De la classification histologique à la classification moléculaire

des tumeurs gliales

François Ducray Neuro-oncologie, Hospices Civils de Lyon

Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon Université Lyon 1

Les gliomes Tumeurs cérébrales primitives les plus fréquentes de l’adulte Environ 4000 cas / an Tumeurs majoritairement incurables: -  manque de traitements efficaces

-  hétérogénéité

Ricard et al. Lancet 2012

Classification OMS des gliomes

Grade Astrocytome Oligo-astrocytome Oligodendrogliome Survie médiane I A. pilocytique >20 II A. bas grade OA bas grade O bas grade 5-10 III A. anaplasique OA anaplasique O anaplasique 3-5 IV Glioblastome 1-1.5

Louis et al. Acta Neuropathol 2007

Densité

Atypies

Mitoses

Prolif. endoth.

Nécrose

Limites de la classification OMS Manque de reproductibilité

Grade Astrocytome Oligo-astrocytome Oligodendrogliome Survie médiane I A. pilocytique >20 II A. bas grade OA bas grade O bas grade 5-10 III A. anaplasique OA anaplasique O anaplasique 3-5 IV Glioblastome 1-1.5

Louis et al. Acta Neuropathol 2007

Densité

Atypies

Mitoses

Prolif. endoth.

Nécrose

Pas de marqueur

Subj

ectiv

ité d

es c

ritèr

es

Limites de la classification OMS Manque de reproductibilité

van den Bent Acta Neuropathol 2010

30% de discordance inter-observateur

Grade 2 versus Grade 3 Oligo versus Astro

Limites de la classification OMS Manque de précision pronostique

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

GBM

Astro III

Mixte III

Oligo III

Astro II

Mixte II

Oligo II

un sous-type histologique = plusieurs sous-types moléculaires

Survie (années)

Limites de la classification OMS Manque de précision pour la prédiction de la réponse

Réponse prolongée

(12 cycles)

Progression

(2 cycles)

Temozolomide GBM

Pas de mutation d’IDH Mutation d’IDH

Codélétion 1p/19q

Mutations p53/ATRX

GBM Astro Oligo

Mauvais pronostic Pronostic intermédiaire Bon pronostic

Amplification EGFR Délétion de p16 Gain 7, Perte 10

Trois grandes voies de gliomagenèse

Mutation d’IDH Isocitrate déshydrogénase

Cytoplasme Mitochondrie

isocitrate isocitrate NADP+

Cycle de Krebs

α-ketoglutarate

NADPH IDH1

NADP+

NADPH

α-ketoglutarate

IDH2

Spécifique des gliomes diffus

70-80% des grades II

50-60% des grades III

5-10% des GBM

Parson s et al. Science 2008

Mutation d’IDH Intérêts de l’immuno-histochimie anti-IDH1 R132H (>90% des mutations)

Capper et al. Brain Pathol 2009; Capper et al. Acta Neuropathol 2010

Marqueur diagnostique (mutation d’IDH1= gliome diffus)

Mutation d’IDH Evènement très précoce

Johnson et al. Science 2014; Suzuki et al. Nature Genetics 2015

Mutation d’IDH Physiopathologie

Cytoplasme Mitochondrie

isocitrate isocitrate NADP+

Cycle de Krebs

α-ketoglutarate

NADPH IDH1

 ↑↑ NADP+

 ↓↓ NADPH

↓↓ α-ketoglutarate

IDH2

↑↑ 2-Hydroxy-Glutarate

IDH1*

Dioxygénases α-ketoglutarate -dépendantes

Hyperméthylation de l’ADN et des

histones

à Bloque la différenciation

Dang et al. Nature 2010; Turcan et al. Nature 2012; Lu et al. Nature 2012; Koivunen et al. Nature 2012; Rohle Science 2013

↑↑Stress oxydatif

Mutation d’IDH Associée à un phénotype hyperméthylé

Laffaire et al. Neuro-oncol 2011

Mutation d’IDH Associée à un phénotype hyperméthylé

Laffaire et al. Neuro-oncol 2011

Flavahan et al. Nature 2016

Mutation d’IDH Expression aberrante d’oncogènes

Stratégies thérapeutiques anti-IDH

Inhibiteur spécifique

Agents déméthylants 5-(deoxy)azacytidine

Vaccination anti-IDHmt

en phase I PHRC phase II

Rohle et al. Science 2013; Turcan et al. Oncotarget 2013; Borodovsky et al. Oncotarget 2013; Schumacher et al. Nature 2014

