Das Marfan-Syndrom: Diagnostik der kardiovaskulären Manifestationen

Y. v. KodolitschM. RaghunathC. DieckmannC. A. Nienaber

Das Marfan-Syndrom: Diagnostik der kardiovaskulärenManifestationen

ANGEBORENE KARDIOVASKULÄRE ERKRANKUNGENZ Kardiol 87:161–172 (1998)© Steinkopff Verlag 1998

The Marfan syndrome: Diagnosis of the cardiovascularmanifestations

Summary With the availability ofmodern imaging modalities such asmagnetic resonance imaging (MRI),contrast-enhanced computed tomogra-phy (CT), and transesophagealechocardiography (TEE), diagnosticoptions in the evaluation of Marfan pa-tients have been improved profoundly.The most recent diagnostic advancescomprise noninvasive tissue characteri-zation of the aortic wall, immunofluo-rescence studies or pulse chase analy-ses of skin and cultured dermal fibro-blasts, and molecular analysis at thecDNA/DNA level of the fibrillin-1gene. New diagnostic insights have

eventually led to revised nosologic cri-teria for the diagnosis of Marfan syn-drome. The diagnostic reliability aswell as the advantage and limitation ofthese recent diagnostic strategies arediscussed; moreover diagnostic con-cepts for patients with neonatal as wellas classic Marfan syndrome are pre-sented and discussed in the context ofthe clinical management during adoles-cence, gravidity as well as in the pre-and postoperative patient.

Key words Marfan syndrome – mitral valve prolapse – aortic disease –fibrillin-1 gene

Zusammenfassung Das Spektrumder diagnostischen Optionen bei Pa-tienten mit Marfan-Syndrom (MFS)hat sich im letzten Jahrzehnt durch denEinsatz moderner bildgebender Verfah-ren, wie der Kernspintomographie(MRT), der Computertomographie(CT) und der transösophagealen Echo-kardiographie (TEE), maßgeblich er-weitert. Neue diagnostische Ansätzezielen auf die nichtinvasive Charakteri-sierung der Aortenwandstruktur sowieauf In-vitro-Immunfluoreszenz-Unter-suchungen an Haut- oder Aortenge-webe. Fibroblastenkulturen und gel-elektrophoretische Untersuchungenvon radioaktiv markiertem Fibrillin.Von besonderem Interesse sind mole-kulargenetische Untersuchungen auf

cDNA/DNA-Ebene. Erkenntnisse undErfahrungen mit modernen Diagnose-modalitäten führen zu veränderten dia-gnostischen Kriterien im Rahmen derneuen Genter Nosologie; neue diagno-stische Befunde bei MFS sowie dieWertigkeit einzelner etablierter und ex-perimenteller diagnostischer Verfahrenzur Evaluation kardiovaskulärer Mani-festationen werden im Folgenden unterbesonderer Berücksichtigung der dia-gnostischen Leistungsfähigkeit der ein-zelnen Methoden beim MFS darge-stellt.

Schlüsselwörter Marfan-Syndrom –Mitralklappenprolaps – Aortenerkran-kung – Fibrillin-1-Gen

ZF

K 3

15

Eingegangen: 9. Oktober 1997Akzeptiert: 13. Januar 1998

Y. v. Kodolitsch · C. DieckmannProf. Dr. C. A. Nienaber (✉)Universitätskrankenhaus EppendorfInnere Medizin IIAbteilung für KardiologieMartinistraße 52D-20246 HamburgE-mail: [email protected]

M. RaghunathZentrum für Dermatologieder Universitätsklinik MünsterVon-Esmarch-Str. 5648149 Münster

Einleitung

Beim MFS handelt es sich um eine pleiotrope Erkrankungmit dem möglichen Befall von Muskel- und Skelettsystem,Augen, kardiovaskulärem System, Lunge, Haut und Dura(Tab. 1); die Erstbeschreibung gelang Antoine Marfan 1896bei einem jungen Mädchen mit auffälligen Skelettdefor-mitäten. Bei stark variabler Expressivität wird das MFS

heute als ein phänotypisches Kontinuum aufgefaßt, das einen letalen Verlauf beim sogenannten „neonatalen MFS“(27–28, 74) hat, aber auch einen fast unauffälligen Phäno-typ mit diskreten oder fehlenden klinischen Merkmalen amanderen Ende des Spektrums bieten kann (67–70). BeimMFS liegt ein Defekt der 10–12 nm messenden Mikro-fibrillen des Bindegewebes vor. Sie sind in unterschied-lichen Geweben des Menschen als obligater Bestandteilelastischer Fasern oder als freie Mikrofibrillen weit ver-

