiza hibridación por inmuno uorescencia (FISH) especí-

ca para SRY, siendo positivo y mostrando esta secuencia


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presente en el brazo corto del cromosoma X (Figura 1) . Conesto se con rma el diagnóstico de un trastorno de diferencia-ción sexual testicular 46 XX SRY positivo.

Discusión

La diferenciación sexual es producto de múltiples even-tos moleculares que involucran el desarrollo de las célulasgerminales y su migración a la cresta urogenital. En presen-cia del cromosoma Y se desarrolla el testículo, y en su ausen-cia y presencia concomitante del segundo cromosoma X sedesarrollará el ovario. Muchos genes y factores de transcrip-ción se han visto involucrados en el proceso de diferencia-ción1, describiéndose distintas patologías cuando ellos estánalterados. Algunos ejemplos son:• WT1 (factor de transcripción): Síndromes de Frasier, de

Denys-Dash con tumor de Wilms.• SF-1 (factor de transcripción): Disgenesia gonadal.• DAX1 (regulador transcripcional): Disgenesia gonadal,

Hipoplasia suprarrenal congénita.• SOX9 (factor de transcripción): Displasia Campomélica,

Disgenesia gonadal masculina o Sexo reverso.

La primera descripción del Síndrome fue hecha en 1978 por De la Chapelle en Finlandia, por lo cual se llama tambiénSíndrome de Chapelle. Este autor describió 3 hombres concariograma XX en un “pedigree” consistente con herenciarecesiva2. La evidencia citogenética de anormalidad del bra-

zo corto del cromosoma X (Xp) fue descrita por Evans et al,en 19793. Luego, Anderson et al, en 1986, usando un clon deADN especí co para gen Y demostró transferencia de mate-rial Y al nal de Xp en 3 hombres XX4.

En los últimos consensos de trastornos de la diferencia-ción sexual el diagnóstico de hombre XX o sexo reverso XXse ha redenominado como desorden testicular del desarrollosexual5. Esta patología afecta alrededor de 1/20.000 hombres, 80-90% de los cuales son SRY positivos. Fenotípica-mente se puede manifestar como varones normales 46 XX(lo más frecuente), hombres con genitales ambiguos o her -mafroditas verdaderos6.

El gen SRY se ubica habitualmente en el brazo corto delcromosoma Y; funciona en el soporte del linaje celular delas gónadas en desarrollo, y conduce a la diferenciación acélulas de Sertoli7. Los factores de transcripción asociadosal gen SRY son expresados por períodos breves durante eldesarrollo gonadal temprano, lo cual es consistente con una participación en el inicio de la diferenciación más que en lamantención. En este desorden lo que se postula es que du-rante la meiosis masculina ocurre una translocación del genSRY desde el cromosoma Y al cromosoma X en locus de alta

Figura 2. Esquema de la translocación de la región SRY desde elcromosoma Y al cromosoma X durante la meiosis masculina, trans-locación que ocurre entre los brazos cortos de los cromosomas X eY adyacentes a locus de alta homología entre ambos cromosomassexuales.

Figura 1. Hibridación por inmunofluoresencia (FISH) específica parala región SRY del cromosoma Y y para la región DXZ1, zona delcentrómero del cromosoma X. Puede observarse la presencia de laregión SRY asociado al cromosoma X.

Tabla 1. Valores normales de Referencia

TSH: 0,7- 5,7 uUI/mL

T4 libre: 0,2-2 ng/dL

FSH: (entre 13 a 20 años): 1,4- 18,1 mUI/mL

LH: (entre 15 a 20 años) 1,5- 9,3 mUI/mL

Testosterona Total (entre 13 y 17 años): 45-1.110 ng/dLGH basal (sin valores de referencia normales), post ejercicioN > 7 ng/mL


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homología, quedando luego en el brazo corto del cromosomaX8 (Figura 2).

En una serie de 6 casos semejantes al que comunicamos,descrita por Margarit et al, en todos se presentó atro a testi-cular y azoospermia; además, en algunos ginecomastia, fallade descenso testicular y obesidad, con capacidad intelectualdentro de lo normal9.

El diagnóstico diferencial se realiza habitualmente conel síndrome de Klinefelter, que también se presenta como unhipogonadismo hipergonadotró co, aunque puede diferen-ciarse fenotípicamente ya que los pacientes con Klinefelter presentan talla normal alta, hábito eunucoide y alteracionesdel comportamiento. Tienen fertilidad potencial usando téc-nicas actuales de preservación de tejido testicular y presen-tan un cariograma característico con dos o más cromosomasX y al menos un cromosoma Y10.