Mutation d’IDH Détection du 2-HG en spectro-IRM

Choi et al. Nat Med 2012

La codéletion 1p/19q Définition

Chr 1 Chr 19

1p

1q

19p

19q

La codélétion 1p/19q Définition

Translocation 1;19

Fusion 1q et 19p

Chr1 Chr19 Chr 1

1p

1q

19p

19q

Chr 19 t( 1;19)

Mutation de CIC (60%)

Mutation de FUBP1 (15%)

Jenkins et al. Cancer Res. 2006, Bettegowda et al. Science 2011

La codélétion 1p/19q Associée au phénotype oligodendroglial pur

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

GBM

Astro III

Mixte III

Oligo III

Astro II

Mixte II

Oligo II

Survie (années)

60-70%

10-15%

<1%

60-70%

10-15%

<1%

0%

La codélétion 1p/19q Marqueur de chimiosensibilité

Cairncross et al. JNCI 1998; Hoang-Xuan et al. JCO 2004; Kaloshi et al. Neurology 2007

T0

+ 12 cycles de TMZ

+ 24 cycles de TMZ

La codélétion 1p/19q Associée à l’expression de gènes neuronaux

Codel 1p/19q Pas de codel 1p/19q

Spécificité = 80% Sensibilité = 87 %

VPP = 70% VPN = 90%

87% positifs 85% négatifs

Ducray et al. Mol Cancer 2008; Ducray et al. Neurology 2009

IHC anti-internexine alpha

RT RT-PCV

PFS

OS

(years) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

p=0.003

(years) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

p=0.002

(years) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

p<0.0001

(years) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

p<0.0001

INA-

INA+

INA-

INA+

INA-

INA+

INA-

INA+

43.4 vs 5.8 months 68.1 vs 7.7 months

59.4 vs 15.8 months Not reached (>90) vs 16.0 months

La codélétion 1p/19q Intérêt de l’immunohistochimie anti-internexine alpha (INA)

Ducray et al. Eur J Cancer 2011; Mokhtari et al. Cancer 2011

Van den Bent et al. JCO 2013; Cairncross et al. JCO 2014

Trois grands groupes de gliomes

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1

0 50 100 150 200 250

Codélétion 1p/19q

IDHmt

IDHwt

10-15 ans

5 ans

2 ans

Van den Bent et al. JCO 2013; Cairncross et al. JCO 2014

Trois grands groupes de gliomes Guide la prise en charge

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1

0 50 100 150 200 250

Codélétion 1p/19q

IDHmt

IDHwt

10-15 ans

5 ans

2 ans

RT+PCV > RT

RT+PCV = RT

TCGA 2015

≈ 300 grades II/III Analyse multi-omique et NGS

TCGA 2015

TCGA Cell 2016

Mutation du promoteur de TERT Télomérase

Killela et al. PNAS 2013; Labussière et al. BJC 2014 et Neurology 2015

80% des GBM de novo ≈ 95% des gliomes avec codélétion 1p/19q mutuellement exclusif avec mutation d’ATRX

Mutation du promoteur de TERT Télomérase

Killela et al. PNAS 2013; Labussière et al. BJC 2014; Labussière et al. Neurology 2015

80% des GBM de novo ≈ 95% des gliomes avec codélétion 1p/19q mutuellement exclusif avec mutation d’ATRX

2 groupes de gliomes non IDH mutés

Codelétés

IDH mutés

5 grands groupes de gliomes de grade II et III

615 grades II et III

29% 45%

10%

7%

5%

Eckel-Passow et al. NEJM 2015

Association à l’âge

5 grands groupes de gliomes de grade II et III

Eckel-Passow et al. NEJM 2015

Association à des SNP particuliers

5 grands groupes de gliomes de grade II et III

Eckel-Passow et al. NEJM 2015

Caractérisation moléculaire (Salpêtrière Paris, Pr Delattre)

Objectifs: améliorer la prise en charge, développer la recherche clinique et translationnelle

Caractérisation histologique (Marseille, Pr Figarella-Branger)

Recherche translationnelle (F. Ducray, A. Idbaih)

Le réseau POLA Prise en charge des tumeurs OLigodendrogliales Anaplasiques

Conclusion

Des progrès !!!

Poursuivre l’effort !!!