162 Zeitschrift für Kardiologie, Band 87, Heft 3 (1998)© Steinkopff Verlag 1998

Organsystem Hauptkriterium Nebenkriterium Kriterium für „Organbeteiligung“

Skelett 4 der folgenden Manifestationen u Milde Trichterbrust 2 Komponenten aus der Listeergeben 1 Hauptkriterium u Überbewegliche Gelenke der Hauptkriterien oderu Pectus carinatum u Hoher (gotischer) Gaumen mit eine Komponente aus der Listeu Pectus excavatum mit Op-Indikation Zahnfehlstellung durch beengte der Hauptkriterien und zweiu Reduzierter Quotient von/unterer Raumverhältnisse Nebenkriterien

Körperhälfte oder Armspann/Körper- u Dolichozephalie, Endophthalmus,größe > 1,05 Retrognathie, Wangenknochen-

u Positives Daumen- oder Handgelenk- hypoplasie, antimongoloidezeichen Lidstellung

u Skoliose > 20° oder SpondylolisthesisPes planus durch mediale Dislokationdes medialen Malleolus

u Protrusio acetabuliu Ellenbogenstreckdefizit (< 170°)

Augen u Ectopia lentis u Abnorme flache Cornea Ein Hauptkriterium oderu Verlängerte Bulbusachse zwei Nebenkriterienu Hypoplastische Iris/

hypoplastischer Ziliarmuskel

Herz/Kreislauf u Dilatation der Aorta ascendens inklusive u Mitralklappenprolaps/ohne Mitral- Ein Hauptkriterium oder ein der Sinus valsalvae mit/ohne insuffizienz Nebenkriterium

u Aortenklappeninsuffizienz u Dilatation der A. pulmonalis vor Dissektion der Aorta ascendens dem 40. Lebensjahr (ohne Pulmonal-

stenose/erhöhter pulmonalerWiderstand)

u Verkalkter Anulus mitralis vor dem40. Lebensjahr

u Dilatation/Dissektion der thorakalen/abdominellen Aorta ≤ 50. Lebensjahr

Lungen u Spontanpneumothorax Ein Nebenkriteriumu Apikale Emphysemblasen

Integument (Haut und u Striae atrophicae (nicht verursacht Ein Nebenkriteriumtiefer liegendes durch Gewichtsreduktion, GraviditätGewebe) u. ä.)

u Rezidivierende (Inzisions-)Hernien

Dura u Lumbosakrale Duraektasie Ein Hauptkriterium

Familienanamnese/ u Verwandter 1. Grades erfüllt unab- Ein Hauptkriteriumgenetische Befunde hängig von Indexperson die

diagnostischen MFS-Kriterienu FBN-1-Mutation, von der ursächliche

Beziehung zu MFS bekannt istu Nachweis eines Haplotyps im Bereich

des FBN-1-Gens, der von einemVerwandten mit klinisch klarem MFSvererbt wurde (Evaluationsbogen nach v. Kodolitsch und Nienaber)

Tab. 1 Diagnostische Kriterien für das Vorliegen eines MFS nach der Gent-Nosologie von 1996

breitet. Bis jetzt wurden rund 80 Mutationen im Gen für Fibrillin-1 (FBN1 auf Chromosom 15q), dem Hauptbe-standteil von Mikrofibrillen, bei MFS-Patienten identifiziert(73, 75).

