deficiencia 1 antitripsina

8/18/2019 deficiencia 1 antitripsina

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La α1-AT es una molécula de 52 kDa produ-cida en los hepatocitos y liberada a la corrientesanguínea. Su producción está codificada por elgen SERPINA1, localizado en el brazo largodel cromosoma 14 en la región q31-32,3. Lamolécula tiene una estructura globular terciariacon 394 aminoácidos, de los que el más impor-tante, por ser el centro activo, es la metioninasituada en la posición 3581. La proteasa másimportante inhibida por la α1-AT es la elastasa

de los neutrófilos (EN). Los neutrófilos son se-leccionados hacia los alvéolos pulmonares,principalmente en las infecciones respiratorias y en los fumadores, y liberan la EN que destru- ye la estructura elástica pulmonar y provoca laaparición de enfisema. La EN es una moléculade 220 aminoácidos con un centro activo, unaserina en posición 173. La α1-AT se une mo-lécula a molécula mediante los respectivos cen-tros activos a la EN. Se crean unas nuevas mo-léculas inactivas y de esta manera se inhibe elefecto destructivo de la EN.

En 1964, Eriksson2 descubrió y describió elconcepto, aceptado todavía hoy, según el cualel enfisema temprano de estos pacientes condéficit grave de α1-AT se produce por el dese-quilibrio entre la capacidad proteolítica y anti-proteolítica en el pulmón. De todas maneras,actualmente se conocen otros mecanismosadicionales implicados, como el desequilibrioentre oxidantes y antioxidantes, diversos me-canismos que inactivan la metionina activa dela molécula de la α1-AT, cambios en la apop-tosis linfocitaria pulmonar, actuación de otrasantiproteasas, como antileucoproteasa, etc.El fenotipo resulta de la expresión indepen-diente de los 2 alelos, heredados cada uno deun progenitor, y se expresa como inhibidor delas proteasas (Pi) seguido de unas letras ma-

An Pediatr Contin. 2008;6(3):127-134 127

ENFERMEDAD DIGESTIVA pág. 135

Diferencias clínicas y de tratamientoen niños y adultosR AFAEL V IDALa Y ANTONIO MORENObaServicio de Neumología. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona. España.bUnidad de Neumología Pediátrica y Fibrosis Quística. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona. España.

[email protected]; [email protected]

Déficit dealfa-1-antitripsina

Actualización

El déficit de alfa-1-antitripsina (α1-AT) es laenfermedad congénita potencialmente mortalmás frecuente en la edad adulta y una de lascausas principales de ictericia neonatal. A pe-sar de ello, continúa estando infradiagnostica-da y, en los adultos, se suele llegar al diagnósti-co en fases muy avanzadas de la enfermedadpulmonar. Por este motivo, es importante lla-mar la atención de los médicos que atienden apacientes con enfermedad pulmonar obstruc-

tiva crónica (EPOC) y a los pediatras sobre lasrecomendaciones de la Organización Mundialde la Salud (OMS) y de las sociedades cientí-ficas American Thoracic Society (ATS) y Eu-ropean Respiratory Society (ERS), que indi-can de forma categórica que se debe realizar lacuantificación sérica de la α1-AT a todos lospacientes con EPOC, y a todos los niños contrastornos hepáticos en la primera infancia.Hay que destacar la importancia epidemioló-gica de la enfermedad, con especial referenciaa los resultados de estudios realizados en Es-

paña, las características clínicas de los pacien-tes, las pautas actuales de diagnóstico clínico y de laboratorio, y las indicaciones del trata-miento sustitutivo.

Característicasmoleculares y consecuenciasdel déficitEl déficit de α

1-AT es una enfermedad con-

génita de herencia autosómica codominanteno ligada al sexo, que condiciona un riesgoelevado de hepatopatía en niños y de enfise-ma pulmonar en adultos.

Puntos clave

El déficit de alfa-1-

antitripsina ( α1-AT)

es una enfermedad de

herencia autosómica

codominante, que

condiciona un riesgo

elevado de hepatopatía

en niños y de enfisema

pulmonar en adultos.

El fenotipo normal

más frecuente es el

MM. Los homocigotos ZZ

tienen una reducción muy

importante del grado de

α1-AT. El alelo S es

parcialmente deficiente.

El enfisema debido a

la baja concentración

de α1-AT, que no protege

del efecto destructivo de

las proteasas, aparece en

los homocigotos ZZ y en

menor grado en los SZ.