Los varones 46 XX presentan habitualmente infertilidad.En algunos de las descripciones más antiguas, en que se lesrealizaba biopsia testicular, ésta de regla mostraba atro a yhialinización de los túbulos seminíferos. Actualmente, no seconsidera necesaria la biopsia testicular ya que el diagnósti-co citogenético demuestra que estos pacientes no tienen laregión del cromosoma Y que determina el desarrollo de lascélulas de Sertoli, cuyos determinantes genéticos han sidodescritos mayoritariamente en el brazo largo del cromosomaY11.

Un estudio que comparó las curvas de crecimiento de va-rones con distintos genotipos como 46 XXY, 46 XX y 46XYY mostró tallas normales altas en aquellos pacientes concariograma 46 XYY y 46 XXY y normal baja en los con 46XX, situándose el crecimiento de estos últimos alrededor del p1512. Otro estudio de Vorona et al, comparó 11 individuos46XX con pacientes con Síndrome de Klinefelter, con hombres normales y con mujeres normales, concluyendo que laestatura adulta en varones XX era similar al promedio fe-menino de esa población6. Las determinantes moleculares detalla baja en estos pacientes no han sido determinadas; mu-taciones del gen SHOX (Short stature homebox-containinggene) se asocian a talla baja en los síndromes de discondros-teosis de Leri-Weill, Turner y algunas tallas bajas idiopáti-cas13. En un trabajo de Poplinski et al14, se estudió la frecuen-cia de metilaciones de este gen en pacientes varones 46XX,Síndrome de Turner, Síndrome de Klinefelter e individuoscontroles, encontrándose frecuencias de metilación similaresentre los distintos síndromes y en relación a los controles.En pacientes con aneuploidía como el Síndrome de Klinefel-ter se ha relacionado la talla alta a la multiplicidad del genSHOX presente en Xp o Yp15.

Akesglaede et al, estudiaron 14 pacientes con este sín-drome describiendo normalidad de IFG-1 y IFGBP3, eleva-ción de LH y FSH con testosterona normal o desproporcio-nadamente disminuida en relación a los niveles de LH y FSH postpuberales12.

Existe aproximadamente un 10% de los pacientes que no presentan el gen SRY, en los cuales es difícil identi car elgen responsable de la alteración. Estos pacientes detentan, en

general, más anormalidades en el desarrollo de los genitalesexternos, como hipospadia, mal descenso testicular y her-nias. Una alteración descrita por Huang et al, en un pacientederivado por hipospadia y micropene, fue la duplicación delgen SOX916, gen involucrado en el comienzo de la determi-nación sexual masculina iniciada por el gen SRY. Mutacio-nes del mismo dan origen a fenotipo femenino, de modo quese piensa que su duplicación podría independizar la forma-ción del fenotipo masculino de la presencia del gen SRY17.

Otra alteración comunicada es la mutación del genRSOP1, descrita por Parma et al, en una familia italiana con presencia de consanguinidad. Incluía a 4 hermanos 46XXcon SRY negativo, y cuyo fenotipo se acompañaba de hiper -queratosis palmoplantar y predisposición a cáncer escamosode la piel. Todos los miembros de la familia con manifes-taciones de hiperqueratosis eran fenotípicamente varones14.RSPO1 es un gen responsable de la vía de diferenciaciónfemenina; se postula que su mutación inhibiría la diferencia-ción femenina y potenciaría la vía masculina a través de laactivación del factor de transcripción SOX918.

El cuidado a largo plazo de estos pacientes debe ser res- ponsabilidad de un equipo multidisciplinario, siendo uno delos puntos cruciales el enfrentamiento inicial del paciente ysu familia con el diagnóstico. Se recomienda enfatizar las potencialidades del niño en lugar de realzar lo ausente o ca-rente, evitar traumas derivados de procedimientos y repeti-ciones de exámenes o fotografías. En este ámbito tiene unrol substantivo el psicólogo clínico, para ayudar a compren-der la justa consideración de genética, cirugía e identidadsexual, favorecer el entendimiento del problema por parte dela familia y ayudar a la adaptación psicosocial del paciente.Casos como este debieran ser tratados en centros multidisci- plinarios y especializados que se hagan cargo integralmentedel paciente y su familia y promuevan una nomenclatura nodiscriminadora que favorezca la mejor adaptación5.