Klinische Diagnose

Nach der neuen Genter Nosologie werden am „milden“ Endedes phänotypischen Spektrums Einzelorganmanifestationenwie „familiärer Hochwuchs“ (15, 57), „familiäre Aortendis-sektion“ (24), „familiäres Aortenaneurysma“ (57, 82), „fami-liärer Mitralklappenprolaps“ (79), „Ectopia lentis“ (47) undder sogenannte MASS-Phänotyp mit Beteiligung der Mitral-klappe, Aorta, der Haut und des Skeletts (29) als eigenstän-dige Krankheitsbilder aus dem MFS ausgegliedert und daherdie Kriterien zur Diagnose eines MFS gegenüber der alten Ber-liner Nosologie verschärft (6, 15). Bei negativer Familien-anamnese müssen nach der aktuellen Genter Nosologie zurDiagnosestellung zwei Hauptkriterien aus zwei unterschied-lichen Organsystemen sowie zusätzlich die Beteiligung einesdritten Organsystems vorliegen (Tab. 1 und 2). Als neuesHauptkriterium wurde die lumbosakrale Duraektasie aufge-nommen (Abb. 1). Die Mutationsanalyse des FBN1-Gens fin-det ebenfalls erstmals Eingang als Kriterium in der Diagno-stik; die Bedeutung wurde jedoch im Gegensatz zu früherenErwartungen relativiert. So ersetzt bei einem fraglichen Fallder Nachweis einer FBN-1-Mutation ein Hauptkriterium fürdie Diagnosestellung nur dann, wenn diese von Verwandten

163Y. v. Kodolitsch et al.Das Marfan-Syndrom

Tab. 2 Bedingungen für das Stellen der Diagnose „Marfan-Syndrom“nach den Kriterien der Genter Nosologie (15)

Bedingung für Diagnose „Marfan-Syndrom“

Index-Patient 1. Bei negativer Familienanamnese und fehlen-dem Nachweis einer FBN-1-Mutation: jeweilsein Hauptkriterium in mindestens zwei verschiedenen Organsystemen positiv sowieBeteiligung eines dritten Organsystems2. Bei Nachweis einer FBN-1-Mutation, von derbekannt ist, daß sie ein Marfan-Syndrom hervor-ruft (in der Familie oder weltweit): ein Haupt-kriterium in einem Organsystem positiv sowieBeteiligung eines zweiten Organsystems

Angehöriger eines Nachweis eines Hauptkriteriums in der Index-Patienten Familienanamnese sowie ein Hauptkriterium

in einem Organsystem des Patienten sowie Beteiligung eines zweiten Organsystems

FBN-1 = Fibrillin-1-Gen

Abb. 1 Typische Duraektasie imBereich des lumbosakralen Über-ganges bei Marfan-Syndrom imsagittalen Spinecho-MRT (Pfeil)

geerbt wurde, die allein auf der Basis klinischer Befunde diediagnostischen Kriterien für ein MFS erfüllen (Tab. 1). Wer-den bei einem sporadischen Fall die klinischen Kriterien nichterfüllt, ist der Nachweis einer FBN-1-Mutation nur dannkrankheitsbeweisend, wenn weltweit noch ein Individuum mitklarem MFS und der gleichen Mutation gefunden wird (15),eine Situation, die gegenwärtig äußerst selten ist. Andererseitsschließt ein negativer FBN-1-Mutationsbefund das Vorliegeneines MFS nach Kriterien der Genter Nosologie nicht aus.

Differentialdiagnose des MFS

Differentialdiagnosen des MFS sind nach der neuen Nosolo-gie die oligo- oder monotopen Varianten des MFS wie „fami-liärer Hochwuchs“, „isolierter skelettaler Phänotyp“, „fami-liäre Aortendissektion“, „familiäres Aortenaneurysma“, fami-liärer Mitralklappenprolaps, isolierte Ectopia lentis und derMASS-Phänotyp. Bei all diesen Phänotypen wurden aller-dings bereits FBN-1-Mutationen gefunden (Abb. 2 (75)). DasShprintzen-Goldberg-Syndrom gehört nosologisch entgegenfrüherer Ansicht nicht in diese Gruppe, da bei den beschrie-benen FBN-1-Veränderungen nicht eine Mutation, sondernein spezifischer Polymorphismus bestimmter ethnischerGruppen vorliegt (100). Bei der kongenitalen kontraktenArachnodaktylie (Beals-Hecht-Syndrom) handelt es sich umeine Phänokopie des MFS, bei der eine Mutation des zweitenFibrillin-Gens (FBN2) auf Chromosom 5q vorliegt (51, 64,

99); allerdings fehlt hier eine Augenbeteiligung, obgleich esentgegen früherer Ansichten auch zu einer kardialen Beteili-gung kommen kann (55). Weitere, nicht Fibrillin-assoziierteKrankheitsbilder, die als Differentialdiagnose zum MFS gel-ten, sind die Homocystinurie (33), das Stickler-Syndrom(hereditäre Arthroophthalmopathie) (15) sowie das Ehlers-Danlos-Syndrom Typ IV (63).