Los niños y los

adolescentes con

déficit de α1-AT no

muestran alteraciones

significativas de la función

pulmonar, ni

manifestaciones

respiratorias.

Si se encuentra un

déficit de α1-AT en

un niño con síntomaspulmonares no debe

aceptarse como la causa

del problema sino que

podría ser un factor que

exacerbara la progresión

de la enfermedad.

Evitar la exposición al

tabaco puede hacer

que las personas con

déficit de α1-AT (sin

hepatopatía grave) tengan

una esperanza de vida

prácticamente normal.


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128 An Pediatr Contin. 2008;6(3):127-134

DÉ FI CI T D E A LFA-1 -ANTITRIPSINADiferencias clínicas y de tratamiento en niños y adultosR. Vidal y A. Moreno

Introducción

El déficit de alfa-1-antitripsina (α1-AT) es unaenfermedad congénita deherencia autosómicacodominante, no ligada alsexo, que condiciona unriesgo elevado dehepatopatía en niños y deenfisema pulmonar enadultos.

Lectura rápida

yúsculas que corresponden a los alelos y seasignan según la movilidad electroforética.Dentro de las variantes normales, la más fre-cuente es la M. Por tanto, la mayoría de la po-blación tiene un fenotipo MM (76%)3. EnEspaña y Portugal es bastante frecuente el ale-lo S, que sólo es parcialmente deficiente, y nose ha demostrado que los individuos SS, quetienen un menor nivel de α1-AT, presenten un

riesgo mayor de enfisema. Tampoco los feno-tipos heterocigotos MS tienen un riesgo mayor (tabla 1)4.Las variantes deficientes son menos frecuen-tes que las normales, pero representan el gru-po de más interés clínico. La más común es laZ, en la que una lisina reemplaza a la gluta-mina de la posición 342 de la molécula. Los

homocigotos ZZ tienen una reducción muy importante de los valores de α1-AT en sangre y en alvéolos y la capacidad antiproteolítica es-tá muy disminuida5 (fig. 1).El alelo Z se encuentra limitado casi exclusi- vamente a la población blanca y es práctica-mente inexistente en otras poblaciones de ori-gen no europeo. También se hallan diferenciasgeográficas en la prevalencia de la mutación Z

en forma de un gradiente norte-sur. Esta mu-tación es más frecuente en Escandinavia (fre-cuencia génica de 0,023 en Suecia y Dinamar-ca) que en los países mediterráneos (0,015 enEspaña). Con estas cifras podemos estimar unnúmero de homocigotos PiZZ que oscila en-tre 1/1.600 en Escandinavia y 1/4.500 en Es-paña e Italia6.

Tabla 1. Fenotipos de alfa-1-antitripsina ( α1-AT), frecuencia poblacional, concentración de α1-AT y riesgo asociado de enfermedad hepática y pulmonar

Fenotipo Concentración plasmática de α1-AT Riesgo de enfisema Riesgo de hepatopatía

mg/dl* µmol

MM 103-200 20-39 No No

MS 100-180 19-35 No No

SS 70-105 14-20 No No

MZ 66-120 13-23 Posible aumento ligero Aumento ligero

SZ 45-80 9-15 Aumento ligero (20-50%) Aumento ligero

ZZ 10-40 2-8 Riesgo alto (80-100%) Riesgo alto

Null 0 0 Riesgo alto No

*Valores obtenidos por nefelometría.

Un valor de α1-AT inferior a 80 mg/dl (15 µmol) se asocia a un riesgo incrementado de enfisema pulmonar.

Reproducido con autorización de Vidal et al4.

Fenotipos Pi

0

15

35

60

70

80

100

MM MS SS MZ SZ ZZ

C o n c e n t r a c i ó n p

l a s m á t i c a

d e α

1 - A T ( % )

Figura 1. Correlación de valores y fenotipos.


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DÉ FI CI T D E A LFA-1 -ANTITRIPSINADiferencias clínicas y de tratamiento en niños y adultos

R. Vidal y A. Moreno


Características

moleculares

El fenotipo resulta de laexpresión independientede 2 alelos, heredadoscada uno de unprogenitor, y se expresacomo inhibidor de lasproteasas seguido deunas letras mayúsculasque corresponden a los

alelos. La variante normalmás frecuente es la M,por lo que la mayoría dela población tiene unfenotipo MM. El alelo Ssólo es parcialmentedeficiente. Loshomocigotos ZZ tienenuna reducción muyimportante de los valoresde α1-AT en sangre y enalvéolos, y la capacidadantiproteolítica muydisminuida.

