Department of Emergency and Organ TransplantationUrology, Andrology and Kidney Transplantation Unit

University of Bari – Italy

La biopsia nel carcinoma renale

Michele Battaglia

Controversie 2013 nella chirurgia dell’RCC

1.La biopsia renale. Quando e come farla? 2.Il problema della piccole masse renali: cosa fare ? Sono anch’esse «big killer»? 3.Novità in tema di nefrectomia parziale ed i margini chirurgici positivi. Qual è il vero «problema»?4.Il diabete e l’RCC 5.La nefrectomia radicale in ogni caso?6.Sorveglianza attiva e trattamenti mininvasivi7.Novità in tema di terapia neoadiuvante8.Terapia adiuvante

La rimozione chirurgica è il «gold standard» della terapia del tumore del rene

• Diagnosi di malattia metastatica in pazienti con una nota neoplasia primitiva extrarenale

• Diagnosi di ascesso renale o linfoma

• Diagnosi di patologie di competenza “nefrologica”

• Conferma istologica di un tumore primitivo renale in presenza di malattia metastatica disseminata o di una massa retroperitoneale non resecabile chirurgicamente

RUOLO TRADIZIONALE DELLA RUOLO TRADIZIONALE DELLA BIOPSIA DELLE MASSE RENALIBIOPSIA DELLE MASSE RENALI

Herts BR, Semin Urol Oncol 1995;13:254-61

Quando si fa

Quando NON si fa

….NEI GIOVANI?

…quasi mai indicata per il rischio della trasformazione in tumore maligno «over time»!

COME SI GIUDICA LA BIOPSIA?

-Fallita: quantità di tessuto insufficiente/inadeguato-Indeterminata: il patologo non riesce a fare diagnosi-Inaccurata: falso positivo/falso negativo

Lane BR, J Urol 2008;179:20-7

QUANTI «CORES?»

ALMENO 2 DI BUONA QUALITA’ (Neuzillet Y, J Urol 2004;171:1802-5)

Ago 18 gauge1 cm lungo

AIMS ACHIEVED BY BIOPSY OF RENAL MASSES

• HISTOLOGY OF RENAL TUMORS• CONFIRM TREATMENT SUCCESS AFTER THERMAL ABLATION• SELECT THE MOST SUITABLE TARGETED PHARMACOLOGIC TH. IN

METASTATIC DISEASE

GROWING INTERESTImmunohistochemical, molecular and genetic assessments

Tumor biologic and clinical behaviour

Alessandro Volpe, Eur Urol 62 (2012) 491-504

• SICUREZZA– Rischio di sanguinamento– Rischio di seeding

BIOPSIA DELLA MASSE RENALIBIOPSIA DELLA MASSE RENALI

INCERTEZZE STORICHEINCERTEZZE STORICHE

• TECNICA– Rischio di prelievo non diagnostico

– Errori di campionamento (eterogeneità intratumorale)

• EFFICACIA– Accuratezza diagnostica

– Impatto sulle decisioni cliniche

La biopsia delle masse renali non ha avuto una diffusione clinica perché ritenuta non attendibile e incapace di

modificare la strategia terapeutica in una grande percentuale di casi.

(Riscontro di falsi negativi nel 18% dei casi)

Questo risulta valido per una grande percentuale di urologi che ritiene sufficiente il dato strumentale di una massa

renale con enhancement alla TC o RMN per programmare un intervento dal momento che l’80 % di queste lesioni è

rappresentato da un RCCRisultati delle biopsie renali :studi antecedenti il 2001:Falsi negativi : 0-25% (spesso biopsie insufficienti o fallite piuttosto che falsi

negativi)Falsi positivi: 0-5% ( prime esperienze di citoaspirato)Overall positive predictive value : 95.7%Overall negative predictive value :82%Sensibilità: 92.1% (range 70% to 100%) Specificità :89.7% (range 60% to 100%)

Per confronto - standard imaging (TC): Sensibilità (maligno vs benigno) 60-90%Specificità (maligno vs benigno) 5-50%

AutoreAutore No.No.Biopsie Biopsie

diagnosticdiagnostichehe

Biopsie Biopsie benignebenigne

Wood, 1999 100 94% 32%

Neuzillet, 2004

88 91% 16%

Lebret, 2007 119 79% 20%

Somani, 2007 70 87% 24%

Maturen, 2007

152 96% 40%

Volpe, 2008 100 84% 21%

Wang, 2009 110 91% 35%

Veltri, 2010 150 93% 25%

EFFICACIA DIAGNOSTICAEFFICACIA DIAGNOSTICA

L’accuratezza diagnostica va dal 78% al 100%,mentre l’errore diagnostico per una biopsia ben eseguita è raro