Die nosologische Differenzierung zwischen MFS und Ein-zelorgan-Manifestationen soll das Auftreten falschpositiverDiagnosen vermindern, aber auch eine höhere prognostischeTrennschärfe (dissektionsgefährdet versus nicht gefährdet) erzielen. Andererseits kann die Differenzierung zu einer Un-terschätzung des kardiovaskulären Risikos von Patienten mitdem Phänotyp einer pathologischen Aorta führen. Bemer-kenswerterweise fand sich bereits bei einer Familie mit gehäuftaufgetretenen Dissektionen der Aorta ascendens eine FBN-1-Mutation (75); obwohl Begriffe wie „forme fruste“ des MFSoder „marfanoider Patient“ (32) nach heutiger Ansicht obso-let sind, ist aufgrund dieser möglichen nosologischen Lückeeine gewisse Renaissance derartiger Begriffe denkbar.

Erstaunlicherweise zeichnet sich ab, daß die Genter Noso-logie die Diagnosestellung bei der Maximalvariante des MFS,dem neonatalen Marfan-Syndrom (nMFS), erschwert. Zwarliegt mit der nahezu obligaten Aortendilatation ein Hauptkri-terium sicher vor. Paradoxerweise werden jedoch trotz massi-ver Skelettmanifestationen beim nMFS die 4 nosologischenKriterien aufgrund ausgeprägter Kontrakturen oder der Kom-bination aus peripheren Kontrakturen mit zentralen (Sub)luxa-


Abb. 2 Das biologisch-phäno-typische Kontinuum des MFS alsschematische Darstellung derModulstruktur des Profibrillin-1-Proteins. Pfeilköpfe markierendie Häufigkeit, mit der jedes Mo-dul, bei dem bereits eine Muta-tion bei klinisch diagnostizierba-rem MFS gefunden wurde, be-troffen ist. Die Lokalisationenvon Mutationen, die zu Formendes MFS führen, ohne die gegen-wärtigen Kriterien der GenterNosologie zu erfüllen, sind mitPfeilen markiert (57, 75). Dieeingezeichneten 60 Mutationenerheben keinen Anspruch aufVollständigkeit

tionen großer Gelenke häufig nicht erfüllt; der charakteristi-sche Skelettbefall beim nMFS ist bislang nosologisch nichtberücksichtigt. Da die Ectopia lentis als weiteres Hauptkrite-rium nie vor vollendetem 2. Lebensmonat auftritt (2, 52, 59),ist dieses Kriterium bei der geringen Lebenserwartung von Pa-tienten mit nMFS kaum anwendbar. Da zudem fast immer eineHypoplasie des Musculus dilatator pupillae vorliegt (ein Ne-benkriterium), ist die Objektivierung einer subluxierten Linsebei maximaler Mydriasis bei nMFS kaum möglich. Hingegensind weder die laxe und redundante Haut noch die charakteri-stischen Knautschohren (crumpled ears) als Hauptkriteriumakzeptiert (Raghunath; Manuskript in Vorbereitung).

Im Unterschied zum nMFS ist mit vielen (erwachsenen)MFS-Patienten ohne klinisch erkennbare „typische“ Mani-festationen zu rechnen, da prinzipiell 6 verschiedene Organ-systeme zur Diagnosestellung eines MFS herangezogen wer-den können, von denen drei bereits ausreichen. So liegt bei40 % der MFS-Patienten keine Linsen(sub)luxation vor, keintypischer marfanoider Habitus mit Hochwuchs oder keineÜberstreckbarkeit der Gelenke und Arachnodaktylie (67, 68).