Manifestaciones clínicas

Las manifestacionesclínicas más frecuentesen los homocigotos ZZson la hepatopatía enniños y en los adultos, lasrespiratorias. Estasúltimas son causadas porlas bajas concentracionesplasmáticas y tisulares deα1-AT, insuficientes paraproteger el tejidoconectivo pulmonar de losefectos destructivos delas proteasas, dandolugaral enfisema pulmonar.

Lectura rápidaClínica

Afectación hepática La enfermedad hepática en los niños se pre-senta en forma de hepatitis colostásica, afectaentre un 10 y un 20% de los homocigotos

ZZ, y se produce por acumulación de agrega-dos de polímeros de la variante Z de α1-ATen los hepatocitos. Al cabo de unos meses, laictericia desaparece, aunque puede persistir laalteración de las pruebas hepáticas duranteaños, y muy raramente durante la edad adulta.Un 10% desarrolla una enfermedad hepáticacon evolución a cirrosis7. El déficit de α1-ATcon fenotipo ZZ se detecta en el 14-29% delos niños con hepatitis neonatal8.En los adultos, la afectación hepática es infre-cuente y se puede presentar como una cirrosis

hepática que a veces también se asocia a he-patocarcinoma. No siempre existe el antece-dente de enfermedad hepática neonatal.

Afectación respiratoria Las manifestaciones clínicas más frecuentesen los homocigotos ZZ son las respiratorias, y son causadas por las bajas concentracionesplasmáticas y tisulares de α1-AT, insuficientespara proteger el tejido conectivo pulmonar delos efectos destructivos de las proteasas. Lossíntomas debidos al enfisema pulmonar prác-ticamente sólo aparecen en la edad adulta y,

desde el punto de vista respiratorio, el déficitde α1-AT puede considerarse una enferme-dad propia del adulto y no de los niños.

Repercusiónpulmonar en los niños

Los pediatras tienden a incluir el fenotipo deα1-AT en el panel de pruebas para el estudiode síntomas pulmonares no explicados. Hay

poca evidencia que apoye esta estrategia, aun-que es teóricamente posible que una enferme-dad inflamatoria coexistente pueda empeorar-se por un déficit de α1-AT, incluso en lainfancia. Si se encuentra un déficit de α1-ATen un niño con síntomas pulmonares, no debeaceptarse como la causa subyacente del pro-blema, sino que podría ser un factor que exa-cerbara la progresión de la enfermedad9. Unestudio epidemiológico reciente confirma queel riesgo de desarrollar asma no está aumenta-do en los niños con fenotipo heterocigoto pa-ra α

1-AT ni con concentraciones bajas de α

1-

AT, pero indica que los asmáticos con valoresbajos de α1-AT son más propensos a desarro-llar hiperrespuesta bronquial y una funciónpulmonar más reducida10.

Los mejores datos respecto a la repercusiónrespiratoria del déficit de α1-AT en los niñosproceden de la cohorte de niños afectados deun fenotipo grave (PiZZ) e intermedio(PiSZ), seguida prospectivamente en Sueciatras ser diagnosticados mediante el cribado

neonatal, y evaluados de forma periódica a di-ferentes edades11-15. Este cribado se realizóen el período entre 1972 y 1974 en 200.000recién nacidos.En este seguimiento, en los niños y adoles-centes no se han observado manifestacionesclínicas respiratorias diferentes de las del gru-po control de niños de la población generalcon que se han ido comparando.A los 8 años de edad la frecuencia de asma obronquitis sibilantes en los niños con déficitde α1-AT fue del 8% (no diferente de los

controles)11

.En el seguimiento a los 16 años12 en 145 ni-ños, únicamente se observó una frecuenciamayor de episodios de neumonía en el añoanterior en los PiSZ, respecto al grupo con-trol, lo que pudo ser una coincidencia (ya queno se observó este dato a edades anteriores niposteriores), pero no se observaron diferenciassignificativas en otras manifestaciones respi-ratorias. Un 10,7% de los PiZZ estaba afecta-do de asma y un 17,5% tenía historia de algu-na bronquitis de evolución prolongada contos durante más de 1 semana, pero estas fre-