Accuracy of renal tumor biopsy

Volpe et al., J Urol 2007Volpe et al., J Urol 2007Volpe A,Volpe A, Eur Urol 62 (2012) 491-504 Lane BR, J Urol 2008;179:20-7Lane BR, J Urol 2008;179:20-7

Recent series- sensitivity: 70-100%- specificity: 100%- accuracy: 90%

110 Bx renali per SRMDiametro medio SRM: 2.7 cm100 casi (90.9%): materiale diagnostico10 casi (9.1%): materiale insuff. x diagnosi

ACCURATEZZA DIAGNOSTICA E SIZE DEL TUMORE

-Correla significativamente con le dimensioni del tumore(Volpe A, J Urol 2008;180:2333-7)

-Aumenta per 1cm in più delle dimensioni del tumore con OR 2,30 (p=0,002)

(Leveridge MJ, Eur Urol 2011;60:578-84)

Informare il paziente

ACCURATEZZA DIAGNOSTICA E SEDE TUMORE

Poche informazioni in letteratura

Sedi «problematiche»:•Faccia anteriore•Polo superiore•Mediale•Peri-ilari•Endofitica

Sedi «con maggiore accuratezza diagnostica»:•Polo superiore vs medio vs inferiore

(in analisi univariata solo)(Leveridge MJ, Eur Urol 2011;60:578-84)

ALTRI FATTORI INFLUENZANTI L’ACCURATEZZA DIAGNOSTICA

• BMI non valutato (Volpe A, Eur Urol 2012

• Imaging Personalizzazione (Leveridge MJ, Eur Urol 2011;60:578-84)

• Needle size 18 gauge (Breda A, BJU Int 2009;105:940-5)

• Qualità specimen Periferico > centrale per t.>4cm (Wunderlich H, J Urol 2005;174:44-6)

• Approccio multidisciplinare Urologo, radiologo e patologo = migliori risultati

Assessment of tumour grade on core biopsies is challenging. The accuracy of Fuhrman grading on biopsies is poor (43-75%), but it can be improved using a simplified two-tier system (high-grade vs. low grade)(42-50,54,55,57-75) (LE: 2b).

It is low

It should not be recommended alone in these cases, unless areas with a solid pattern are present (Bosniak IV cysts) (LE: 2b).

Combined FNA and core biopsies can provide complementary results, especially for complex cystic lesions(LE: 3).

Lang EK, Eur Radiol 2002;12:2518-24Harisinghani MG, AJR 2003;180:755-8

Core biopsies Diagnostic yield for cystic renal

masses

Da sempre l’urologo ha detto no alle biopsie delle masse renali perché considerate inattendibili (incapaci di modificare la strategia terapeutica) e pericolose.

Current risk estimated to be about 0.01 %

• SICUREZZA– Rischio di sanguinamento– Rischio di seeding

BIOPSIA DELLA MASSE RENALIBIOPSIA DELLA MASSE RENALI

INCERTEZZE STORICHEINCERTEZZE STORICHE

Da sempre l’urologo ha detto no alle biopsie delle masse renali perché considerate inattendibili (incapaci di modificare la strategia terapeutica)

e pericolose.

L’incidenza di emorragia post- biopsia clinicamente significativa è estremamente bassa, (~1% )L’insorgenza di uno pseudoaneurisma tardivo clinicamente significativo è altrettanto bassa (< 1%) . Maturen K.E. AJR 2007

Il rischio di sanguinamento spontaneo è elevato in presenza di angiomiolipoma , ma i casi da sottoporre a biopsia sono quelli “atipici” o epitelioidi non a rischio emorragico Bissler J.J. Kidney International 2004

COMPLICANZECOMPLICANZE

AutoreAutore No.No. Diametro Diametro agoago SanguinamentoSanguinamento

Neuzillet, 2004 88 18 G 0 --

Vasudevan, 2006 100 16 G 1 (1%)

Somani, 2007 70 16-18 G 1 (1.4%)

Maturen, 2007 152 18 G 2 (1.3%)

Lebret, 2007 119 18 G 0 --

Volpe, 2008 100 18 G 0 --

Veltri, 2010 150 18-22 G 1 (0.7%)

Alessandro Volpe, Eur Urol 62 (2012) 491-504

BIOPSIA DELLA MASSE RENALIBIOPSIA DELLA MASSE RENALI

INCERTEZZE STORICHEINCERTEZZE STORICHE

• TECNICA– Rischio di prelievo non diagnostico

– Errori di campionamento (eterogeneità intratumorale)

Percutaneous sampling of renal masses can be performed under local anesthesia in the majority of cases (42-51) (LE: 3). Depending on the tumour’s location, its echogenic features, and the patient’s physical characteristics, biopsies can be performed with either ultrasound or CT guidance, with a similar diagnostic yield (47,50) (LE: 2b).