Zuverlässigkeit diagnostischer Methoden

Klinische Untersuchung

Die klinische Untersuchung des Patienten mit Aufnahme desThorax in zwei Ebenen kann den Verdacht auf das Vorliegeneines MFS begründen (apikale Bullae, verbreitertes Mediasti-num) oder auf das Neuauftreten kardiovaskulärer Komplika-tionen bei bekanntem MFS hinweisen (Tab. 3). Ein Mitralse-gelprolaps (MSP) wird auskultatorisch bei MFS-Patienten miteiner Sensitivität von 69 % und einer Spezifität von 87 % imVergleich zum echokardiographischen Standard nachgewie-sen (Tab. 3). Die Sensitivität bei der auskultatorischen Dia-gnose einer mittel- bis hochgradigen Aortenklappeninsuffizi-enz liegt bei 78 %. Die Sensitivität zur Erkennung einer Dila-tation im Bereich von Aortenwurzel oder Aorta ascendens beiMFS mit Hilfe einer Röntgenaufnahme des Thorax in 2 Ebe-nen liegt bei 70 % (Tab. 3); eine isolierte Dilatation der Aor-tenwurzel ist im Herzschatten jedoch häufig nicht erkennbar,knöcherne Thoraxdeformitäten können die Beurteilung desMediastinums zusätzlich erschweren. In annähernd 50 % vonPatienten mit akuter Dissektion der thorakalen Aorta findensich im Thoraxbild Hinweise auf eine Aortenerkrankung, diezur Sicherung der Diagnose beitragen können (48).

Bildgebende Diagnostik

Die bildgebende Diagnostik kardiovaskulärer Erkrankungenbei Patienten mit MFS beruht überwiegend auf nichtinvasivenVerfahren, nicht zuletzt wegen der seriellen Kontrollen, die

in regelmäßigen Intervallen (1 Jahr) empfohlen werden (Abb. 3).

Zur longitudinalen Beurteilung der Aortenwurzel, derHerzklappen und des Myokards wurde bis 1985 in aller Re-gel die transthorakale Echokardiographie (TTE) eingesetzt.Die Beurteilung der diagnostischen Leistungsfähigkeit die-ser Methode beruht jedoch auf Kasuistiken (12) oder retro-spektiven Analysen ohne Validierung der diagnostischenResultate (10, 13, 26, 62, 94). Eigene Untersuchungen mitanatomischer Validierung und Studien, bei denen MFS-Patienten zusätzlich zur TTE mit alternativen bildgebendenVerfahren untersucht wurden, ergeben für Nachweis oderAusschluß einer Dilatation der Aortenwurzel und/oderAorta ascendens mittels TTE eine Sensitivität von 94 % beieiner Spezifität von 100 % (Tab. 3). Typ-A-Dissektionenwerden mittels TTE bei gleich hoher Spezifität jedoch nur


Tab. 3 Literaturanalyse der Leistungsfähigkeit der verschiedenen Me-thoden bei der Diagnostik der kardiovaskulären Erkrankung bei MFS

Quelle Positive Befunde/Patienten (%)

Auskultation MSP– Sensitivität 13, 27, 35, 62, 71 142/207 (69)– Spezifität 71 46/53 (87)

Auskultation Aorteninsuffizienz– Sensitivität 27, 35 11/14 (78)

Sensitivität Dilatation Aorta ascendens– Rö-Thorax 13, 94, 96 38/54 (70)– TTE 8, 16, 83, 98 44/47 (94)– TEE 87, 98 8/8 (100)– CT 98 4/4 (100)– MRT 8, 83, 98 27/27 (100)

Spezifität Dilatation Aorta ascendens– Rö-Thorax 13, 94, 96 21/28 (75)– TTE 98 15/15 (100)– TEE 98 7/7 (100)– CT 98 12/12 (100)– MRT 98 6/6 (100)

Sensitivität Typ-A-Dissektion– TTE 98 8/15 (53)– TEE 87, 98 13/13 (100)– CT 98 10/12 (83)– MRT 98 6/6 (100)

Spezifität Typ-A-Dissektion– TTE 8, 83, 98 30/30 (100)– TEE 98 4/4 (100)– CT 98 4/4 (100)– MRT 98 27/27 (100)

