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Tratamiento Adyuvante Gliomas Difusos
Concha Fernández-Chacón de Lucas
Oncología Médica
Hospital La Zarzuela
Sanitas
Tratamiento adyuvante
•Astrocitoma anaplásico
•Oligodendroglioma anaplásico
•Glioblastoma
Tratamiento de gliomas de alto grado Cirugía
• Confirmación histológica
• Resección quirúrgica máxima
• Resección subtotal
• Biopsia esterotáxica.
Factores pronósticos •Edad
•PS
•Grado tumoral
•Cirugía
•FACTORES moleculares IDH/1p19q
http://cancer4.case.edu/rCalculator/rCalculator.html
From: Isocitrate dehydrogenase mutations in gliomas Neuro Oncol. 2015;18(1):16-26. doi:10.1093/neuonc/nov136
Neuro Oncol | © The Author(s) 2015. Published by Oxford University Press on behalf of the Society for Neuro-Oncology. All rights
reserved. For permissions, please e-mail: [email protected].
From: Isocitrate dehydrogenase mutations in gliomas Neuro Oncol. 2015;18(1):16-26. doi:10.1093/neuonc/nov136
Neuro Oncol | © The Author(s) 2015. Published by Oxford University Press on behalf of the Society for Neuro-Oncology. All rights
reserved. For permissions, please e-mail: [email protected].
Factores pronósticos
• Gliomas anaplasicos: • Estado IDH • Deleccion de 1p 19q
• AA IDH wild type SG 2-3 años • AA IDH mutado 8 a 10 años • AO IDH mut y 1p/19q codeleccion 15-20 años
• Glioblastoma • Estado de la metilacion de MGMT • IDH mutado versus wild type • Herramientas pronosticas
MGMT Metil guanina metil transferasa
Glioblastoma
Focal RT daily—30 x 200 cGy; total dose: 60 Gy
TMZ 75 mg/m2 PO QD for 6 weeks, then 150-200 mg/m2 PO QD on Days 1-5 every 28 days for 6 cycles
Concomitant TMZ + RT*
Adjuvant TMZ
Wks 6 10 14 18 22 26 30
RT Alone
R 0
*PCP prophylaxis was required for patients receiving TMZ during the concomitant phase.
Phase III Study: New GBM Radiation ± Temozolomide
Stupp R, et al. N Engl J Med. 2005;352:987-996.
Figure 2. Kaplan-Meier estimates of overall survival by treatment group
Roger Stupp, Monika E Hegi, Warren P Mason, Martin J van den Bent, Martin JB Taphoorn, Robert C Janzer, Samuel K
Ludwin, Anouk Allgeier, Barbara Fisher, Karl Belanger, Peter Hau, Alba A Brandes, Johanna Gijtenbeek, Christine Marosi,
Charles J Vecht, Karima Mokhtari, Pieter Wesseling, Salvador Villa, Elizabeth Eisenhauer, Thierry Gorlia, Michael Weller,
Denis Lacombe, J Gregory Cairncross, René-Olivier Mirimanoff
Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in
glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial
null, Volume 10, Issue 5, 2009, 459–466
49% vs 24% a los 2 años
15 % y 2% a los 2 años
Glioblastoma
• Recuentos semanales: linfopenia
• Profilaxis pneumocystis
• Moderada emesis
• Hepatotoxicidad
• Anemia aplásica
• Mielodisplasia
• Otros esquemas: RTOG 0525 no más efectivos
Glioblastoma RDT/QT y QT adyuvante
•¿Es mejor prolongar el tratamiento con quimioterapia más allá de 6 ciclos?
© 2017 American Academy of Neurology. Publicado por American Academy of Neurology. 2
Limited role for extended maintenance temozolomide for newly diagnosed glioblastoma. Gramatzki, Dorothee et al Neurology. 88(15):1422-1430, April 11, 2017.
Association of TMZ exposure with outcomeFigure 1. Progression-free survival (left) and overall survival (right) in patients with newly diagnosed glioblastoma by number of temozolomide (TMZ) maintenance cycles: 6 cycles (group A, red curve) vs >=7 cycles (group B, blue curve). (A) All patients, (B) patients stratified by O 6-methylguanine DNA methyltransferase (MGMT) promoter methylation status, and (C and D) patients stratified by absence vs presence of residual tumor after 6 cycles of maintenance TMZ. (C) All patients with information on residual tumor; (D) only patients available for central radiology review.
