VALLEBUENO ESTRADA LUIS ALEJANDRO.YONEMOTO FLORES DAVID

INDICECAPITULO 1: Epidemiología de los DTN.

CAPITULO 2: Aspectos clínicos de los DTN.

CAPITULO 3: Embriología del Tubo Neural.

CAPITULO 4: Neurogenética de los DTN.

CAPITULO 5: Screening Bioquímico Prenatal.

CAPITULO 6: Diagnostico Prenatal de los DTN.

CAPITULO 7: Metabolismo de los Folatos.

CAPITULO 8: Genética del Metabolismo de los Folatos.

CAPITULO 9: Acido Fólico y Prevención de los DTN.CARITULO 10: Manejo neuroquirúrgico y AP de los

DTN.

LA SALUD COMIENZA DENTRO DEL UTEROLa salud infantil tiene periodos, fetal,

neonatal post neonatal.La morbilidad y mortalidad son factores

relacionados con la maternidad los cuales se pueden prevenir por intervenciones simples y bajo costo, esto depende en gran medida de la salud integral de la mujer durante su vida reproductiva.

Ya que el objetivo de la reproducción humana es en si lograr un recién nacido sano, donde los riesgos para los contrario se dividen en:

1.Factores relacionados con el medio ambiente, externo que rodea la madre.

2.Factores relacionados con la conducción materna.

3.Factores relacionados con el medio hambiente fetal.

La mayoría de las muertes peri natales-fetales y neonatales se coexisten en una misma persona y potenciarse entre si como:

1.Mala nutrición materna (déficit)2.Stress crónico. La mayoría de las muertes y mirbilidad

materna es prevenible por medio del control prenatal.

DE LA SALUD MATERNO-INFANTIL A LA SALUD FETALEn el año 2002, el 61% de las muertes

ocurrían en el periodo neonatal (primer año de vida), la tasa de mortalidad infantil asociada a malformaciones congénitas.

Donde las malformaciones estructurales del feto son responsables 75% de las causas de muerte intrauterina;Un 44% corresponden malformaciones

múltiplesUn 34% malformaciones únicas donde es la

anacefalia màs frecuente.

IndicadorAVISA “años de vida saludable perdidos”, por

muerte prematura.En la actualidad son considerados problemas

graves enfermedades que afectan el bienestar, a pesar de que no produzcan un gran numero de muertes.

La prevención primara de malformaciones congénitas es mas difícil que en tras patologías; esto protege la salud fetal por medio de

Vacunación anti-rubéolaSuplementaciòn de las harinas con ácido

fólico reduciendo 40% defecto del tubo neural.

LA SALUD FETAL EN LA REFORMA SECTORIALLa reforma sectorial en desarrollo busca un

sistema de salud que de respuesta adecuada a los nuevos desafios demográficos y epidemiológicos.

Uno de ellos es el Plan AUGE donde cuatro prosesos se relacionan directamente con la salud fetal.

1. Prematuro2. Cardiopatías congénitas operables3. Fisura labio palatina4. Digrafías espinales

Epidemiología de los DTN. Generalidades:

Para toda familia, el resultado final en un embarazo es un hijo vivo y sano, es por ello que las malformaciones congénitas (MC) es de un impacto negativo, con resultados negativos en la familia.

La maternidad segura, es imposible establecer absolutamente, esto implica la preparación del cuerpo de la mujer en edad fértil para planificar un embarazo, estos son: mantener un peso adecuado, estar sociologicamente estable, eliminar hábitos nocivos, consumir vitaminas y particularmente ingerir suplementos como lo es el acido fólico.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) reconoce esta situación, no obstante en Europa, EUA y Latinoamérica mas de el 50% de los envarazos no son planificados.

La maternidad segura, entonces es también tomar en cuenta factores como los son la ocurrencia (aparición del primer defecto, sin historia previa) y recurrencia (historia previa familiar de un defecto similar).

Generalidades:El conocimiento que tienen las mujeres de

entre los 18 a 45 años de acuerdo a las encuestas de “March of Dimes” en USA,

Hace 10 años solo el 50% de las mujeres sabían que las vitaminas eran necesarias para el embarazo y menos de un 30% las consumían,

Hoy en dia el 2% de esa misma población saben que el acido folico ayuda a prevenir los DTN (Defectos del tubo neural) y menos del 12% saben que estas vitaminas se deben consumir en forma pre concepción al. Pero menos del 30% es por información del medico.

En nuestro país las encuestas muestran que el 80% saben de la nececidad de tomar vitaminas en el embarazo, un 47% ha oido hablar del acido fólico y solo un 20% saben que previenen mayoritariamente esta información proviene de las matronas (34%), 28% de los medios de comunicación y solo 20% de los médicos.

FRECUENCIA E IMPORTANCIA DE LAS MALFORMACIONES CONGENITAS.Los defectos mal formativos son muy

frecuentes (2 – 15% de los nacidos vivos) y estos van desde los defectos enzimáticos (mutaciones no visibles) hasta las grandes anomalías anatómicas incompatibles con la vida.

Las MC evidentes al momento del nacimiento se clasifican en mayores y menores, de acuerdo al impacto médico- social o cosmético, se han clasificado mas de 4000 donde un 2-3% de todos los recién nacidos vivos (RNV), y las menores 1-2% de los RNV.

FRECUENCIA E IMPORTANCIA DE LAS MALFORMACIONES CONGENITAS.Deacuerdo a los registros del Estudio

Colaborativo latinoamericano de malformaciones congénitas (ECLAMC).

Año

RNV

1997

5.437

1998

5.314

1999

4.964

2000

5.204

2001

5.014

2002

5.057

2003

4.802

2004

4.410

Malformaciones Mayores

2.6 3.1 2.4 2.8 2.2 2.1 2.1 2.4

Malformaciones menores

1.2 2.0 2.3 1.6 2.2 1.9 2.0 1.9

TOTAL 3.8 5.1 4.7 4.4 4.4 4.0 4.1 4.3

Año TOTAL < 1 año 1-4 años 5-9 años 10-19 años

2000 78.814 2.336 441 305 986

2001 81.871 2.159 491 296 1.037

2002 81.079 1.964 449 255 1.011

2003 83.672 1.935 396 250 934

Defunciones totales, por grupo y año. (INE)

Año TOTAL < 1 año 1-4 años 5-9 años 10-19 años

2000 975 784 (80%) 53 (5.4%) 20 (2%) 29 (2.9%)

2001 908 673 77 23 44

2002 945 687 92 23 42

2003 916 692 (75%) 61 (6.6%) 27 (2.9%) 35 (3.8%)

Defunciones por malformaciones congénitas, por grupos y años (INE)()% del total de defunciones del año

año MI Muerte

X MC

%

2000 2.336 784 33.5

2001 2.159 673 31.1

2002 1.964 687 34.9

2003 1.935 692 35.7

Mortalidad Infantil (MI) por malformaciones congénitas por años (INE)

DEFINICION Y CLASIFICACION Las malformaciones congénitas se define

como una anomalía estructura, funcionamiento o metabolismo de uno o mas órganos que se encuentran presentes desde el nacimiento provocando una discapacidad física y/o mental o incluso muerte.

Se clasifican en mayores o menores, externas o internas, microscópicas o microscópicas, hereditarias y no hereditarias, etc.

DefinicionesA. Malformaciones: Presencia de una

alteracion intrínseca y primaria del tejido afectado, puede ser aislado o múltiple (fisura labio palatina).

Cuando la alteración primaria desencadena una serie de eventos en cascada que comprometen la formacion de otras áreas o sistemas se habla de secuencia mal formativa (sirenomelia).

Cuando la malformación se asocia, pero no esra relacionada a otras malformaciones, hablamos de asociación o complejo mal formativo (CHARGE)

MalformacionesCuando la etiología es la misma o la

asociación (aun sin conocer la etiología ) es importante, es el síndrome mal formativo.

La coexistencia de malformaciones en áreas diferentes y embriológicamente no relacionadas, pero asociadas por un mismo defecto genético subyacente o agente etiológico, constituye el síndrome polimalformativo (síndrome de Down)

MalformacionesLas malformaciones van desde los defectos

enzimáticos causados por mutaciones de nucleótidos únicos, hasta complejas asociaciones de anomalías anatómicas al nacer.

Por lo tanto existen un amplio espectro de presentación desde anomalías bioquímicas, puras, metabólicas, funcionales o del comportamiento, hasta defectos estructurales múltiples, algunas de estas malformaciones ocurren en el periodo embrionario.

Aquellas que actúan dentro de las primeras 2-3 semanas del desarrollo habitualmente terminan con la vida del embrión por los grandes trastornos que provoca.

DefinicionesB. Deformación: Alteración en la forma o

posición de un órgano o región anatómica causadas por fuerzas mecánicas externas, siendo el tejido afectado intrínsecamente normal (pie bot) algunas veces puede tener condiciones genéticas primarias en su etiopatogenia.

C. Disrupción: falta de continuidad anatómica de uno o varios tejidos específicos, causados por injurias toxicas, vascular, infecciosas o mecánicas (bandas amnióticas).