TTE = transthorakale Echokardiographie; TEE = transösophagealeEchokardiographie; CT = kontrastmittelgestützte Computertomogra-phie; MRT = Magnetresonanztomographie; MSP = Mitralsegelprolaps

mit einer Sensitivität von 53 % erkannt; das Verfahren istzur morphologischen Erkennung der Dissektion bei MFSdaher nicht zuverlässig. Zudem wird der Anteil von MFS-Patienten, die auf Grund schwerer knöcherner Thoraxdefor-mitäten mittels TTE nicht evaluiert werden können, aufzwischen 5 % und 23 % geschätzt (16, 71). Durch Nutzungdes transösophagealen Zuganges (TEE) ist die thorakaleAorta weitaus sicherer zu beurteilen, wenn auch nur biszum Zwerchfell. Sowohl für die Dilatation der Aortenwur-zel als auch für ihre Dissektion liegen Sensitivität und Spe-

zifität mit TEE bei 100 %. Eine Darstellung der Koronar-ostien mittels TEE ist in der Regel möglich (89).

Andere tomographische Techniken, wie die Computer-tomographie mit Kontrastmittelgabe (CT) und Magnetreso-nanztomographie (MRT), bieten den Vorteil, die gesamteAorta mit ihren abdominellen Segmenten darzustellen. BeideVerfahren sind zudem besser als ultraschallgestützte Metho-den geeignet, Aortendissektionen bereits im frühen Stadiumeiner intramuralen Einblutung in die Aortenwandschichten zuerkennen (Abb. 4 (61, 99)). Die MRT scheint am besten für


Abb. 3 Links: Spinecho-MRT intransversaler Schichtführung mitDarstellung einer anulo-aortalenEktasie bei MFS. Rechts: Dar-stellung der Ektasie in sagittalerOrientierung

Abb. 4 Kontrastmittelverstärk-tes CT mit intramuralem Häma-tom (IMH) im Bereich der aszen-dierenden Aorta deutlich erkenn-bar an der sichelförmigen Wand-verdickung durch Einblutung indie Mediaschicht der Aorta. DieIntima erscheint intakt, zumalkein Kontrastmittel in den Wand-schichten nachweisbar ist

das anatomische Mapping der Aorta nach chirurgischen Ein-griffen geeignet zu sein, da mit ihrer Hilfe eine artefaktfreieDarstellung der Aortenprothese und ihrer Anastomosen mög-lich ist (5, 93). Sensitivität und Spezifität der CT und MRT zurDiagnostik der Aortenerkrankungen bei MFS sind nahezu op-timal. Die Sensitivität der CT zur Erkennung einer Typ-A-Dissektion ist mit 83 % zwar etwas geringer; mit der Spiral-CT-Technik steht aber heute ein optimiertes Verfahren zurVerfügung (91).

Histologische Diagnostik

Die pathologische Beschaffenheit der Aortenwand – aber auchder anderer Strukturen, wie beispielsweise der Zonulafasernder Iris – ist im Strukturdefekt der 10–12 nm messenden, fibril-linhaltigen Mikrofibrillen begründet (73, 75), die ein Gerüstfür die Deposition des Elastins sind (72–73). Die histolo-gisch/immunhistologisch beobachtete Fragmentierung undAusdünnung elastischer Fasern führt zu einer Wandschwächeder Aorta mit der Folge einer Dilatation, Dissektion oderRuptur (38, 68). Diese Aortenwandveränderung zeigt einendegenerativen Charakter, der sich histologisch als sogenanntezystische Media- (oder Medio)nekrose (CMN) darstellt (21,34, 37, 97). Obgleich die CMN lange als MFS-typische Ver-änderung angesehen wurde, ist sie nach heutiger Kenntnis alsunspezifischer, diagnostisch nicht verwertbarer Befund anzu-sehen, der sich auch bei arterieller Hypertonie, im Senium (11,84), bei bikuspider Aortenklappe (55), Aortenklappen- (85)oder Aortenisthmusstenose (86), bei Aortenwurzelaneurysma(85), bei Aortendissektion (44, 89, 102) oder isoliert auch ohnediese makropathologischen Veränderungen nachweisen läßt(49). Die CMN sollte deshalb lediglich, auch in Assoziationmit dem MFS, als Ausdruck einer beschleunigten Degenera-tion der Aortenwand interpretiert werden (11, 97).