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Artículo por Invitación

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Hypoglycemia of infancy is a common metabolic disorder that can have seriousneurological consequences. Therefore, its early diagnosis and treatment are cru-cial prognostic factors. Hypoglycemia has a variety of causes and a good clinicalhistory, physical examination and laboratory determination will orient the correctdiagnosis. Occasionally a molecular study will be required.

Key words: Transient hypoglycemia, persistent hypoglycemia, hypoglycemia, child-hood and adolescence, causes, diagnosis and therapy hypoglycemia.

Instituto de Investigaciones Materno Infantil, Universidadde Chile, Hospital San Borja Arriarán.

2Becada Endocrinología Infantil y Diabetes.3Endocrinóloga Infantil, Clínica Las Condes.

Correspondencia:Verónica Mericq G.

Santa Rosa 1234, Hospital San Borja Arriarán, IDIMIE-mail: [email protected]

Recibido: 27 de Agosto de 2010Aceptado: 7 de Septiembre de 2010

Hipoglicemia infantilVivian Gallardo T. 1,2 y Verónica Mericq G. 1,3

Hypoglycemia of infancy


Definición

La hipoglicemia constituye una de las alteraciones me-tabólicas más importantes durante la niñez cuyo diag-nóstico y tratamiento precoz son fundamentales en la

prevención de secuelas neurológicas1.La de nición de hipoglicemia ha sido controversial; dé-

cadas atrás se utilizaron puntos de corte según la edad gesta-cional y las horas de vida2. Hoy en día, se considera hipogli-cemia una concentración de glicemia < 50 mg/dL a cualquieredad, ya que a ese nivel se producen cambios homeostáticosen los sistemas nervioso central y hormonal; con valores pordebajo de 50 mg/dL se han evidenciado anomalías somato-sensoriales3.

Fisiología de la regulación de la glicemia

La glucosa es la principal fuente de energía para el cuerpohumano y todas las células del organismo la necesitan paramantener sus funciones vitales. El principal aporte provienede los carbohidratos de la dieta; durante el período postpran-dial, al disminuir su nivel, se produce la degradación del gli-cógeno hepático (glicogenolisis) proceso bajo el control decatecolaminas y glucagón. Al depletarse estos depósitos (4-6horas en recién nacidos, 6-8 horas en lactantes y 14-20 horasen el adulto), se inicia la neoglucogénesis a partir de sustra-tos periféricos como alanina, lactato y glicerol, provenientesdel músculo, del metabolismo anaeróbico y de los depósitosde grasa, respectivamente; este proceso es estimulado porcortisol y hormona de crecimiento e inhibido por insulina.Además, se estimula la cetogénesis a partir de lab-oxidación

de ácidos grasos, que sirven como fuente de energía alter-nativa a la glucosa, especialmente para el sistema nerviosocentral. Este proceso es estimulado por glucagón e inhibido por insulina.

Cualquier circunstancia que disminuya la producción,aumente la utilización de glucosa o ambas posibilidades, puede desencadenar hipoglicemia.

Síntomas

Neuroglucopénicos y autonómicos. En el RN y lactan-tes, los síntomas de hipoglicemia son inespecí cos, talescomo irritabilidad, letargia, cianosis, hipotonía, di cultad para alimentarse, taquipnea, apnea, bradicardia, hipotermia,los que se pueden confundir con muchas otras patologías. Enniños mayores los síntomas iniciales causados por respuestaautonómica son sudoración, debilidad, taquicardia, temblo-res, sensación de hambre, seguidos de síntomas neurogluco- pénicos como letargia, irritabilidad, confusión, cambios decomportamiento (que pueden confundirse con enfermedad psiquiátrica) hasta convulsiones y coma.

Tratamiento inicial

Cuando se sospecha hipoglicemia, ella debe ser con r -mada con una glicemia capilar, siendo necesario obteneruna muestra de sangre antes de la administración de glucosa para análisis posterior; esta es la llamada “muestra crítica”que nos orientará en el diagnóstico. También se debe tomarconcomitantemente una muestra de orina. Una vez consegui-


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da esta muestra, si el paciente está conciente, se realiza una prueba con glucagón im 0,1 mg/kg (máximo 1 mg) tomandouna glicemia 30 minutos después; un aumento > 30 mg/dLrespecto al basal es una respuesta positiva e indica que losdepósitos de glicógeno hepático no estaban depletados en elmomento de la hipoglicemia siendo altamente sugerente dehiperinsulinismo. Posteriormente, si el paciente es capaz deingerir por boca se debe dar un carbohidrato de rápida absor-ción; si la glicemia no mejora en 10-15 minutos se debe ad-ministrar glucosa parenteral. Si el paciente está inconscienteo es incapaz de ingerir por boca, debe ser tratado con gluco-sa intravenosa, con un bolo inicial de solución glucosada al10%, 2 cc por kg administrado en 2-3 minutos, seguido deuna infusión continua de glucosa para mantener glicemia enmárgenes seguros (entre 70-120 mg/dL).