DefinicionesD. Displacias: Lesiones caracterizadas por un

defecto primario de las células, en el interior del tejido (sindrome de Ehlers – Danlos)

Las disrupciones como las displacias pueden producir una secuencia de malformaciones

Existe una estrecha relación entre estos cuatro tipos de defectos. Aun cuando no es frecuente, puede existir superpocicion entre ellos y un mismo defecto congénito o un síndrome puede conterner o ser simultáneamente de origen malformativo, deformativo, disruptivo o displástico.

ETIOLOGÍA DE LAS MALFORMACIONES CONGENITASLa etiologia sigue siendo desconocida en

mas de 50% La causa mas comun es

poligeneticas/multifuncionales.Donde el 8% casusas monogenicas6% cromosomicasY las enfermedades maternas, infecciones

congenitas y medicamentos explican alededor de 5%

Las malformaciones congenitas de bace geneticapueden ser por aberraciones numericas de los cromosomas (aneuploidias),

Depende entre otras cosas de la edad materna edad gestacionalHistoria obstetrica previa.

No ocurre asi con anomalias como triploidias o monosomias de cromosoma X (sindrome de Turner)

Donde el primer y segundo trimestre, hay una alta incidencia

Para las triploidias el indice de letaidas es casi de un 100% a las 30 semanas.

La edad paterna es menos importante para los defectos cromosomicos donde se obcervanAcondroplasias y el sindrome de Apert (acro-

cefalo-sindactilia) progenitores mayores de 40 años.

Las anomalias monogenicas conosidas son mas de 5,000 y son producto de la mutacion de solo un gen (mendelianas) dependiendo de la exprecion y localizacion.

Principales factores de riesgoa) Consanguineidadb) Hijos previos afectadosc) Padre o madre afectadosd) Ser portadores heterosigotose) Edad paterna avanzada.

Son Enfermedades monogenicas autosomicas recesivas (AR)La enfermedad fibroquistica, la poliquistosis

renal infantil, defectos congenitos del metabolismo

Son Enfermedades monogenicas autosomicas dominantes (AD)La acondroplasia, poliquistosis renal del

adulto, distrofia miotonica. Donde las enfermedades recesivas mas frecuentes ligadas a los cromosomas sexuales: HemofiliaDistofia muscular de Duchenne

Enfermedades dominantes ligadas al sexo son:Sindrome de X frágilSondrome de Alpont

El riesgo de trasnmicion de una enfermedad monogenica es de 25 – 50% según si es recesiva o dominante.

Las malformaciones con patron de herencia poli génica o multifactorial son comunes y se encuentran Defecto del tubo neuralCardiopatías congénitasLabio leporinoHernia drafagmaticaLuxación congénita de cadera

La incidencia de defectos congenitos en el hijo de madre diabetia puede llegar a ser de 4-10% siendo las mas frecuentes:Sistema nerviosos centralCardiopatias Las esqueléticas

Los hijos de madres epilepticas tienen un riesgo alto de malformaciones congenitas debido al anticonvulsivante.

EPIDEMIOLOGIA DE LOS DEFECTOS DEL TUBO NEURALLos defectos del tubo neural (DTN)

clasicamente conocidos (acranea/anecefalia, espina bifida, cefalocele e iniencefalia) son el grupo de malformaciones estructurales mas frecuentes

Los Defectos del Tubo Neural con una insidencia muy variable ya que dependen de la raza, region geografica, pocibilidad de interrumpir el embarazo, ademas de la fortificación de alimentos con acido folico.

Con un riesgo de ocurrencia de 3-5% para un segundo embarazo o si un progenitor es portador de este tipo de defecto.

Ya que se desconocen los factores ambientales y genéticos específicos que están involucrados en la etiología de las malformaciones, pocos defectos congénitos pueden ser prevenidos primariamente,

Pero los DTN junto con el sindrome alcoholico fetal se disminuye el riesgo de aparicion en 50-75%

Aunque las cifras son conocidas ampliamente en el ambiente epidemiologico desde hace decadas, se siguen postergando medidas de prevencion para estos defectos en muchas partes del mundo.

Los DTN son usualmente eventos esporadicos ys solo en raras ocasiones (<15%) resultado de defectos cromosomicos, desordenes geneticos simples o condiciones predisponentes familares.

La diabetes pre gestacional aumenta de 2 a 10 veses el riesgo de malformaciones del SNC incluyendo DTN.

La anencefalia parece ser mas frecuente en fetos femeninos con relación de 2,3:1 en poblacion blanca

Un ejemplo es Chile donde 74 anencefalias fallecidas 48 fueron mujeres (65%) y 26 varones (35%)

Los cefaloceles con cifras de 8 mujeres y 4 hombres.

EPIDEMIOLOGIA REGIONAL DE LOS DTNTasas de defectos del tubo neural para México

X 10,000 RNV

80 – 84 85 – 89 90 – 94 95 – 97 98 Tendencia

Anencefalia

18,24 19,99 16,51 15,61 13,34

Disminución

Espina bífida

14,79 18,57 17,00 12,99 13,92

Estable

Cefalocele 3,29 3,18 2,28 2,61 2,03 Estable

Ya las cifras de prevalencia son menores de 1/10,000 RNV por los programas de fortificación de alimentos y la suplementacion con acido fólico

Además de los programas de diagnostico prenatal rutinarios realizados durante el segundo trimestre

También interrupcion electiva del embarazo en paises europeos excepto Irlanda

FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS Factores genetocos y ambientales Alteraciones cromosomicas (trisomias

en13,18 y 21) Sindromes geneticos polimalformativos

(Meckel-Gruber) Enfermedades de carácter monogenico Ejemplo de 144 casos de DTN abierto

14% cefalocele 9% espina bifida 2% acranea, anencefalia

Factores de riesgo ambientales1. Estado socio-economico2. Plomo en la dieta o en el agua3. Virus de la influenza 4. Exposición a altas temperaturas en la etapa

embrionaria5. Ocupacion de los padres6. Obesidad materna7. Calidad de la nutricion materna

Existen otros factores de riesgo individuales como el Consumo de drogasAcido retinoicoTratamiento antiséptico (Ac. Valproico

cervamezepina, para espina bífida)Diabetes mellitus

ASPECTOS CLINICOS DE LOS DTNEn el examen de ultrasonido no permite

diagnosticar la malformacion completamente ya que son muy complejas y evolutivas

El objetivo primordial es el diagnostico antenatal para conocer las condiciones particulares de cada producto preparando al equipo medico y padres

Los DTN pueden ser asintomaticos con bajo grado de complicacion clinica como la espina bifida oculta (separacion parcial del arco vertebral sin daño medular)

Tambien malformaciones extensas incompatibles con la vida como la anencefalia y craneo-raquisquisis

El defecto mas llamativo es la falta de desarrollo de las extructuras protectoras envolventes (columna vertebral y craneo)

Para comprender mejorAcranea es donde se encuentra comprometido

primariamente el contenido óseo.Anencefalia es donde se encuentra

comprometido el contenido neural.

En conclucion ya que todo se buelve inesacto y no siempre se llega a una clasificacion correcta, cada caso se considera unico

Clasificación GeneralAnencefalia: Malformacion congenita que

compromete parte o la totalidad de la bobeda craneal, con o sin cubierta de piel, cerebro aucente o reducido a una masa minimaCraneo-raquisquisisIniencefalia (cuando se asocia con anencefalia)

Espina bifida: Defecto de la columna espinal caracterizada por herniacion o exposición de la medula espinal y/o envolturas meningeasMeningoceleMieloceleMielomeningoceleRaquisquisis con o sin recubierta de piel

Cefalocele: Malformacion caracterizada por herniacion de cerebro y/o meninges a travez de un defecto localizado en el craneo.Encefalocele (si contiene tegido encefalico)Meningocele craneal (si solo participan las

meninges)

Con una clasificacion incompleta no se consideran multiples variantes de la presentacion clinica de estos defectos.

DTN: “UN DEFECTO LOCALIZADO O COMPLETO

DE LAS ENVOLTURAS OSEAS Y TEGUMENTARIAS DEL CRÁNEO Y LA COLUMNA VERTEBRAL QUE COMPROMETE CON O SIN EXPOSICIÓN A LOS COMPONENTES NEURALES SUBYACENTES”.

DESARROLLO DEL POLO CEFÁLICO Y LA COLUMNAEn la cuarta semana del desarrollo algunas

células desprendidas de las crestas neurales migran hacia la región craneofacial asociándose con el epitelio ectodérmico para empezar a diferenciarse

Este ecto-mesénquima originado en las crestas neurales formara casi todo el esqueleto y el conjuntivo facial

.

Interactua anormalmente con el tubo neural generando el defecto de cierre mixto.