Eine immunhistologische Untersuchung von Aortenwand,Aortenklappe und Mitralklappe bei Patienten mit und ohneMFS mittels Fibrillinantikörpern zeigte bei MFS-Patienten ab-norme Mikrofibrillen und elastische Fasern bereits jenseits des20. Lebensjahres, während ähnliche Befunde bei Patientenohne MFS erst jenseits des 60. Lebensjahres auftraten (23).Dies bestätigt die frühe Degeneration der Aortenwand beiMFS, zeigt darüber hinaus aber erstmalig, daß makroskopischunauffällig erscheinende Herzklappen bei MFS schon mit ei-ner erheblichen Störung der Architektur der mikrofibrillärenMatrix bzw. der elastischen Fasern assoziiert sein können.

Genetische Diagnostik

Die Anzahl der seit ihrer Erstbeschreibung (17, 45) publizier-ten Fälle von FBN-Mutationen beläuft sich gegenwärtig auf80 (75), dürfte aber höher liegen, da längst nicht mehr jeder

Fall publiziert wird. Diese Fälle wurden alle zur Zeit der Gül-tigkeit der Berliner Nosologie (6) erfaßt. Die derzeit im Inter-net zugänglichen Mutationsdaten (online Mendelian Inheri-tance of Men (53)) spiegeln nur einen kleinen Ausschnitt al-ler derzeit bekannten FBN-1-Mutationen wider und ergebennur unzureichend Aufschluß darüber, wie viele der FBN-1-Mutationsträger die Berliner (6) oder gar Genter Nosologie-kriterien erfüllen (Tab. 1). Legt man die Genter Nosologie zu-grunde, sind es jetzt sicherlich weniger, was wiederum diediagnostische Aussagekraft des Nachweises einer FBN-1-Mutation schwächt. Dieses Dilemma unterstreicht die Rigo-rosität der Genter Nosologie, die dem biologisch-phänotypi-schen Kontinuum der FBN-1-Mutation, die alle zu mehr oderweniger stark ausgeprägten Mikrofibrillopathien führen,keine Rechnung trägt. Die Aufklärungsquote oder der Anteilder MFS-Patienten, bei denen eine FBN-1-Mutation gefun-den wird, steigt stetig. In Ermangelung systematischer Stu-dien schätzen wir sie aufgrund persönlicher Mitteilungen un-ter Berücksichtigung der jeweils gewählten Methode, des La-bors und der spezifischen ethnisch-genetischen Konstellationauf etwa 30 % bis 50 %. Es wird erwartet, daß die Ausbeutedurch gezieltes Heteroduplex-Screening des kompletten ge-nomischen Amplicons (rund 110 Kilobasen) auf 75 % gestei-gert werden kann, womit eine Quote erreicht wird, die bereitsjetzt in einzelnen Labors mit 90 % deutlich überschritten wird(75, Lesley Ades, Sydney, persönliche Mitteilung 1997).

Es ist fraglich, ob die Aufklärungsquote jemals 100 % er-reichen wird, da sich eine Minderheit von MFS-Familien ab-zeichnet, die nicht mit dem FBN-1-Lokus gekoppelt werdenkönnen, sondern vielmehr mit Chromosom 3p, auf dem wahr-scheinlich ein bisher nicht identifiziertes mikrofibrilläres Pro-tein kodiert wird (75). Die Bezeichnung der diagnostischenSensitivität und Spezifität ist derzeit nicht möglich, da auf-grund der noch suboptimalen Aufklärungsquote die falsch-negativen Ergebnisse zu hoch und die richtigpositiven Ergeb-nisse zu niedrig liegen.