cuencias no fueron diferentes de las del grupocontrol12. Tampoco los adolescentes con défi-cit de α1-AT a los 18 años de edad mostrarondiferencias en la aparición de síntomas respi-ratorios13.Por otro lado, en el seguimiento de esta co-horte se ha comprobado que los niños y ado-lescentes afectados de déficit de α1-AT nomuestran alteraciones significativas de la fun-ción pulmonar, encontrando valores normalesde capacidad vital forzada (CVF) y del volu-men espiratorio forzado en el primer segun-

do (FEV 1). No obstante, a los 16 años deedad, alguno de los niños, especialmente losque tenían síntomas de asma, presentó valo-res individuales aumentados de capacidad re-sidual funcional (CRF) y volumen residual(VR), que no mejoraron con la administra-ción de un broncodilatador, indicativos deatrapamiento aéreo irreversible12.En el seguimiento a los 18 años de edad, seobservaron algunas desviaciones marginalesen algunas variables de función pulmonar13.Es posible que los primeros signos funciona-les de enfisema se observen a los 18 años deedad, en que se puede apreciar alguna altera-ción en la capacidad de transferencia de mo-nóxido de carbono (DLCO), la prueba defunción pulmonar que mejor se correlaciona


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con el enfisema, y en el cociente FEV 1/CVF,signo de obstrucción bronquial, aunque, co-mo hemos comentado, a esta edad no se ob-serva una alteración significativa ni delFEV 1 ni de la CVF 13. A los 18 años, sólo el6% de los afectados de α1-AT fum aba,

mientras que el 17% de la población generallo hacía. El subgrupo de adolescentes de 18años con déficit de α1-AT que fumaban te-nía peor función pulmonar que los no fuma-dores y más incidencia de bronquitis sibilan-tes y expectoración14.Otros autores16 estudiaron la CRF en ungrupo de 28 niños afectados de déficit de α1-AT con enfermedad hepática, entre 2,4 y 16,5 años de edad (edad mediana, 5,7 años),comparados con un grupo de niños afectadosde atresia de vías biliares y un grupo control.

La diferencia entre los grupos no fue estadís-ticamente significativa (el 111 frente al 99 y el 97%). Sin embargo, 4 de los niños condéficit de α1-AT (14%) tuvieron una CRF persistentemente aumentada, que no se nor-malizó con la administración de un bronco-dilatador compatible con hiperinsuflaciónpersistente. Ninguno de estos niños tenía sín-tomas respiratorios.Los datos de la cohorte sueca se han repetidotambién en el estudio de Wall et al17, que rea-lizaron el seguimiento de una cohorte de 22adolescentes (19 tenían 14-17 años; 2, 18

años, y uno, 12 años) diagnosticados median-te cribado neonatal, en Oregón, entre 1971 y 1974. Dos de los niños tenían una historia deasma leve, aunque ninguno de ellos estaba re-cibiendo medicación. Todos los niños tuvie-ron una función pulmonar, excepto los 2 conasma leve cuyos valores se normalizaron trasadministrar un betaagonista. Estos autoreshabían estudiado previamente a esta cohortea los 5 años de edad, y también encontraron valores normales de función pulmonar.En resumen, los niños y los adolescentes con

déficit de α1-AT no muestran alteracionessignificativas de la función pulmonar, ni ma-nifestaciones respiratorias. En la época deadultos jóvenes, el efecto del tabaco, y en me-nor grado de los contaminantes ambientales,puede actuar rápidamente para causar el ini-cio del enfisema clínicamente aparente, aso-ciado a una caída progresiva del FEV 1, que sepuede observar a veces de forma temprana alos 25 años de edad, pero con más frecuenciaentre los 25 y 40 años17.De forma excepcional, se han descrito en labibliografía 3 casos aislados de niños conmanifestaciones clínicas de enfermedad obs-tructiva de las vías aéreas, entre 7 y 13 añosde edad, y hallazgos histológicos de enfisemapanacinar18-20.