Las interacciones inductivas reciprocas entre las regiones encefalicas del tubo neural y el mesenquima inducen la formacion del hueso membranoso del neurocraneo dando origen a los huesos de la calota por separado

Pueden estar asociados con la genesis de algunos sub-tipos de acránea, por lo tanto provocan defectos mixtos del polo cráneo encefalico y no especificamente DTN

A nivel de columna vertbralLos primordios cartilaginosos del mesodermo

somítico daran origen por fucion a una vertebra

a)Cuerpo vertebral: deriva de lsa porciones ventromediales del esclerótomo de aqellos pares de somitas que rodean la notcorda y sirven de piso para la medula espinal.

b) Los arcos neurales: se originan en las celulas esclerotomales laterales, fucionandose en ambos lados con el cuerpo y por encima con los otros arcos neurales para formar un techo protector de la medula espinal.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS DEFECTOS CRANEOENCEFÁLICOS Vinculados a los DTN

En la Acránea las manifestaciones al nacer pueden variar desde

1.Acranea-exencefalia: la aucencia del mesenquima que dara origen al cráneo condiciona la destruccion progresiva y total del encefalo ya formado, manifestandose como concecuencia la anencefalia.

2. Acranea-anencefalia: la ausencia del craneo se asocia a la persistencia de un tejido encefálico prominente, pero desorganizado, y secundario por un traumatismo cronico de encéfalo desprotegido contra la pared uterina

Esto puede llevar a confusión ya que no en todos los casos son producto de un traumatismo cronico.

Ya que existen condicones geneticas con ubicación cromosomica conosida, en las cuales el defecto primario es la falta de desarrollo encefalico.

Existen otros transtornos del desarrollo que se acompañan de un defecto primario del craneo donde el encefalo permanece sin sufrir grandes cambios externos.

Características Clínicas de la Espina BífidaLa espina bífida es un defecto del cierre

del tubo neural que se produce durante el temprano desarrollo fetal (antes de los 28 días de gestación)

La expresión clínica más severa es el MIELOMENINGOCELE (MMC), que se caracteriza por la extrusión de la médula espinal y sus raíces a través de un defecto de cierre del arco posterior de los cuerpos vertebrales.

La manifestación cardinal es el déficit sensitivo-motor, junto con múltiples trastornos ortopédicos y de la deambulación.

El 90% de los niños con MMC presentarán disfunción vesical y un número algo menor trastornos del control de la defecación.

La hidrocefalia se halla asociada en el 90% de las lesiones toracolumbares y en el 75% de las lumbosacras.

El nivel intelectual es normal en el 87% de los pacientes sin hidrocefalia y en el 67% cuando tienen hidrocefalia asociada

Diferentes manifestaciones clínicas, como trastornos deglutorios o de la fonación, deterioro del nivel funcional alcanzado pueden observarse en etapas más tardías. Éstas pueden estar relacionadas a la presencia de malformación de Arnold-Chiari, médula anclada, siringomielia, diastematomielia, etc.

Clasificación GeneralEspina bífida oculta

Espina bífida abierta o quística

Espina bífida oculta Aparece un pequeño defecto o abertura en una o más vértebras. Algunas tienen un lipoma, hoyuelo, vellosidad localizada, mancha oscura o una protuberancia sobre la zona afectada. La médula espinal y los nervios no están alterados.

Muchas personas con espina bífida oculta no saben que la tienen, o sus síntomas no aparecen hasta edades avanzadas. Estos síntomas pueden ser de tres tipos:

1. Neurológicos: debilidad en las extremidades inferiores, atrofia de una pierna o pie, escasa sensibilidad o alteración de los reflejos.

2. Genito-urinarios: incontinencia de orina o heces o retención de orina.

3. Ortopédicos: Deformidad de los pies o diferencias de tamaño.

Espina bífida abierta o quísticaEs el tipo más grave, la lesión suele apreciarse

claramente como un abultamiento, en forma de quiste, en la zona de la espalda afectada. Se distinguen varios tipos:

Meningocele y lipomeningocele Son las formas menos frecuentes. Una o más

vértebras presentan una abertura de la que asoma un quiste lleno de líquido cefalorraquídeo que contiene parte de las meninges pero no los nervios espinales. Sus secuelas son menos graves, tanto en las funciones locomotoras como urinarias.

MielomeningoceleEs la variante más grave y más

frecuente. El quiste contiene tanto las membranas como las raíces nerviosas de la médula espinal y a menudo la médula en sí. Ocasionalmente la médula espinal y los nervios quedan al descubierto. Es necesario cerrar quirúrgicamente la abertura en cuanto el bebé nazca para evitar una infección.

ConsecuenciasEn general, cuanto más alta se encuentre la

vértebra o vértebras afectadas, más graves serán las consecuencias. Dichas consecuencias pueden incluir:

Hidrocefalia: es la acumulación excesiva de líquido cefalorraquídeo (LCR) en el cerebro. La acumulación excesiva de LCR ocasiona una presión potencialmente perjudicial en los tejidos del cerebro.

Otros trastornos neurológicos ligados normalmente a la hidrocefalia:

Malformación de Chiari o de Arnold-Chiari: la porción caudal del cerebelo y a veces, del tronco cerebral, que se encuentran situados por debajo del foramen magno.

Siringomielia: formación o acumulación de LCR dentro del cordón medular.

Dificultades de visualización, memoria, concentración.

Alteraciones del aparato locomotor: Debilidad muscular o parálisis,

deformidades y disminución o pérdida de la sensibilidad por debajo de la lesión.

Trastornos del sistema genito-urinario: Alteraciones del control urinario e

intestinal que pueden dar lugar a una incontinencia vesical y/o fecal o por el contrario una retención de uno o ambos tipos. Son frecuentes las infecciones urinarias por un deficiente vaciamiento vesical, por lo que deben recurrir en muchos casos a sondaje vesical intermitente.

Otras secuelas físicas que pueden darse:Pubertad precoz Criptorquidia (testículos mal descendidos) Obesidad por escasa movilidad Alergia a materiales de látex, por la

exposición a éste material en las frecuentes hospitalizaciones y/o intervenciones quirúrgicas

CARACTERISTICAS CLINICAS DE ESPINA CEFALOCELE

Un cefalocele es una hernia del contenido del cerebro por un defecto en el cráneo. El cefalocele anterior se refiere a una hernia del cerebro y de las meninges en la línea media naso – frontal en todo el defecto del cráneo.

Incidencia0.5:10.000 nacimientos con vida

EtiologíaEsporádico, familiar o asociado con otras malformaciones.

PatofisiologíaFalta de cerramiento del neuroporo rostral.

Anomalías asociadasHipertelorismo ocular, ensanchamiento de la nariz, malformaciones faciales complejas tales como paladar hendido, fisura del labio y media nasal, espina bífida, agenesia del corpus callosum, malformaciones oculares y ventrículomegalia, deformación de los huesos frontales, microcefalia, hidrocefalia.

Diagnóstico diferencialTeratomas, gliomas, quistes sinus dérmicos, hemangioma facial, quiste del conducto del lagrimal, duplicación orbital y probóscide.

PronósticoDepende del contenido del saco del cefalocele.

Determinaciones ecográficasEl encefalocele frontal es reconocible como una masa del cerebro fetal protuberante localizado entre el bregma y la parte anterior del hueso etmoides. La mayor parte se extiende hasta la raíz de la nariz.

En el examen de ultrasonido se visualiza como una masa sólida con componentes. También podemos reconocer el defecto del cráneo. Incluye anomalías asociadas.Informe de un caso

CARACTERISTICAS CLINICAS DE INIENCEFALIA La Iniencefalia es un defecto poco común del

tubo neural que combina una retroflexión extrema de la cabeza (que se dobla hacia atrás) con defectos graves de la espina dorsal. El niño afectado tiende a ser bajo de estatura y presenta una cabeza desproporcionadamente grande.

El diagnóstico se puede realizar inmediatamente después del nacimiento porque la cabeza presenta una retroflexión tan seria que la cara mira hacia arriba. La piel de la cara está conectada directamente a la piel del pecho y el cuero cabelludo está conectado directamente a la piel de la espalda. Generalmente, el cuello está ausente.

La mayoría de los individuos con iniencefalia tienen otras anomalías asociadas tales como anencefalia(defecto del tubo neural que ocurre cuando la cabeza no logra cerrarse), cefalocele (un trastorno en el cual parte del contenido craneal sobresale del cráneo), hidrocefalia, ciclopía, ausencia de la mandíbula (quijada), labio leporino y paladar hendido, trastornos cardiovasculares, hernias del diafragma y malformaciones gastrointestinales.

El trastorno es más común en las niñas. El pronóstico para los pacientes con iniencefalia es extremadamente pobre. Los recién nacidos con iniencefalia muy pocas veces viven más de unas horas. La distorsión del cuerpo del feto también puede representar un peligro para la vida de la madre.

Labio leporino: Es la anomalía congénita más frecuente de la cara. Se produce una alteración de la mesodermización de los procesos nasales medios con los procesos maxilares. Ocurre aproximadamente en uno de cada 1.000 nacimientos. Es más frecuente en el hombre y esta en relación con la edad de la madre.

La o las hendiduras producidas por falta de fusión varían desde una cisura pequeña hasta una división completa del labio que alcance el orificio nasal. Esta fisura puede comprender también el proceso alveolar y cursar en el paladar hendido. En este caso la hendidura pasa entre el incisivo lateral y el canino. Esta última hendidura se denomina labio alveolo palatina. Puede ser además unilateral o bilateral.