Pacientes mayores y con mal PS
• Mala tolerancia al tto combinado
• Monoterapia: • Radioterapia • Temozolomida
Treatment of Elderly Patients With Glioblastoma: A Systematic
Evidence-Based Analysis JAMA Neurology. 72(5):589-596, May 2015.
Zarnett, Oren J. BSc1; Sahgal, Arjun MD2; Gosio, Jessica1; Perry,
James MD3; Berger, Mitchel S. MD4; Chang, Susan MD4; Das, Sunit
MD; PhD1,5,6
Original Article Short-Course Radiation plus Temozolomide in
Elderly Patients with Glioblastoma
James R. Perry, M.D., Normand Laperriere, M.D., Christopher J. O’Callaghan, D.V.M., Alba A. Brandes, M.D., Johan Menten, M.D., Claire
Phillips, M.B., B.S., Michael Fay, M.B., Ch.B., Ryo Nishikawa, M.D., J. Gregory Cairncross, M.D., Wilson Roa, M.D., David Osoba, M.D., John P. Rossiter, M.B.,
B.Ch., Arjun Sahgal, M.D., Hal Hirte, M.D., Florence Laigle-Donadey, M.D., Enrico Franceschi, M.D., Olivier Chinot, M.D., Vassilis Golfinopoulos, M.D., Laura
Fariselli, M.D., Antje Wick, M.D., Loic Feuvret, M.D., Michael Back, M.B., B.S., Michael Tills, M.B., B.S., Chad Winch, M.Sc., Brigitta G. Baumert, M.D., Wolfgang Wick, M.D., Keyue Ding, Ph.D., Warren P. Mason, M.D., for the Trial Investigators
N Engl J Med Volume 376(11):1027-1037
March 16, 2017
RADIOTERAPIA 40.05 GY EN
3 SEMANAS
RDT + TEMOZOLOMIDA 75 MG/M2
CONCOMITANTE Y ADYUVANTE
150-200 MG/M2 X DIA X 5 DIAS
CADA 28 DIAS
12 CICLOS
Pacientes mayor o igual 65 años
No candidatos a tto RDT 60 Gy
ECOG 0,1,2
Cirugía o biopsia
Esteroides estables
Randomization, Treatment, and Follow-up.
Perry JR et al. N Engl J Med ;376:1027-1037
Baseline Demographic and Clinical Characteristics According to Treatment Group.
Perry JR et al. N Engl J Med ;376:1027-1037
Overall and Progression-free Survival According to Treatment Group.
Perry JR et al. N Engl J Med ;376:1027-1037
Exploratory Analyses of Overall Survival Rate at 12, 18, and 24 Months According to Treatment Group and MGMT Status.
Perry JR et al. N Engl J Med ;376:1027-1037
Hematologic Toxic Effects.
Perry JR et al. N Engl J Med ;376:1027-1037
Glioblastoma Campos electricos alternantes
Glioblastoma Campos electricos alternantes
JAMA. 318(23):2306-2316, December 19, 2017
Overall Survival by Patient Age and by
Otros tratamientos
•Polímeros de carmustina (Gliadel)
• Implantados en el momento de la cirugía
•No comparados con RDT/temozolomida
•No testada la seguridad junto con el resto del tto.
GLIOMAS ANAPLASICOS
• 15-20% de los gliomas malignos •Mediana de edad 40 años ( 20 menos que GBM) •AA mediana SG 3.5 años •OA mediana SG 13 años
• Individualizado • IDH mutado o no mutado. •Delección 1p 19q pronostico y predictivo
GLIOMAS ANAPLASICOS FACTORES PRONOSTICOS
• LOS FACTORES PRONÓSTICOS: • EDAD < 50 AÑOS MEJOR •PS MEJOR > 70% •AA VS OA • EXTENSIÓN DE LA CIRUGÍA • IDH1-2, 1P19Q CO-DELECCIÓN Y MGMT
TRATAMIENTO ADYUVANTE
RADIOTERAPIA 59.3 GY EN 33 FRACCIONES O 60 GY EN 30
FRACCIONES
GLIOMAS ANAPLASICOS: ASTROCITOMA ANAPLASICO
Phase III trial on Concurrent and Adjuvant Temozolomide chemotherapy in NON-1p/19q deleted anaplastic glioma. <br />The CATNON intergroup trial (EORTC 26053-22054)
Presented By Martin Van Den Bent at 2016 ASCO Annual Meeting
Intergroup phase III trial on concurrent and adjuvant temozolomide in non-1p/19q deleted anaplastic glioma
Presented By Martin Van Den Bent at 2016 ASCO Annual Meeting
Major eligibility criteria
Presented By Martin Van Den Bent at 2016 ASCO Annual Meeting
Overall Survival: univariate analysis (secondary)
Presented By Martin Van Den Bent at 2016 ASCO Annual Meeting
Univariate analysis PFS (secondary)
Presented By Martin Van Den Bent at 2016 ASCO Annual Meeting
CATNON: first conclusions
Presented By Martin Van Den Bent at 2016 ASCO Annual Meeting
OLIGODENDROGLIOMAS
(A) Overall survival and (B) progression-free survival in both treatment arms in the intent-to-
treat population.