Manifestacionesrespiratoriasen la edad adulta

En la juventud o en la edad media de la vida,

aparecen los síntomas típicos de un enfisema,con disnea progresiva, tos y agudizaciones fre-cuentes y prolongadas. Por tanto, en muchoscasos se hace difícil diferenciar estos síntomasde los de una EPOC, si no se piensa en solicitarla determinación de α1-AT. En las radiografías y en la TC aparecen hiperclaridad e hiperinsu-flación de predominio basal, y no suelen obser- varse grandes bullas. Una cuarta parte de los ca-sos tienen bronquiectasias asociadas21. En elestudio de función respiratoria, hay descensodel FEV 1, aumento del volumen residual,

reducción de la capacidad de difusión del mo-nóxido de carbono e hipoxemia al esfuerzo. Al-gunos pacientes tienen una prueba bronco-dilatadora positiva, con clínica de asma, queensombrece el pronóstico.Durante las agudizaciones de estos pacientes,se han observado cifras más elevadas de losmarcadores inflamatorios interleucina 8 y leu-cotrieno B4 que en las de EPOC sin déficitde α1-AT. Probablemente, esto ayudaría a ex-plicar por qué las infecciones respiratorias deestos pacientes son más frecuentes, prolonga-das y graves, y provocan una evolución más

rápida hacia la invalidez y la muerte22.La enfermedad progresa lentamente, aunquese acelera cuando hay muchas infecciones de vías bajas, inhalación de polvo y otros irritan-tes, y sobre todo cuando los pacientes son fu-madores.Los pacientes que son fumadores activos ini-cian los síntomas mucho antes y su esperanzade vida se reduce sensiblemente, ya que la dis-nea se instaura entre los 30 y los 40 años, conuna pérdida media anual del FEV 1 de 300 ml, y es probable que la muerte ocurra hacia los

50 años. En cambio, en los no fumadores, ladisnea puede iniciarse hacia los 50 años, conuna pérdida anual de 90 ml, similar a la de losfumadores susceptibles sin déficit de α1-AT, y la invalidez y la muerte se producirían hacialos 60-70 años23. Hay que tener en cuentatambién que hay individuos PiZZ asintomá-ticos que provienen de estudios familiares oprogramas de cribado en que la expectativa de vida y el pronóstico no difieren mucho de lapoblación general.El déficit de α1-AT se debería considerar co-mo una enfermedad sistémica, ya que, apartede las afectaciones hepática y respiratoria, seha demostrado que favorece la aparición de vasculitis sistémicas y paniculit is necrosan-tes24,25.



Los individuos con unfenotipo SZ son pocofrecuentes (< 1%), tienenconcentraciones de α1-ATcercanas al límite protectorde 50 g/l, o del 35% delnivel en relación con elvalor en los homocigotosMM, y cuando sonfumadores presentan unaprevalencia mayor deenfisema. Tienen un grado

de afectación funcionalmenos acusado que loshomocigotos ZZ. Losfenotipos MS y MZ sonmás frecuentes, con unaprevalencia en poblacionescaucásicas de un 10 y un3%, respectivamente. En laactualidad, hay una grancontroversia sobre siconfieren una mayorsusceptibilidad que los MMen la producción deenfisema o enfermedadpulmonar obstructiva

crónica (EPOC), pero norequieren controles nitratamientos adicionales.

Los niños y losadolescentes con déficit deα1-AT (fenotipo ZZ y SZ)no muestran alteracionessignificativas de la funciónpulmonar nimanifestacionesrespiratorias. En la épocade adultos jóvenes, elefecto del tabaco, y enmenor grado de loscontaminantesambientales, puede actuarrápidamente para causarel inicio del enfisemaclínicamente aparente, y lacaída progresiva delvolumen espiratoriomáximo en el primersegundo (FEV1), que sepuede observar a veces deforma temprana a los 25años de edad, pero conmás frecuencia entre los25 y los 40 años.

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Sospecha diagnóstica

El déficit de α1-AT debe sospecharse en loscasos de ictericia neonatal y en cualquier pa-ciente con cirrosis hepática de etiología des-conocida, independientemente de la edad, en

especial si hay una historia previa de ictericiao enfermedad hepática en la infancia. También hay que sospecharlo en las personascon enfisema o EPOC, sobre todo si se desa-rrolla de forma temprana, tanto si son fuma-dores o no.Siempre debe realizarse el estudio de los fa-miliares consanguíneos de los pacientes ya co-nocidos, aunque estén asintomáticos (fig. 2).Hay varias publicaciones con resultados contra-dictorios en relación con la asociación de asmacon la presencia de alelos Z (homocigotos o he-terocigotos)26. Sin embargo, diversos consensos