Paladar Hendido: Malformación que a veces suele ir acompañada del labio hendido. Ocurre en uno de cada 2.500 nacimientos.

Esta es más frecuente en la mujer (quizás se debe a que la fusión que tiene lugar una semana después que en el hombre) y no tendrá relación con la edad de la madre.

Puede afectar solo a la úvula dando el aspecto de cola de pez o extenderse a los paladares blando y duro. Se produce por la falta de fusión de los procesos palatinos laterales entre sí o con el tabique nasal o con el paladar primario.

El agujero incisivo se considera como reparo anatómico entre las hendiduras anteriores y posteriores del paladar.

Cuando el labio fisurado va acompañado con paladar hendido se denomina fisura lap (labio-alvéolo-palatino), causada por un agente teratogeno que actúa durante el lapso comprendido entre las 4 y 11 semanas de gestación.

Durante este periodo, pero en tiempo diferente, se produce la formación del labio y el paladar respectivamente. Los figurados labiales o palatinos simples o combinados puede corregirse mediante el trabajo conjunto de un equipo de cirujanos plásticos, odontólogos (odontopediatras y ortodoncistas), fonoaudiologos y psicólogos.

También el labio y el paladar hendido son malformaciones comunes en ciertas alteraciones de origen genético, como es la Trisomía del par 13 o síndrome de Patau. Los niños afectados presentan labio y paladar hendidos, polidactilia, defectos oculares y sordera, generalmente mueren al poco tiempo de nacer.

EMBRIOLOGIA DE TNOcurre una diferenciación celular por

activación genética.Programación diferencial y secuencialTN es el primer grupo tisular en

diferenciarse y el ùltimo en completar su desarrollo.

Gran posibilidad de error por su alto nivel de desarrollo embrionario

Errores congenitos de morfogenesisEntre más temprano ocurran más graves

serán .Ocurren en la tercera o cuarta semana post

concepcion.El primer tejido generado es la notocorda

que es eje organizadorMigracion celular y diferenciacion de capas

epiteliales (gradiente ionico)

Durante la cuarta semana existe una diferenciación de los órganos e inician la neurolaciòn.

Los dias criticos para la formacion de TN son 18-25 post concepcion

Embrion mide un centimetro de longitud

Posibles DTNIncluyen fallas en fision de placas neurales de

espina dorsalMal cierre de pliegues celularesOrigen desconocidoLa afeccion mas frecuente debida al cierre

neural es una fisura total o parcial de boveda craneal.

Objetos de estudio Embriones humanos de un mes de formación

Indespensables para el estudio microanatómico

Desarrollo de TNFormacion de placa neural (dia 18)Formacion de neuro ectodermo dando origen

al sistema nerviosoEstos procesos se dan por efecto de

migracion celular.Origen de tejido pseudoestratificadoActivacion de agentes genicos provocando

engrosamiento de placa neural

Moleculas inductoras del procesoFactor de crecimiento complejo βActivinaFibroblastinaSeñales moleculares

Regionalización del tubo neuralFormación de polo cerebralAplicación de somitos cervicales Generación de placa neural y crestas del tuboComunicación amniótica que se pierde al

evolucionar la placa neural

Cierre multisitio

Mortalidad por defectos del tubo neuralen México, 1980-1997

Objetivo. Describir la mortalidad en México por defectos del tubo neural, durante el periodo 1980-1997. Material y métodos. Las tasas anuales de mortalidad estatales y nacionales, por defectos del tubo neural, se calcularon por 10 000 nacidos vivos.

La tendencia temporal fue evaluada por el porcentaje de cambio anual obtenido mediante un modelo de regresión de Poisson. Se calculó la razón de mortalidad, tomando la media nacional como referencia. Las tasas y las razones se representaron gráficamente en mapas.

Resultados. Durante el periodo la tasa bruta de mortalidad por defectos del tubo neural fue de 5.8 por 10 000 nacidos vivos. La anencefalia fue el tipo de defecto más frecuente (37.7%), seguida de la espina bífida sin hidrocefalia (31.6%). La tendencia nacional de la mortalidad por defectos del tubo neural fue ascendente entre 1980 y 1990 (porcentaje de cambio anual 7.5 IC 95% 6.5, 8.6) y descendente entre 1990-1997 (porcentaje de cambio anual -2.3 IC 95% -3.6, -0.9).

Conclusiones. Las altas tasas de mortalidad por defectos del tubo neural fueron debidas principalmente a la elevada frecuencia de las anencefalias. El incremento observado parece no ser sólo atribuible a cuestiones puramente diagnósticas o de mejora en los registros. La influencia de factores asociados a estos defectos, como determinados

La mortalidad infantil representa un problema de primera magnitud, especialmente en los países en desarrollo, y determina marcados contrastes entre aquellos pobres como Haití, cuya tasa de mortalidad infantil para el periodo 1990-1995 fue de 86 por 1 000 nacidos vivos, y países ricos como Canadá, cuya tasa de mortalidad infantil para el mismo periodo fue de 7 por 1 000 nacidos vivos.

El riesgo de morir durante el primer año de vida es resultado de la interacción de diversos y complejos factores que se asocian con el estado de salud materno, el nivel de salud de una comunidad determinada, la calidad y acceso a los servicios de salud, las prácticas de salud pública, las exposiciones ambientales, los estilos de vida y las condiciones socioeconómicas, entre las que destaca la pobreza.

Desde 1950, los países de América Latina y El Caribe han logrado disminuir en dos terceras partes su mortalidad infantil, pasando de una tasa de 127 defunciones por 1 000 nacidos vivos en 1950, a una tasa de 40 muertes infantiles por 1 000 nacidos vivos en 1995.

Entre las causas más frecuentemente asociadas con la mortalidad infantil en estos países destacan, en la actualidad, las enfermedades transmisibles y las afecciones del periodo perinatal.

No obstante, la frecuencia de las enfermedades transmisibles ha ido disminuyendo mientras que las malformaciones congénitas (MC) han aumentado paulatinamente para consolidarse como la principal causa de muerte entre menores de un año de edad.

El 89% de las 589 mil muertes por MC reportadas en el mundo durante 1990 se suscitaron en la región de América Latina y El Caribe.

En México, durante 1999, las MC ocuparon el duodécimo lugar de la mortalidad general y el segundo de la mortalidad infantil, atribuyéndoseles 25.7% de las muertes en menores de un año de edad (37 defunciones por 10 000 nacidos vivos).

Si las estadísticas incluyeran todos los productos de la concepción la prevalencia de las MC sería aún mayor, ya que se considera que entre los abortos espontáneos y los abortos por prescripción médica, de los que hay un subregistro importante, entre 50 y 60% cursan con alguna anormalidad cromosómica letal.

Destaca, además, que en México las MC representan la principal causa de discapacidad entre quienes sobreviven con alguna de ellas.

Entre 40 y 70% de las MC son de etiología desconocida.

Los factores más comúnmente asociados con las MC son la edad de la madre al momento de la concepción, factores ambientales como las radiaciones ionizantes, el consumo de algunos fármacos específicos (antipsicóticos, antibióticos antihipertensivos), el consumo de alcohol y otras drogas, y la presencia de infecciones maternas (sífilis, rubéola, varicela, etcétera) o de patologías como la diabetes.

Estos factores pueden ocasionar desde defectos del tubo neural (DTN) hasta ausencia total de extremidades, pasando por una gama de afecciones como lesiones encefálicas, hidrocefalia, lesión de los nervios craneales, labio y paladar hendidos, anomalías cardiacas, pulmonares, hepáticas y renales.

También la carencia de algunos micronutrientes en la dieta materna, como el ácido fólico, se asocia con MC como DTN, malformaciones cardiovasculares, anomalías craneofaciales, etcétera.10-13 Asimismo, se ha señalado que ciertas exposiciones ambientales y laborales a diversas sustancias químicas, como los plaguicidas y algunos disolventes, pueden incrementar el riesgo de MC.14-17

Entre las MC, los DTN ocupan un capítulo especial por el daño implícito a diversas estructuras del sistema nervioso, que los hace comúnmente incompatibles con la vida.

A principios de la década de 1980 en el ámbito mundial se estimó una prevalencia de 13.1 casos de DTN por 1000 abortos espontáneos, y de 10 casos de DTN por 10 000 nacidos vivos.

Según el Atlas Mundial de Defectos Congénitos, basado en algunos registros hospitalarios de MC, en 1998 México tuvo la prevalencia de anencefalia más alta del mundo: 15.8 por 10000 nacidos vivos.

Durante el periodo 1994-1997 en México y en estados como Nuevo León, que cuenta con uno de los mejores índices de desarrollo del país, los defectos del tubo neural ocuparon el segundo lugar como causa de mortalidad infantil (21%), precedidos por las malformaciones congénitas del sistema circulatorio (42%).

Los tipos de DTN más comunes son la anencefalia, la espina bífida y el encefalocele, que representan 95% de los casos.

Estos padecimientos son resultado de un inadecuado proceso de cierre céfalo-caudal del tubo neural, que se suscita en el periodo de embriogénesis y que asegura el aislamiento del sistema nervioso central del exterior

pudiendo afectar la región cerebral, la medular o ambas e involucrando en mayor o menor grado tejidos meníngeo y óseo, músculos y piel.