Consideraciones a tomar en cuenta en el análisisde los valores de glicemia

La glicemia capilar es muy variable en el área de la hipoglicemia por lo que siempre se debe con rmar con unmétodo de laboratorio (glucosa oxidasa o glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa). Los valores de glucosa en sangre total sonaproximadamente 15% menores a los del plasma y puedenser aún menores si el hematocrito es alto. El procesamientode la muestra debe hacerse a la brevedad, ya que los valoresde glucosa caen 15-20 mg/dL por cada hora que la muestra permanezca a temperatura ambiente. Para el análisis hormo-nal la muestra debe ser centrifugada y el plasma congeladoa -20º C.

En hipoglicemia espontánea la muestra crítica es funda-mental para la orientación de su causa y evitar exponer alniño a una nueva hipoglicemia inducida con una prueba de

ayuno. En la Tabla 1 se detallan los exámenes a solicitar enla muestra crítica.

Una respuesta normal a la hipoglicemia corresponde alaumento de cuerpos cetónicos y ácidos grasos libres, dismi-nución de lactato, con insulina indetectable pero con aumen-to de las otras hormonas de contrarregulación. En la Figura1 se muestra un algoritmo de análisis de la muestra crítica.

Clasificación

La hipoglicemia se clasi ca como transitoria si ocurredentro de las primeras 48 horas de vida y persistente si ocurrey/o persiste más allá de las 48 horas de vida.

Tabla 1. Muestra crítica

Sangre venosaGases InsulinaLactato/piruvato Péptido CCuerpos cetónicos CortisolÁcidos grasos libres Hormona de crecimientoAmonio Hormonas tiroideasCarnitina total/libre IGFBP-1HidroxibutirilcarnitinaOrinaCuerpos cetónicosSustancias reductorasÁcidos orgánicos3 hidroxiglutarato

Figura 1. Interpretación de lamuestra crítica.

Abreviac iones: G6Pasa: gluco-sa-6-fosfatasa; FDPasa: fructo-sa-1,6-difosfatasa; PCasa: piru-vato carboxilasa; PEG: pequeñopara la edad gestacional; ANN:asfixia neonatal.


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Causas de hipoglicemia transitoriaa) Prematurez, por disminución de las reserva de glicógeno

hepático, ya que éste se deposita en las últimas semanasde gestación. También existe inmadurez de las enzimasgluconeogénicas y cetogénicas.

b) Pequeño para la edad gestacional por disminución de lasreservas de glicógeno debido a las bajas concentracionesde insulina intrauterina e hipoxia crónica que produce in-e ciente utilización anaeróbica de la glucosa.

c) Hijo de madre diabética: La hiperglicemia materna causahiperglicemia fetal que estimula al páncreas fetal a pro-ducir insulina (favorece la macrosomía); al caer el ujoútero-placentario se produce un descenso brusco de laglicemia en presencia de niveles de insulina elevados,generando hipoglicemia.

d) RN con as xia o sepsis: En situaciones de pobre oxige-nación o disminución de la perfusión de tejidos periféri-cos la energía se obtiene de la glicólisis anaeróbica quees aproximadamente 5% de la producida por glicólisisaeróbica, incrementando así la utilización de glucosa y produciendo hipoglicemia4.

e) Otras: La eritroblastosis fetal por aumento del consumo,y los catéteres umbilicales altos cercanos a la mesentéri-ca superior y la interrupción de perfusión con suero glu-cosado producen en forma rápida hipoglicemia por unmecanismo similar al anterior.

Causas de hipoglicemia persistenteEl análisis por grupo etario permite una orientación diag-

nóstica más e ciente; en el RN las tres causas más frecuentesson: hiperinsulinismo, dé cit hormonales, dé cit enzimáti-cos. En el lactante mayor de 1 año la primera causa es lahipoglicemia cetósica y en el niño mayor las intoxicacionese insulinomas.

I. Trastornos del metabolismo Alteración del metabolismo de los hidratos de carbono

1. Alteración de la glucogenó

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Diabetes y enfermedad endocrina