(OMS27, ATS24) aconsejan solicitar valores deα1-AT a todos los asmáticos no atópicos.Aunque es la enfermedad hereditaria más fre-cuente diagnosticada en adultos, el hecho deiniciarse de forma tan variada, con síntomasidénticos a una EPOC tabáquica, y que sólola presenten el 1-2% de todos los enfisemas,hace que muchos médicos se olviden de soli-citar las concentraciones séricas de α1-AT enla mayoría de pacientes con EPOC, o no sa-ben cómo realizar el diagnóstico o dónde ocómo remitirlos para confirmarlo. Esto pro-

voca en todo el mundo un infradiagnósticonotable. En España se calcula un promediode 10 años entre el diagnóstico de la EPOC y el del déficit, y en Estados Unidos este pro-medio es de 7,2 años.Según los datos actuales del Registro Españolde la enfermedad, en España se han diagnosti-cado poco más de 600 casos con fenotipo ZZ,lo que representa un 5% de los 12.000 casosque se calcula que debe haber en España. Estosmismos porcentajes de infradiagnóstico se re-gistran en Estados Unidos o Reino Unido28.La importancia del diagnóstico temprano deesta enfermedad se basa en que nos permitede forma más rápida hacer un esfuerzo espe-cial en la deshabituación tabáquica, que es de-terminante en el pronóstico de estos pacien-

tes. También podemos tratar antes los sínto-mas del enfisema y de las agudizaciones, reali-zar los estudios familiares para diagnosticarotros casos y dar consejos genéticos. Además,se puede iniciar un tratamiento sustitutivo enlos casos en que está indicado4.

También podemos tener una primera sospechasi en el proteinograma hay una ausencia o unadisminución del pico de la alfa-1-globulina29.

Diagnóstico

Para confirmar el diagnóstico tras la sospechaclínica, debe determinarse el valor de α1-ATen plasma, mediante nefelometría o inmuno-difusión radial. Si los valores son bajos, paraconfirmar y completar el estudio, es precisodeterminar el fenotipo mediante isoelectroen-

foque en gradiente de pH. El resultado nospermitirá saber si se trata de un déficit grave,que suele presentarse con los fenotipos homo-cigotos ZZ, o variantes deficientes gravesmuy raras30, y que son los únicos que presen-tarán clínica pulmonar o hepática (fig. 3).En los casos con discordancias entre cifras bajas de α1-AT con fenotipo normal (MM), de-be hacerse un estudio del genotipo mediante latécnica de la reacción en cadena de la polime-rasa (PCR), seguida de la secuenciación directadel fragmento de ácido desoxirribonucleico

amplificado de la molécula de α1-AT.El diagnóstico prenatal se podría hacer me-diante el estudio del fenotipo en sangre fetalobtenida por fetoscopia, aunque conlleva unriesgo elevado para el feto (pérdida del 5%), opreferiblemente estudiando el gen de la α1-AT en el líquido amniótico o en el cultivo decélulas amnióticas.

Estudios genéticosen consanguíneos y en población generalDesde hace años, se discute la convenienciade incluir el déficit de α1-AT en el cribado




Los pediatras tienden aincluir el fenotipo de α1-AT en el panel de pruebaspara el estudio desíntomas pulmonares noexplicados. Hay pocaevidencia que apoye estaestrategia. Si seencuentra un déficit deα1-AT en un niño consíntomas pulmonares, nodebe aceptarse como la

causa subyacente delproblema, sino que podríaser un factor queexacerbara la progresiónde la enfermedad.

De forma excepcional, sehan descrito en labibliografía 3 casosaislados de niños conmanifestaciones clínicasde enfermedadobstructiva de las víasaéreas, entre 7 y 13 añosde edad, y hallazgos

histológicos de enfisema.

En la juventud o en laedad media de la vida,aparecen los síntomastípicos de un enfisema,con disnea progresiva, tosy agudizacionesfrecuentes y prolongadas.En las radiografías y en latomografía computarizadaaparece hiperclaridad ehiperinsuflación depredominio basal, y nosuelen observarsegrandes bullas. En elestudio de funciónrespiratoria, hay undescenso del FEV1, unaumento del volumenresidual, una reducciónde la capacidad dedifusión del monóxido decarbono y una hipoxemiaal esfuerzo.

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Figura 2. Estudio familiar. Árbol genealógico.? ?