En México, los DTN presentan una amplia variabilidad temporal y geográfica. No obstante, se ha señalado que 8 de cada 10 casos de DTN se concentran en estados de la zona centro del país, aunque hasta la fecha no se ha realizado ningún estudio que permita conocer con precisión la distribución temporal y espacial de estas patologías.

El objetivo de este trabajo es describir la mortalidad por DTN en México durante el periodo 1980-1997, tanto para el conjunto de la nación como para cada uno de los estados que la conforman.

SCREENING BIOQUÍMICO PRENATALUno de los mayores problemas de salud

perinatal es la prevención de las malformaciones congénitas. Dentro de éstas, los Defectos del Tubo Neural representan uno de los capítulos de máxima relevancia por las repercusiones de tipo médico, social e incluso económicas que su aparición ocasiona.

Se calcula que cada año, nacen en el mundo 400.00 recién nacidos con este tipo de anomalía, siendo variable el porcentaje de presentación en diversas zonas del mundo.

Respecto a la prevención de las distintas anomalía congénita, y en concreto de los defectos del tubo neural, son de aplicación tres tipos de actuaciones:

a) Prevención primaria: destinada a evitar que estapatología se produzca.b) Prevención secundaria: persigue su detección yatención precoz.c) Prevención terciaria: consigue la total adaptaciónsocial del individuo afecto.

El diagnóstico prenatal de los defectos del tubo neural, puede realizarse por métodos bioquímicos y ecográficos. En muchas anomalías, un diagnóstico de recuperación, remitiendo a la gestante a un hospital preparado para una prenatal precoz, podría aumentar en gran medida las posibilidades inmediata cirugía neonatal o eligiendo la cesárea como vía de parto con la intención de evitar traumatismos o infecciones al pasar por el canal del parto. En cambio, en los casos muy severos sin posibilidad de tratamiento posterior, e incluso incompatibles con la vida, la detección lo más precoz posible permitiría la terminación selectiva de ese embarazo.

Hemos de destacar el gran auge que ha experimentado en estos últimos años, el desarrollo del cribado, marcador o "screening" de las anomalías fetales, derivándose distintas y nuevas actuaciones en el campo de los cuidados prenatales. El objetivo de este cribado consiste en identificar cuáles serían los embarazos de riesgo que podrían ser subsidiarios de unas técnicas de

diagnóstico prenatal ya más específicas para poder diagnosticar una entidad determinada.

FRASELa persona inteligente se recupera de un

fracaso, la que no lo es nunca se recupera de un éxito.

Luis Alejandro Vallebueno

David Yonemoto Flores

Introduccion al ácido fólico Mujeres de todas las edades deben estar

informadas acerca del ácido fólico.Todas las mujeres en edad fértil pueden

tener un embarazo DTN (Defectos del Tubo Neural) afectado.

Todas las mujeres deben tomar 400 microgramos de ácido fólico diariamente. Además de una alimentación rica en folatos tales como frutas y vegetales.

Que es el Ácido Fólico?Es una vitamina B Involucra la sintesis del ADN (material

génetico de las células) y de la hemoglobina Su papel durante el embarazo:

Previene ciertos defectos de nacimiento en el cerebro y la médula espinal llamados Defectos del Tubo Neural (DTN)

Ayuda al crecimiento de la placenta y el fetoEs necesario para la buena salud en general

Patologias asociadas a Ac. FolicoEspina BífidaAnencefaliaMielosquisisEncefalocele

Espina BífidaEl costo apróximado

a lo largo de la vida de un bebé que nace con espina bífida es en cientos de miles de dolares en su vida

El 99% de los casos son prevenibles con la ingesta de folatos antes del embarazo

AnencefaliaLos bebés con anencefalia pueden morir

durante el embarazo o nacer muertos

Quienes deben consumir Ac. Folico suplementarioTodas las mujeres en edad fértil95% de DTNs ocurren en mujeres que no

tienen historia de DTNs en la familia

Otros factores asociadosEmbarazos previos afectados por DTNMadre tiene diabetes con dependencia

a la insulinaObesidadUso de algunas medicinas contra

epilépcia La madre tuvo fiebres altas al comienzo

del embarazo Los DTN son más comúnes entre

mujeres blancas que en mujeres Latinas

Papel de los folatosPueden reducir el riesgo de DTNs del 50 al

70 por ciento

Para los prematurosUn estudio reciente sugiere que las mujeres que toman ácido fólico durante al menos un año antes de quedar embarazadas pueden reducir su riesgo de tener un bebé prematuro

SIN EMBARGO…Deben consumirse continuamente desde

etapas anteriores y durante el estado gestacional para reducir el riesgo de DTNs

Algo a tomar en cuentaDTNs suceden en el primer mes del

embarazo – antes que la mayoria de mujeres sepan que estan embarazadas

Cantidad de Acido Fólico Recomendada Diariamente

Mujeres No-embarazadas y hombres mayores de 14 años

400 mcg

Mujeres embarazadas* y mujeres que planean un embarazo

600 mcg

Mujeres que estan amamantando a su bebé

500 mcg

9-13 años de edad (niños y niñas) 300 mcg

4-8 años de edad (niños y niñas) 200 mcg

1-3 años de edad (niños y niñas) 150 mcg

Es suficiente….La mayoría de gente obtiene algo de ácido

fólico por medio de su alimentación diaria, pero se necesita un complemento de 400 mcg de ácido fólico para asegurarse que tiene suficiente.

Dos terceras partes de las mujeres en EU no consumen suficiente ácido fólico

Fuentes de Ácido Fólico

1.Multivitaminas y cereales fortificados

2.Otros alimentos fortificados

3.Alimentos naturalmente ricos en folato

Ac. Folico VS. folatosLa forma natural de ácido fólico que se

encuentra en alimentos es llamada folato.Ácido fólico se encuentra en vitaminas y

alimentos fortificados.Ácido fólico es absorbido mejor por el

cuerpo que el folato.Una vez absorbido por el cuerpo, el ácido

fólico se convierte en folato.

Alimentos que Contienen Ácido FólicoProductos que digan “fortified” (fortificados)

en la etiqueta del empaque: Cereales, arroz, pasta, tortillas, y harinas

Frijoles, lentejas y chícharos verdes Vegetales de hoja verde oscuro como:

Espinaca,brócoli, espárragos y otros

Alimentos con Ácido FólicoJugo de naranjaPapayaSoya TofúAguacatesCrema de cacahuate

Desde 1998, la FDA requiere la adición de 140 microgramos de ácido fólico por cada 100 gramos a los cereales, pan, pastas y otros alimentos que lleven la etiqueta “enriquecido “

Nunca es demasiadoSe desconoce la existencia de un nivel de

ácido fólico que pueda ser tóxico aún en cantidades altas

Aún sí come frutas y vegetales que contengan ácido fólico, coma un plato de cereal y tome una multivitamina con ácido fólico diariamente, usted no tendra problema con tener demasiado ácido fólico

Anemia perniciosaSe ha descubierto que tomando grandes

cantidades de acido folico puede impedir el diagnostico inmediato de una deficiencia de vitamina B12 llamada anemia perniciosa. Esta enfermedad por lo general afecta a los ancianos

RecomendacionesConsúma 400 mcg de ácido fólico diariamente en forma suplemental

Lea las etiquetas de sus alimentos y asegúrese del contenido de ácido fólico

Etiqueta de Contenido

Busque las palabras “Folic Acid” (ácido fólico) o “Folate” (folato) en la columna de la izquierdaBusque la cifra “100%” en la columna de la derecha. Es importante que la cifra diga “100%” of your “daily value” (100% de su valor diario) de àcido fólico o folato. Ácido Fólico

Inhibidores de la absorcionAlcohol TabacoAspirina y tylenolMedicinas antiácidas y anti-ulceras

Algunas drogas anticancerosasAlgunos antibioticos/antibacteriales

Medicinas anticonvulsivas

Maiz contaminado por levadurasInvestigadores han encontrado que hay

ciertos tipos de levaduras que puden infectar las plantas de maiz. Si usted come productos hechos de plantas de maiz contaminadas, evita la absorcion del folato en su cuerpo..