Martin J. van den Bent et al. JCO 2013;31:344-350
©2013 by American Society of Clinical Oncology
42.3 meses vs 30.6 meses
24.3 meses vs 13.2 meses
Kaplan-Meier estimates of overall survival by treatment group.
Gregory Cairncross et al. JCO 2013;31:337-343
©2013 by American Society of Clinical Oncology
Kaplan-Meier estimates of overall survival by genotype for procarbazine, lomustine, and
vincristine plus radiotherapy arm.
Gregory Cairncross et al. JCO 2013;31:337-343
©2013 by American Society of Clinical Oncology
Kaplan-Meier estimates of overall survival by genotype for radiotherapy arm.
Gregory Cairncross et al. JCO 2013;31:337-343
©2013 by American Society of Clinical Oncology
GLIOMAS DIFUSOS DE BAJO GRADO
•5% de todos los gliomas
•Oligodendrogliomas y astrocitomas
•Clasificacion molecular: •IDH mut/no mut •1p/19q codelección
• Evidencia moderada y controvertida
• La mayoría de los estudios sobre papel de RDT y QT y el
momento
• Mezcla de pacientes: astrocítico y oligodendroglial
• No se han incluido marcadores moleculares
GLIOMAS DIFUSOS BAJO GRADO TTO ADYUVANTE
• Cirugía exclusiva no curativa
• RDT y/o QT ¿En qué momento? Individualizar
• Presencia de síntomas
• Factores de mal pronóstico:
• Edad ≥ 40 años
• Tamaño ≥4 cm
• Resección incompleta
• Astrocítico
• Ausencia de 1p/19q codeleccion.
• MOMENTO DEL TTO:
•DOSIS DE RDT •Dosis bajas igual que
dosis alta eficacia y menor toxicidad • EORTC 2284 •379 pacientes
59.4 Gy vs 45 Gy
QUIMIOTERAPIA • RTOG 9802
• 251 pacientes, glioma de bajo grado • Randomizado a RTP (54 Gy)+ 6 ciclos de PCV vs RTP
RTOG 9802
• Supervivencia global con 11.9 seguimiento
• Mediana de 13.3 vs 7.8 años HR 0.59
• SLP 10.4 vs 4 años HR 0.50
• Toxicidad grado 3 y 4: 8% y 3% vs 51 y 15%
• La magnitud del efecto mayor en oliodendroglioma y oligoastrocitoma
• Datos limitados de analisis molecular: • IDH1 R132H mut 61% de los pacientes en RDT+PCV y en 64% de RDT sola.
• Tienen una SG mayor con mutación
• Aquellos tto RDT + PCV y mutación mejor SG que con RDT sola HR 0.42.
Quimioterapia exclusiva / aplazamiento de RDT
• EORTC 22033-26033 • Compara RDT 50.4 Gy vs temozolomida 75 mg/m2 x 21 dias cada
28 max 12 ciclos.
• Fase III 477 pacientes
• Low grade con al menos 1 factor de riesgo (> 40 años, enfermedad progresiva, T > 5 cm, tumor que cruza la línea media o síntomas neurologicos)
• Estratificado por 1p status
• Con un seguimiento de 48 meses no diferencia
• PFS 39 meses con TMZ vs 46 meses
• OS no alcanzada
Quimioterapia exclusiva / aplazamiento de RDT
• EORTC 22033-26033
• • 318 pacientes con estudio molecular
• IDH mut, 1p/19q no codelecccionados SLP mejor con RDT ( 55 vs 36 meses)
• En 1p/19q codeleccionados similar (62 vs 55 meses) y en pacientes con IDH wild type (19 vs 24 meses)
Gracias