MM

MZ MZZZMZ

MZ ZZ MZZZ


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neonatal de enfermedades metabólicas. Téc-nicamente, sería fácil, ya que hay experienciasuficiente en la determinación de valores deα1-AT y genotipo en gotas de sangre seca enpapel secante31, con un 100% de especificidad y sensibilidad32.Un efecto favorable de los programas de criba-

do neonatal sería la posibilidad de realizar in-tervenciones educativas en el hábito tabáquicoen la familia, y en el déficit de α1-AT. De he-cho, en los programas de cribado neonatal quese realizaron, en el seguimiento de las cohortesde afectados, se ha observado un índice de fu-madores muy bajo entre las personas afectadasdel déficit de α1-AT

12,17. Los inconvenientesque se señalan son la no disponibilidad de untratamiento y los posibles efectos psicológicosadversos en los padres y los hijos. Se ha descritouna alteración de la relación madre-hijo en la

primera infancia, y un grado de ansiedad mayoren las madres que persiste 20 años después delcribado neonatal32. Otro inconveniente sería elmal uso que los empleadores o las compañíasde seguros podrían hacer de esta informacióngenética en personas asintomáticas33.A partir de todas estas consideraciones, latendencia actual es no aconsejar cribados ma-sivos32. En cambio, sí que estarían indicadoslos estudios de todos los consanguíneos, adul-tos y niños, de los casos diagnosticados de dé-ficit grave, sobre todo si son homocigotosZZ, y también en todos los casos de enferme-dad respiratoria crónica: EPOC, bronquiecta-sias y asma no atópica, principalmente24,27.El cribado también podría recomendarse a los11-12 años, previo consentimiento informa-

do. Un inconveniente de hacerlo a esta edadsería la dificultad de convencer a las familias y a los adolescentes de que un resultado normalno se interprete como un riesgo bajo de lasconsecuencias nocivas del tabaco32.

Riesgo de losheterocigotos

Los individuos con un fenotipo SZ son pocofrecuentes (< 1%), tienen concentraciones deα1-AT cercanos al límite protector de 50 g/l,o del 35% del nivel en relación con el valoren los homocigotos MM34, y cuando son fu-madores presentan una prevalencia mayor deEPOC. De todas maneras, tienen un gradode afectación funcional menos acusado quelos homocigotos ZZ.

Los fenotipos MS y MZ son más frecuentes,con una prevalencia en poblaciones caucási-cas de un 10 y un 3%, respectivamente. En laactualidad, hay una gran controversia sobresi confieren una susceptibilidad mayor quelos MM en la producción de enfisema y EPOC35,36, pero no requieren controles nitratamientos adicionales.En 2 estudios transversales realizados en ni-ños en edad escolar, se ha observado una in-fluencia negativa del tabaquismo de los pa-dres en algunos parámetros de funciónpulmonar: disminución de la relaciónFEV 1/CVF, y del flujo espiratorio forzado(FEF 50) al 50% de la capacidad vital en losniños con un fenotipo MZ en relación conlos MM37, y disminución del CVF, FEV 1, y


Diagnóstico

Para confirmar eldiagnóstico tras lasospecha clínica, debedeterminarse el valor deα1-AT en plasma,mediante nefelometría oinmunodifusión radial. Silos valores son bajos, paraconfirmar y completar elestudio, es preciso

determinar el fenotipo.

La tendencia actual es noaconsejar cribadosneonatales masivos. Encambio, sí que estáindicado el estudio detodos los consanguíneos,adultos y niños, de loscasos diagnosticados dedéficit grave, sobre todo sison homocigotos ZZ, ytambién en todos loscasos de enfermedadrespiratoria crónica: EPOC,

bronquiectasias y asma noatópica. El cribado tambiénpodría recomendarse a los11-12 años, previoconsentimiento informado.

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Figura 3. Algoritmodiagnóstico del déficit de alfa-1-antitripsina ( α1-AT).

DÉ FI CI T D E A LFA-1 -ANTITRIPSINADiferencias clínicas y de tratamiento en niños y adultosRafael Vidal-Pla y Antonio Moreno

Sospecha clínica de déficit de a1-AT

Fenotipo

Inferiores al intervalo de referencia

Otros

Valores < 35 %

Genotipo

Sin déficit de a1-AT(probable fenotipo MM)

Normales

Valores ≥ 35 %

ZZ

MSSSMZ

SZ

Otros

Determinar valores de a1-AT


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FEF al 25-75% en los niños con valores bajos de α1-AT (≤ 116 mg/dl)

38.