Esto no quiere decir que tiene que dejar de comer maiz, pero que la alimentacion ha de ser balanceada y suplementada con una vitamina que contenga acido folico

Otros BeneficiosLos beneficios se extienden más alla de la

prevención de los DTNs Puede prevenir:

El labio leporino y la fisura palatina (paladar)Derrame CerebralEnfermedades del corazónCáncer del útero en la mujer y cáncer del colon

Nuevas Areas de InvestigaciónCientificos estan examinando la posible

relación entre los niveles bajos de ácido fólico y:Alzheimer’s DepresiónDaño a los espermas, y disminución de solidez

del esperma

Conocimiento de la Mujer Acerca del Ácido Fólico

79%

21%

10%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

Ha oido acercadel acido

folico

Sabe quepuede

prevenirdefectos denacimiento

Sabe que setiene que

tomar antes dela concepcion

Principales Razones Porque las Mujeres No Toman Multivitaminas

4

4

9

16

22

24

0 5 10 15 20 25 30

Son muy costosas

No me gusta tomar pastillas

Llevo una nutricion balanceada

No creo necesitarlas

Ninguna razon

Me olvide tomarla

Porcentage de mujeres de 18-45 anos de edad que no toman vitaminas diariamente

Un datoEl 31% de estas mujeres dijeron que quiza

seria más facil tomarlas si el médico o trabajador de salud las recomendara tomar

Otras patologias asociadas a folatos en el embarazoAnemia FerrosaHipertensionInfeccionesDesprendimiento de placentaAborto espontaneoEnfermedad celiaca

¿Cómo previene el ácido fólico los defectos congénitos? se debe a que el suplemento de ácido fólico

ayuda a las personas a compensar rasgos genéticos característicos que les impiden aprovechar el folato incluido en su dieta.

Repercusiones epidemiologicasPor la implementacion de programas

gubernamentales y la fotificacion de harinas la deficiencia de folatos se ha erradicado en :

Estados UnidosCanadáJapónUnión EuropeaSuizaChilePaises de la EX URSS

Antecedentes historicosDescritos por primera vez en 1936 por Lucia

Wills de Eastbourne Inglaterra, que los aislo de las hojas del apio

(folato= hoja)

Propiedades QuimicasHidrosolubleInestabilidad quimicaVitamina escencialExtremadamente labil Producida por bacterias StrptomycesInocuo a la salud

EliminacionUna vez saturados los receptores del tubo

digestivo se elimina por via renal y se asocian a los poligltamatos.

La molécula de la biotinaAnillo pteridinicoAcido p-aminobenzoicoAcido glutámico 2 en folatos (1,6)

Concentraciones de referencia Niveles por debajo de 5ng/ ml en circulación

mayor indican deficiencias de ácido fólico.Niveles que se reducen drásticamente con el

embarazo por “apropiación del feto”Un 30% de folatos se reservan a nivel

hepático (5 metil-THF)

5 metil-THFActua como coenzima en las reacciones de

oxidacin de los folatosSe reabsorbe en vesicula biliarParticipa en sintesis de purinasImportante para sintetizar metioninaEsencial para generar neurotransmisores

Ante una ausencia de biotina Existe una competencia en estas rutas

metabólicas.La eficiencia de estas reacciones disminuye.Existe inactivación enzimática .Las concentraciones de Fe, B12, B6 colapsan.Inicia la toxicidad citològica

Acido fólico y DTNUna alteracion en su metabolismo es causa

principal de DTN y enfermedades mentales.A mayor biodisponibilidad y cantidad reducen

los riesgos

Respuesta DTN a folatosAcumulación de cisteínaDisminucion en sintesis de ADNAcidificacion de ciertas enzimasAlteraciones en el gen MTHF

Embrion y folatos Una carencia repercute en un crecimiento

tumoral aceleradoEstos procesos de retrasanSintesis de proteinas en su pico superiorCelulas con altas capacidades

diferencialesMal cierre de TN y daños de tejido

nervioso

Acido fòlico y otras complicacionesRestriccion de crecimiento fetalPreeclamcia precoz Bajo peso del productoDaño vascular grave Diversas patologias cancerosasAlteraciones coronarias

Generalidades geneticas de los folatosEl desarrollo del embrion se ve afectado por

el ambiente en el que se desenvuelve este.Ya sea a nivel:MaternoUterinoSaco de gestación

Etiologia de malformaciones geneticasA nivel genetico y de herencia:MonogenicaCromosomicaMultifactorial

Etiologia monogenicaSe debe a la falla en un gen o par de genesEl gen afectado puede estar ubicado en

cualquier cromosomaPuede ser dominante o recesivo

Herencia autosomica dominanteLa mas común en el ser humanoAfecta por igual a ambos sexosEl gen afectado se expresa el 100% de los

casosEl 50% de F2 se verà afectado Altera proteinas estructuralesPresentan penetrancia y expresividad

Herencia autosomica recesivaEs de implicaciones clinicas gravesEl afectado debe ser homocigoticoLa cosanguineidad y la endogamia son

factores de riesgo.La posibilidad de transmitir el el gen es de

25% en cada embarazoDaña proteinas enzimaticas

Herencia recesiva Cromosoma XDe prevalencia y gravedad moderadaLas mujeres son portadoras

heterocigoticasLos varones son hemicigosidos, esta

condicion los hace expresar el gen con mayor fuerza

La mujer “enfermara” a la mitad de su descendencia masculina para quienes será letal

Herencia cromosomicaAfecta el numero o la estructura de los

cromosomas Se da durante la meiosis.Causa la mayoria de las malformaciones

congenitas y retraso psicomotriz Si no afecta al portador con seguridad

afectara a su progenie

Etiologia multifactorialSon resultado de interacciones genicas con el

ambiente De dificil identificacion Son fuente de predisposicion genetica para la

futura generaciònNo sigue las leyes de Mendel

Prevalencia general de DTNPoblacion general 1:1000

Mujer diabetica20:1000

Hijo afectado previamente21:1000

2 Hijo afectado previamente50:1000

Padre afectado10:1000

En relacion a DTN…Mas de 90% son aisladosCerca del 87% son de origen

multifactorialExisten interacciones geneticas de

dificil valoracionAfectan en su mayoria a mujeresTiene concordancia en gemelos y

triates

Genes y enzimas de los folatosAlteraciones en receptor de α de acido folicoMutacion en gen codificante para metilen

tetrahidrofolatoreductasa (gen C667T)Mutacion en metionin sintetasaMutacion en cistation βsintetasa

Deficiencia de metioninaGeneticamente causada por una fisura en el

brazo corto de cromosoma 1Debida a una traslocacion en el triplete 667

cambia una C por T que genera una metioninsintetasa defectuosa por un cambio de metionina por valina

40% Mas termolabil e inestable

Frecuencia de esta mutacion Oscila debido a la raza0.1% en Africa tropical0.4 % en America Latina 0.55% en el Tibet

Otros genes participantes en las DTNT159CT1055XA1298C

* estas mutaciones se inhibes si la vitamina B12 y el hierro están presentes

Debido a diversos factores de carácter genético hasta un 30% de todas las deformidades de tubo neural no son evitables con el suministro adicional de àcido fòlico

En resumenEl papel del acido folico para la prevencion

de las DTN es de capital importanciaExisten otros factores no contrlables,

principalmente geneticos y ambientalesOtras enfermedades como la diabetes

aumenta el riesgo de tener un hijo con una falla de este tipo.

Diabetes y DTNAumenta el riesgo a las DTN debido al

desorden metabolico y hormonal que se lleva a cabo,

Es dado por un incremento en hemoglobulina glicolisada.

Sin embargo no es el unicofactor de riesgo.

Estudio clínicoRealizado en Canadá durante una decada con

1500 mujeres que se separaron en 2 grupos aleatoriamente.

Grupo 1: sin control en hemoglobulina glicolisada

Grupo 2: control en hemoglobulina glicolisadacada 4 dias

ResultadosGrupo 2: Bajos niveles en la proteina y con

pocas complicaciones Durante el curso del estudio 103 mujeres se

embarazaron.Solo un caso de malformación en tubo neural.

ResultadosGrupo 1: complicaciones a nivel de nervio

optico y miembros distales.Durante el curso del estudio 77 mujeres se

embarazaron.8 casos de malformación en tubo neural.

Conclusiones El control riguroso de la glicemia durante la

embriogenesis reduce el riesgo de malformaciones congèntitas de manera importante, pero dicho control debe iniciarse antes de la concepción

Folatos y prevencion de DTN(antecedentes historicos)Se inicio en la decada 1960 por los estudios

de Viktor Neikiepelov en la URSS y Jonh Hibbat en U.S.A.

Abos relacionaron la anemia con la carencia de folatos

En 1971 Smithells demostro la asociacion entre folatos y deformidad embrionaria

Mas historiaEn 1976 el gobierno sovietico masifico el

consumo de polivitaminicos entre las mujeres.

En 1990 Bower establece la falta de folatos como un riesgo para las DTN.

Durante 1987 el programa solidaridad ofrece Ac Folico a mujeres embarazadas de nuestro país.

Lo mas recienteLumley en 2001 realiza un analisis y

concluyeque el uso periconcepcial de acido folico reducen el riesgo de DTN hasta un 80%

Interacciones medicamentosasEl uso de antagonistas como el fenobarbital o

fenetoina inhiben el metabolismo y absorcion de varios folatos.