Come si può fare

BIOPSIA vs FINE-NEEDLE ASPIRATION (FNA)

FNA < BIOPSIA

•Materiale insufficiente per diagnosi•Esperienza intraosservatore

TECNICA BIOPTICA

• Biopsia Rx guidata (ago di Silverman)

• Biopsia Eco guidata• Biopsia TC guidata • Biopsia RM guidata

Vantaggi - Limiti

• Semplice e rapida• Più gradita al paziente perché il decubito

è più favorevole• Può essere eseguita in ambienti diversi• Non richiede norme di radioprotezione• Mal eseguibile in lesioni molto piccole (<2 cm)

Ecografia Tac

• Meno gradita al paziente per il decubito prono

• Maggiore durata• Problemi di radioprotezione• Possibilità di bioptizzare lesioni anche

molto piccole (<2 cm)

TECNICA COASSIALETECNICA COASSIALE

CONTROLLO QUALITA’CONTROLLO QUALITA’DEL CAMPIONEDEL CAMPIONE

Risk of non diagnostic specimen

Specimen torn or less than 10 mm long

Immediate rebiopsy

BIOPSIA DELLA MASSE RENALIBIOPSIA DELLA MASSE RENALI

PERCHE’ RICONSIDERARNE IL RUOLO?PERCHE’ RICONSIDERARNE IL RUOLO?

SEER SEER DATABASEDATABASE(1975-2006)(1975-2006)

Kane et al., Cancer 2007Kane et al., Cancer 2007NATIONAL CANCER DATABASENATIONAL CANCER DATABASE

(1993-2004)(1993-2004)

STAGE I STAGE I SIZESIZE

4.1 cm4.1 cm

3.6 cm3.6 cm

RCC – MIGRAZIONE DI STADIORCC – MIGRAZIONE DI STADIO

Small renal massesSmall renal massesINCREASED NUMBER OF SURGICAL INCREASED NUMBER OF SURGICAL

TREATMENTSTREATMENTS

Hollingsworth et al., JNCI 2006Hollingsworth et al., JNCI 2006

PAZIENTI CON ETA’ > 70 ANNI HANNO UNA PROBABILITA’ DEL 30-40% DI MORIRE PER ALTRA PAZIENTI CON ETA’ > 70 ANNI HANNO UNA PROBABILITA’ DEL 30-40% DI MORIRE PER ALTRA

CAUSA NEI 5 ANNI CHE SEGUONO L’ASPORTAZIONE CHIRURGICA DI UN TUMORE RENALECAUSA NEI 5 ANNI CHE SEGUONO L’ASPORTAZIONE CHIRURGICA DI UN TUMORE RENALE

LA MORTE PER TUMORE RENALE LOCALIZZATO E’ EVENTO LA MORTE PER TUMORE RENALE LOCALIZZATO E’ EVENTO

RARORARO

Hollingsworth et al, Hollingsworth et al, Cancer 2007Cancer 2007

– Competing risk analysis 26,000 pts• < 4 cm – 5% cancer risk death within 5 years• > 4 cm - 18% cancer risk death within 5 yrs, despite

surgery• > 70 years, 28% competing-cause mortality,

regardless of tumor size

IN PAZIENTI NON IDONEI ALLA CHIRURGIA C’E’ UNA ALTERNATIVA ALLA BIOPSIA?

Size

Growth rate

Può il «growth rate» rappresentare un Fattore predittivo di «malignità?

Esiste un cutoff di «size» correlato al growth rate?

26-33% no growth

Masses that are 2.45 cm in largest diameter at

diagnosis grow more quickly than smaller masses.

Prospective study of 82 patients with 84 renal masses

Average annual growth rate of 0.25 cm/yr

(over a median follow-up of 3 yr.)

Ogni incremento di 1 cm nelle dimensioni dei tumore determina un aumento del32% del rischio di una neoplasia di alto grado rispetto al basso grado

GROWTH RATE

growth rate/yearSRM 0,25-0,28 cm/y

Size > 2,45 cm faster Cut-off

SIZE

CONCLUSIONI Size e Growth rate

SITUAZIONI CLINICHE PARTICOLARI

Perché farlaper le piccole mase renali

Se può cambiare l’approccio terapeutico

-Neoplasia benigna evitare l’intervento-RCC di basso grado in pazienti anziani-Diagnosi istologica prima e dopo di un trattamento miniinvasivo

NECESSITA’ DELLA BIOPSIA NEI TUMORI SINCRONI MULTIPLI

La benignità di una lesione non esclude la malignità delle altre(Remzi M, Eur Urol 2009;55:359-67)

TUTTE LE MASSE VANNO BIOPSIZZATE!