Tratamientosustitutivo:fundamentos

y efectividadEn 1987, la Food and Drug Administration(FDA) de Estados Unidos aprobó para su usoel preparado de α1-AT procedente de plasmade donantes para tratamiento sustitutivo in-travenoso, tras varios estudios, que demostra-ron que con la infusión de α1-AT se conse-guían concentraciones elevadas de α1-AT ensuero y líquido recuperado por lavado bronco-

alveolar, así como un aumento significativo y paralelo de la actividad antielastasa en ambosfluidos. El tratamiento se indica en pacientesmayores de 18 años, con enfisema pulmonardemostrado por clínica y FEV 1 < 80% y FEV 1/CVF < 70%

39-41.Los estudios farmacocinéticos han permitidoconcluir que dosis de 120 mg/kg, a intervalosde 15 días entre las infusiones, mantienen va-lores protectores durante el 100% del tiempo42.Debido a la naturaleza del enfisema, se preci-saría un número de pacientes y un tiempo deseguimiento muy prolongado para poder rea-

lizar un ensayo clínico controlado que evalua-ra su eficacia, por lo que las autoridades sani-tarias de diversos países han autorizado eltratamiento sin disponer de ensayos clínicosdefinitivos.El Registro de Estados Unidos (National He-alth Blood and Lung Institute [NHLBI] Re-gistry) siguió a un total de 1.048 individuos,con y sin tratamiento sustitutivo, y observóque la edad, el FEV 1 y el hecho de no recibirtratamiento sustitutivo se asociaban significa-tivamente con la mortalidad. Los resultados

existentes de cohortes amplias de pacientescon y sin tratamiento sustitutivo observan unefecto protector del tratamiento sustitutivo,especialmente en los pacientes con un FEV 1entre el 30 y el 60%43,44.

Registro de pacientescon déficit de α1-AT

Debido a la escasa prevalencia de déficit deα

1-AT, surgió la necesidad de acumular infor-

mación derivada del estudio de grupos de pa-cientes con esta enfermedad. En este sentido,el Registro Danés se fundó en 1978 e incluyea más de 500 individuos; en Suecia, el Regis-

tro se fundó en 1991 y cuenta con más de 700casos. El alemán, que se inició en 1989, reco-ge información de más de 1.300 pacientes de25 centros y el NHLBI Registry, iniciado en1988, incluye a más de 2.000 pacientes proce-dentes de 37 centros de Estados Unidos y

Canadá.El Registro Español se inició en 1993 y en laactualidad incluye a unos 600 pacientes pro-cedentes de todas las comunidades autóno-mas. Es uno de los registros constituyentesdel Registro Internacional45,46.En 1997, se constituyó el α1-AT Deficiency International Registry, como una iniciativaeuropea auspiciada por la ERS, y que, junto apaíses europeos como el Reino Unido, Suecia,Dinamarca, los Países Bajos, España, Italia,Suiza y Alemania, incluye también represen-

tantes de Nueva Zelanda, Australia, Sudáfrica y Canadá. Actualmente, cuenta con más de2.000 pacientes registrados. Es posible queeste registro sea la plataforma de iniciativasdestinadas a conocer mejor la historia naturalde la enfermedad y, tal vez, estimular la reali-zación de ensayos clínicos definitivos sobre laeficacia del tratamiento sustitutivo.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante

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Tratamiento sustitutivo

El preparado de α1-ATprocedente de plasma dedonantes se utiliza paratratamiento sustitutivointravenoso y estáindicado en pacientesmayores de 18 años, conenfisema pulmonardemostrado por clínica yFEV1 < 80% y

FEV1 /capacidad vitalforzada < 70%.

Registro de laenfermedad

El Registro Español seinició en 1993, y en laactualidad incluye unos600 pacientesprocedentes de todas lascomunidades autónomas.Es uno de los registrosconstituyentes delRegistro Internacional.

Lectura rápida

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El autor, responsable del programa de cribado

neonatal realizado en Suecia,analiza los pros y los contras del desarrollo de un

programa de cribadoneonatal para el déficit de alfa-1-antitripsina.

Vidal R, Blanco I, Casas F, JardíR, Miravitlles M y Comité delRegistro Nacional dePacientes con Déficit de Alfa-1-Antitripsina. Diagnóstico y tratamiento del déficit dealfa-1-antitripsina. ArchBronconeumol.2006;42:645-59.

Recomendaciones de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica para el diagnóstico

y el tratamiento de los pacientes con déficit de alfa-1-antitripsina.

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Documents

deficiencia 1 antitripsina