Otras drogas como el cortimoxazol alteran la actividad metabolica de las enzimas encargadas de la degradacion de los folatos

Metrotrexato y sulfasalazinaEvitan la reduccion de los hidrofolatos

Se han relacionado con muchos casos de abortos tempranos y espontaneos

AntiviralesSe asocian a anemias megaloblásticasSon analogos de las bases nitrgenadas Se utilizan para retrasar el desarrollo de el

HIVInluyen a la familia farmacologica de la

zidovudina

Evidencia acumuladaEn 1966 Smithells elaboró un estudio con

mujeres icon un hijo afectado con DTN Se administraba 38 mg de biotina

diaramente desde un mes antes de la concepcion y hasta el dia 66 del embarazo

La poblacion era de 1500 irlandesas del sur y del norte (50-50)

Resultados y refutaciones91% de reduccion de casos en irlanda de

DTN 83.4% de reduccion de casos en irlanda del

Norte de DTNSe refutó el resultado por considerar que la

muestra tomada no era representativa

Medical Research CouncilEstudio realizado en 1992 Aplicación de biotina y otras vitaminas del

complejo BEl 44% de la población estudiada era de

origen húngaroLas 1819 mujeres tenian un hijo afectado con

DTN y planes de concebir nuevamente

Discriminacion grupalSe formaron 4 grupos al azar:A) 40 mg de Acido folico diariamenteB) 40 mg de Acido folico diariamente mas

otras vitaminasC) PlaceboD) Vitaminas del complejo B sin biotina

ResultadosHubo 1196 embarazos reportados de lo que

se concluyó que la adición de acido fólico en la dieta prevee la aparicion de DTN en el 72% de los casos.

El resto de las vitaminas del grupo B no tienen el mismo beneficio

Otros estudiosLos estudios de Czeizel y Lemitov

demostraron que la biotina potenciaba su accion protectora contra DTN si se combina con sales de folatos.

Sin embargo un 37% de las mujeres con vida sexual sctiva no consume acido folico complementario de manera regular

El estudio LumleyEl acido folico por si solo reduce el riesgo de

padecer DTN en un 77% en la ocurrencia y hasta un 90% en la recurrencia

Como dato adicional se reportó un aumento en las gestaciones múltiples

Algunos inconvinientes presentadosTodos los estudios recientes afirman que

alrededor de 30% de los casos de DTN no son prevenibles con acido folico.

Esto es especialmente marcado en grupos etnicos hispanicos y centro asiaticos

Problemas de difucionSon muy pocos los paises que tienen

programas activos para dar biotina adicional a la poblacion general.

Las mujeres en edad fertil no toman multivitaminicos aun cuando no estan gestando.

Acido folico en sangreEs el mejor recurso para medir el nivel a

largo plazoLa macrocitosis es un hallazgo del deficit de

folatosVan acompañado de anemia megaloblásticaEste parametro da una vision de la ingesta en

los ultimos 4 meses

El primero en demostrar la relacion existente entre riesgo a DTN y Cp de folatos fue Harry Daly

Daly como jefe de la FDA implemento la fortificacion de panes y harinas para asegurar el suministro suficiente de acido folico

Este ejemplo fue seguido por paises latino americanos.

Chile (1998)Cuba (1977)Uruguay (1999)México (2000)Nicaragua (1987)

Consentracion de folatos y riesgosAumentando la ingesta de acido folico en

0,2mg diarios disminuye el riesgo de DTN en un 23%

Si se aumenta hasta el doble el riesgo disminuye hasts un 37%

Con un nivelinicialmente bajo disminuiria el riesgo hasta 92% con 6mg diarios.

Otros factores importantesEl nivel de folatos iniciales Entre menor sea esta concentracion inicial,

mayor será la proteccion al administrar acido folico

Determinacion de dosis de proteccion Ensayo con placebo, 100, 200, 400 mcg de

acido folico diarios Determinando que esta ultima dosis prevenia

la incidencia y recurrencia de DTN hasta en 7 de cada 10 casos

Asi que 400 mcg se determino como la CEF requerida

En sintesis...Los niveles de acido folico son cruciales para

planificar y evaluar los resultados esperados en la fortificacion de acido folico, dada la gran cantidad de embarazos no planeados.

¿Cuál es la mejor estrategia de prevencion? Depende de las caracteristicas propias del

sistema de salud que lo implemente.Se calcula que en etapa periconcepcional

esta tencia un 95% de eficiencia

Comparacion de costosAl actuar en las primeras etapas del

programa administrando biotina los costos son de unos 23 dolares al mes.

En los meses tardios de gestacion se requiere una proteina con un costo 20 veces mayor

Folato natural vs sinteticoNaturalBaja biodisponibilidadEliminacion intestinalPoco eficiente

Folato sinteticoNo tiene malor maximo administrableAlta biodisponibilidadAplicable en fortificacion de harinasNo modifica el sabor final del productoMuy barato

Alimentos fortificadosProductos de panificacion Sopas variasJugos de frutasProductos lacteos Sal marina

Impacto de los programasDespues de la fortificacion obligada de

harinas la prevalencia de DTN, disminuyó de 39 a 30 casos cor cada 100000 nacidos vivos

Algo parecido ocurrio en Canada y Hungria.

El caso del mundo socialistaLa fortificacion de harinas inicio en los

siguientes añosURSS (1962)Bulgaria y Rumania (1966)Cuba (1977)China y Korea Popular (1968)Libya (1980)

Resultados dadosPais Casos

1980 (Por cada 100000)

Casos 1990 (Por cada 100000)

Cuba 56 29

Korea 44 32

URSS 46 38

DDR 39 23

El caso chilenoenfermedad Año 1999 Año 2000

Anacefalia 55 37

cefalocele 24 16

Espina bifida

84 47

Anatomia patologica de las DTNLa mas frecuente es es la disrrafia espinal

oculta que afecta el eje neuralLlega a afectar hasta al 5% de la poblacionSe caracteriza por la fusion de una lámina

osea a nivel lumbar sin compromiso nervioso

Espina bifida abiertaDeformidad de mayor interes clinicoLocalizado en la zona lumbar o lumbosacroEncierra problemas motores y sensitivoEs motivo de aborto programado mas común

Vision historicaEs mencionada por Hipocrates y Ali ZaqualinAristoteles apoyaba el infanticidio de los

afectadosLa solucion mas frecuente era la ligadura de

las vertebras problematicas, lo que acarreaba infecciones

Cirugia prenatalImplementada desde 1997 en un feto de 23

semanasSe le adjunto un implante de piel materna

para cerrar correctamente la placa neuralMostro mejoria en la habilidad motriz al

nacer

Beneficios de la cirujiaDisminuye la malformacion de Arnold- ChariEliminacion de la hidrocefaliaPreservacion de capacidad motora

IMÁGENES

DEFECTOS CONGÉNITOS

DEL TUBO NEURAL.

Figura 1. Secuencia Acranea-anencefalia, tipo holocránea (defecto de cierre de los puntos 2 y 4).

Nótese la ausencia total de encéfalo y falta de huesos de la bóveda craneana (parietales y ausencia parcial del borde superior de la escama frontal y occipital). En la vista superior de la base del cráneo se destaca borde superior del peñasco, agujero magno y parte de la fosa posterior.

Figura 2. Secuencia Acranea-anencefalia, tipo merocránea (defecto de cierre del punto 2).

Nótese la ausencia de la parte superior de los parietales solamente, con presencia de cuero cabelludo y tejido fibrovascular remanente en la parte superior del cráneo.

Figura 3. Cráneo-raquisquisis (defecto de cierre de los puntos 1, 2, 4).

Nótese la ausencia total de la calota craneana y abertura completa de todo el raquis.

Figura 4. Facio-craneosquisis (defecto de cierre puntos 2 y 3).

Nótese la ausencia de calota craneana superior y el compromiso del labio superior, paladar y región naso geniana derecha.

El encéfalo esta recubierto solamente por membranas y cuero cabelludo delgado.

Figura 5. Secuencia Acranea-anencefalia asociado a otras malformaciones (onfalocele, mano en garra y pie bott).

Defecto sindromatico y cariograma con trisomia 18.

Figura 6. Acránea-exencefalia por bridas amnióticas.Nótese el encéfalo adherido y envuelto junto a las

membranas y placenta, ausencia de cráneo. Asimetría ocular y cordón corto.

Figura 7. Acranea-exencefalia con bridas amnióticas asociada “limb body, wall complez” (LBWC); exencefalia, defecto pared hemiotórax izquierdo, agenesia del hemidiafragma y parrilla costal izquierda.

Nótese las bridas desde el encéfalo y el hombro a la placenta.

Figura 8. Radiografía de columna dorsal que muestra espina bífida oculta.

Se observa defecto óseo exclusivo del arco posterior de 3 vertebras.

Figura 9. Mielocele lumbar (defecto de cierre del punto 1 caudal). Se identifica placa neural abierta sin cubierta meníngea, ni cutánea.

Figura 10. Meningocele lumbar (defecto del cierre del punto 1 caudal).

Lesión quística meníngea pura, sin compromiso de estructuras neurales y cubierta de piel fina y transparente.

Figura 11. Meningocele lumbosacro (defecto de cierre del punto 1 caudal).

Se identifica espina bífida con cubierta meníngea solamente, borde cutáneo displasico, por debajo de la cubierta meníngea se aprecia la placa neural.

Figura 12. Meningocele occipital con cubierta cutánea (defecto de cierre del punto 4).

Nótese el encéfalo intacto a través del defecto óseo y la cobertura interna del saco con meninges.

Figura 13. Encefalocele anterior, naso frontal (defecto de cierre del punto 3).