IMPORTANZA DELLA BIOPSIA NEL PROGRAMMI DI ACTIVE SURVEILLANCE

BIOPSIA

RCC alto gradoRCC basso grado

Trattamento (Ch vs RFA)

CCIs >2

Active surveillance

BIOPSIA PRIMA DELLA TARGETED THERAPY

-Scarsa efficacia di Sunitinib e Sorafenib nelle forme «papillary» dei TKI

(Choueiri TK, JCO 2008;26:127-31)

-Maggiore efficacia dell’mTORi temsirolimus nelle forme “papillary” e nelle non clear cell

(Dutcher JP, Med Oncol 2009;26:202-9)

3.1.5. Percutaneous biopsy can support the assessment of treatment outcomes after thermal ablation of small renal tumours

-Biopsia prima e dopo il trattamento ablativo (Crio o RFA)

-AUA ne stabilisce la indicazione se c’è «sospetto» di recidiva(Campbell SC, J Urol 2009;182:1271-9)

AuthorAuthor No.No. Mean size Mean size (cm)(cm)

Change of Change of therapy (%)therapy (%)

Wood, 1999 79 3.3 44%

Neuzillet, 2004 88 2.8 48%

Rybilowski, 2008 66 <4 6%

Thullier, 2008 53 2.5 25%

Volpe, 2008 100 2.4 43%

Shannon, 2008 222 2.9 34%

CLINICAL IMPACTCLINICAL IMPACT

Riduzione del numero di chirurgie non necessarie per patologia benigna

Supporto nella scelta terapeutica sulla base delle caratteristiche istologiche in pazienti che sono candidati a trattamento conservativo

BIOPSIA PICCOLE MASSE RENALIBIOPSIA PICCOLE MASSE RENALIIMPATTO CLINICOIMPATTO CLINICO

Quindi non sempre un piccolo tumore corrisponde ad un tumore innocuo

Gli esami strumentali non ci consentono una valutazione del potenziale biologico di queste neoplasie

Non disponiamo di markers sierologici utilizzabili per monitorare l’evoluzione di questi tumori

Da un punto di vista decisionale può sorgere il dilemma : asportare?,osservare?

Biopsie

Razionale per tumori di piccole dimensioni

Può il risultato della biopsia modificare la strategia terapeutica ?

Sì: in caso di sorveglianza attiva- la dimostrazione di un tumore high grade può sconsigliarne l’attuazione

Sì: in presenza di lesione non ben tipizzata avviata verso un trattamento chirurgico:riscontro di patologia benigna ; o RCC low risk in un paziente high risk

Sì: in caso di procedure ablative sia prima (lesioni benigne) che dopo (conferma o meno del risultato)

Tipizzazione della lesione

Possiamo migliorare questi risultati?

Possiamo inoltre distinguere le forme

aggressive dalle forme indolenti?

Future applicazioni della biopsia (analisi molecolare)

Definizione di fattori prognostici(studio del gene expression profile)

Distinzione tra forme aggressivee forme indolenti

Predire la risposta ad una terapiaprofilo completo dell’espressione genica

Grazie per l’attenzione

ee

CONCLUSIONI

• Le piccole masse renali vanno «sempre» attentamente valutate• Per masse al di sotto dI 1 cm , anche se maligne, non è riportato che abbiano date metastasi • Per masse fino a 2.45 cm, il growth rate si attesta intorno a 0,25-0,28 cm/y• Masse al di sopra di 2,45 cm crescono più rapidamente • Ogni incremento di 1 cm determina un aumento del 32% di rischio di una neoplasia ad alto grado di malignità

• Non dimenticare che molte piccole masse, soprattutto se della midollare possono regredire dopo trattamento antibatterico quando siano reperto occasionale in comorbidità come pancreatiti o colecistiti in diabetici

GRAZIE PER L’ATTENZIONE

CONCLUSIONI

In futuro la biologia molecolare con la introduzione di biomarcatori di malignità, affidabili e disponibili nella pratica clinica, saranno di grande aiuto nella definizione diagnostica e, soprattutto, nella scelta del tipo e della qualità del trattamento delle PICCOLE MASSE RENALI