Se observa un voluminoso tumor encefálico que protruye desde el piso craneano por la región naso geniana derecha, con disminución del perímetro craneal.

Figura 14. Inicefalia clausus.Se observa hiperflexion de la cabeza, disrafia

cervical cubierta con disminución y fusión de vertebras cervicales en la radiografía.

Figura 15. Incefalia apertus.Se observa hiperflexion de la cabeza, gran

cefalocele occipital y raquisquisis cervico dorsal.

Figura 16. Mielomeningocele lumbo sacro a Teratoma sacro coccígeo.

Nótese que la ubicación y el aspecto externo del MMC son típicos pero la histología del tejido displasico, demostró además presencia de epitelios derivados de células germinales.

Figura 17. (1). Embrión humano de 24 días. 15 pares de somitas y forma tubular.

Figura (1a). Se observa el polo cefálico con el neurólogo (N) anterior abierto y dos arcos faríngeos (AF), por debajo el primordio del corazón (C).

Figura (1b). Corte transversal del embrión que muestra TN y sumitos (S) al corte y en superficie, además aorta dorsal (AD) e intestino primitivo (IP). El amnios y el saco vitelino fueron removidos para una mejor visualización.

Figura 18. (2). Microfotografía electrónica de barrido que muestra un corte transverso a nivel del tórax de un embrión humano de aproximadamente 24 días de edad.

Figura (2a). Se muestra el TN en la región dorsal en su fase final de cierre. Lateralmente se observa parte de los somitas (S) y abajo la notocorda (N).

Figura (2b). A mayor aumento se muestran detalles de la estructura fina de la N y una pequeña porción del neuroepitelio basal del tubo neural.

Figura 19. (3). Microfotografía electrónica de barrido de un embrión humano de 24 días de edad, que muestran en el extremo anterior del polo cefálico la presencia del neurólogo (N) anterior del polo cefálico la presencia del neurólogo (N) que aun permanece abierto.

Figura 20. (4a). Fotografía que muestra en un embrión humano de 32 días de edad las características de la pared del techo del rombencefalo (R). Se observa la delicada y transparente tela coroidea TC que forma su techo.

Figura (4b). A la microscopia electrónica de barrido en un embrión de 43 días, se puede observar en el piso del cuarto ventrículo el surco medio (SM) en profundidad y lateralmente el surco limitante (SL) entre la placa alar y placa basal.

Figura 21. (5a). Fotografía de un embrión humano de 32 días de desarrollo en que se ilustra el polo cefálico.

Observe que las vesículas telencefelicas han iniciado su proceso de diferenciación desde el primitivo prosencefalo.

El embrión presenta tres pares de arcos branquiales y la prominencia cardiaca bien desarrollada en la pared ventral.

Figura (5b). Fotografía electrónica de barrido que muestra un embrión de 5 semanas de desarrollo del sistema ventricular. Se observa la cavidad de los ventrículos laterales , la pared diencefalica del tercer ventrículo. El acueducto de Silvio y parte del cuarto ventrículo. Se aprecia claramente la acodadura a nivel del mesencéfalo.

Figura 22. (6a). Fotografía de un embrión de 32 días que muestra por transparencia el desarrollo de las vesículas telencefalicas.

Figura (6b). Embrión de 50 semanas de edad cortado transversalmente que muestra la relación de las vesículas tekencefalicas con el diencefalo o cerebro medio y rombencefalo.

Figura 23. (7). Microfotografías electrónicas de barrido que muestran corte transversal del cuerpo de un embrión de 33 días de edad.

Figura (7a) Muestra el desarrollo de l tubo neural y ganglios periféricos GP, a esta edad se inicia la diferenciación del neuroepitelio y se reconoce la emergencia de la placa basal.

Figura (7b). El surco limitante SL divide el tubo neural el tubo neural en una placa alar PA y otra placa basal PB. La luz del conducto neural CN amplia se encuentra a este nivel ligeramente estrechada.

Figura 24. (8). Microfotografía electrónica de barrido que muestra corte transversal a través de la medula espinal de un embrión de 43 días de edad.

Observe que la placa basal esta bien desarrollada y se reconoce una capa ependimaria CE y una capa del manto CM, constituida por motoneuronas.

Figura 25. (9a). Microfotografías electrónicas de barrido que muestra ganglio espinal GE cortado longitudinalmente, en un embrión de 32 días de edad

Figura (9b). Embrión de 43 días, se aprecia claramente la raíz dorsal del ganglio espinal con las neuronas sensitivas NS en su proyección hacia la medula espinal.

Figura 26. (10). Microfotografía electrónica de barrido que muestran su superficie se pueden observar células del neurilema CN perfectamente distribuidas en la periferia.

Figura 27. (1). USG de un embrión de 6-7 semanas de gestación (4-5 semanas de desarrollo), detalle lateral que muestra el romboencefalo prominente.

Esta estructura hipoecogenica destaca en el polo cefálico y mide 2,5 nm aproximadamente. También es visible por transparencia en un embrión fijado.

Figura 28. (2). Detalle USG del polo cefálico de un embrión de 7 y 8 semanas de gestación que muestra las vesículas encefálicas primarias, romboencefalo (izquierda) y secundarias, telencefalo y metencefalo (derecha).

Figura 29. (3). Apariencia USG de secuencia acranea – exencefalia – anencefalia.

En el primer trimestre de la gestación. Obsérvese la ausencia de calota craneana y presencia del tejido encefálico atípico a nivel del polo cefálico.

Figura 30. (7). Vista USG de fetos con cefalocele. Nótese la variación en su presentación, tamaño y contenido.

Algunos presentan solo la imagen quística y otros un claro contenido encefálico asociado a hidrocefalia.

Figura 31. (8). USG de un feto con espina bífida abierta Vista sagital y transversal con distorsión de los planos óseos (signo V a la derecha) y sin cubierta meningo cutánea. (mielocele)

Figura 32. (9). USG y hallazgos postnatales de un caso de espina bífida taraco-lumbar.

En el detalle USG observar parte de las raíces por debajo de la placa neural expuesta (mielocele-mielomeningocele).

Figura 33. (10). Mielocele lumbo sacro. Se observa lesión disrafica con placa neural desplazada y de aspecto

quístico tabicado en el corte transversal (izquierda) meningocele con gran compromiso del componente óseo y fina cubierta meníngea (derecha)

Figura 34. (11). Meningocele lumbo sacro.Se observan imagen quística con leve defecto de arcos

vertebrales pero sin compromiso medular (modo Ultra sonido y en 3D.).

Figura 35. (12). Signos ultrasonograficos craneales en fetos con espina bífida.

Nótese los signos del limón (izquierda) y de la banana (derecha)

Figura 36. (13).Iniencefalia claususNótese la hiperflexion dorsal del cráneo sobre el dorso.El cráneo se observa en el mismo plano que el abdomen

(izquierda).

Figura 37. (14). Resonancia magnética de feto con secuencia acranea exencefalia-anencefalia.

En el corte sagital (izquierda) se aprecia ausencia de encéfalo desde el piso de las orbitas hasta la fosa posterior.

A la derecha en el corte coronal se aprecia exencefalia lateral.

Figura 38. (1). Técnica quirúrgica de la operación de mielomeningocele lumbar.

Liberación y resección de piel meninges displasticas (arriba). Liberación de placa neural, tubulizacion, cierre dural y piel

(abajo).

Figura 39. (2). Cirugía de encefalocele.Pequeño encefalocele occipital, liberación y resección del

saco y tejido encefálico displasico.

Figura 40. (3). Acranea-anencefalia holocranea (tipo 2.4) tejido basculo nervioso desorganizado y escaso, aracnoides y plexos coroideos. La radiografía muestra solamente porción basal del hueso occipital.

Figura 41. (4). Acranea-anencefalia merocranea (tipo 2) se observa defecto de calota central

Al examen histológico se aprecia tejido neural de disposición nodular, con gran proliferación vascular de aspecto maduro (tejido vasculo-encefalico)

Figura 42. (5). Acranea con síndrome de banda amniótica encefálica.

Se reconoce macroscópicamente acranea y exencefalia adherida a las membranas amnióticas y placenta.

La histología confirma presencia de tejido encefálico maduro, meninges y membranas amnióticas.

Figura 43. (6). Cráneo requisquisis, (tipo 2) se observa ausencia completa de cráneo y columna totalmente abierta.

A la histología ausencia de elementos neurales y meníngeos en el canal raquídeo, solo ganglios sensitivos laterales con neuronas de núcleos grandes.

Figura 44. (7). Facio craneosquisis (tipo 2,3) se observa tejido neural maduro organizado, abundante glía y parte del canal ebendimario.

Figura 45. (8). Acranea holocranea (izquierda). Al examen de pieza disecada se observa solamente base de cráneo.

Cefalocele (derecha) que muestra presencia de huesos de la calota aplastados y defecto a nivel de un punto de la sutura sagital.

“Cuando destrozo a un animal vivo, oigo en mi interior al amargo reproche de que con una mano brutal y torpe estoy estropeando un mecanismo artístico incomparable “

Ivan Pavlov fisiólogo soviético (1848-1936)