Andere Labormethoden

Der Einsatz von Antikörpern gegen Fibrillin in Fibroblasten-kulturen und Hautbiopsien zum Nachweis quantitativer mi-krofibrillärer Abnormitäten war euphorisch als geeigneterScreeningtest zum Nachweis oder Ausschluß eines MFS an-gekündigt worden (38). Eine Metaanalyse von 270 immunzy-tochemischen Untersuchungen an Hautbiopsaten von MFS-Patienten erbrachte jedoch eine hohe Zahl falschnegativer Re-sultate (30). Daher wird vermutet, daß die diagnostische Nut-zung dermaler Fibroblastenkulturen keine zusätzlichen Infor-mationen zu einer geschulten klinisch-bildgebenden Untersu-chung liefert (4th International Symposium on the MarfanSyndrome, Davos 1996). Ernüchternd ist auch die fehlendeKorrelation von quantitativen mikrofibrillären Abnormitäten


in der Zellkultur und kardiovaskulären Manifestationen (30).Der Empfehlung, mit dieser Methode in Einzelfällen ein MFSauszuschließen (30), können wir uns nur unter Vorbehaltanschließen, da selbst beim klassischen MFS Normalbefundeaufgetreten sind (Raghunath, unveröffentlicht).

In unserem eigenen Kollektiv von immunzytochemischuntersuchten MFS-Patienten (3 nMFS, 1 homozygoter MFS,14 klassisch erkrankte MFS-Patienten) ermitteln wir eine dia-gnostische Sensitivität von 57 % und eine Spezifität von 70 %.Diese Angaben basieren jedoch auf einer kleinen Fallzahl;bedauerlicherweise liefert Godfrey trotz Auswertung um-fangreichen Materials keine Daten zur diagnostischen Sensi-tivität und Spezifität (Godfrey; persönliche Mitteilung 1997).Neben dem Fibrillin als Hauptkomponente der Mikrofibrillenwird über die Identifizierung weiterer mikrofibrillärer Pro-teine berichtet, die ebenfalls für die Entstehung von Mikrofi-brillopathien verantwortlich sein können (75). Immunfluores-zenz-Untersuchungen mittels Fibrillinantikörper erlaubenzwar den hochspezifischen Nachweis einer Mikrofibrillo-pathie, lassen jedoch nicht den Rückschluß auf das Vorliegeneiner Fibrillin-Mutation zu.

Nur beim nMFS scheint diese Untersuchung durch quali-tativ faßbare Veränderungen der Mikrofibrillen (extrem ver-minderte Mikrofibrillendeposition, sehr feine, fragmentierteund ausgefranste Mikrofibrillen) als Screeningverfahren ge-eignet (74). Die Metaanalyse 12 publizierter Fälle (31, 41,73–74) sowie unpublizierte Daten ergeben eine diagnostischeSensitivität und Spezifität von jeweils 100 %. Allerdings ste-hen diese Befunde in Zusammenhang mit einer dramatischenKlinik, so daß die Bedeutung dieses Testes eher akademischerscheint. Da aber, wie oben angeführt, die Erfüllung der ak-tuellen nosologischen Kriterien beim nMFS enorm schwierigsein kann, erscheint die Sicherung der Diagnose nMFS durchdie immunzytochemische Untersuchung von dermalen Fibro-blastenkulturen nicht nur sinnvoll, sondern im Einzelfall so-gar notwendig.

Im Gegensatz zu der vergleichsweise einfach durchzu-führenden Immunfluoreszenzuntersuchung ist die gelelek-trophoretische Untersuchung von radioaktiv markiertem Fi-brillin aus Zellkulturen arbeitsaufwendig und technisch an-spruchsvoll. Man beurteilt das Wanderungsverhalten des Fi-

brillins als qualitatives und seine relative Menge als quanti-tatives Kriterium (Abb. 5). Die meisten Fibrillinmutationenberuhen jedoch auf dem Austausch einer einzigen Amino-säure und führen daher nicht zu verändertem elektrophore-tischem Verhalten. Deshalb wird als quantitatives Kriteriumdie Menge des synthetisierten Fibrillins im Verhältnis zurZellmasse oder die Ausscheidungsgeschwindigkeit des Pro-fibrillins herangezogen. Angesichts der biologischen Vari-anz und der schwankenden Reproduzierbarkeit in Abhän-gigkeit vom verwendeten Standard („Kontrollzellkultur“)sind prospektive Studien erforderlich, um die Bedeutungder Synthese-, Sekretions- und Depositionsdaten zur Ein-schätzung des Risikos für eine Aortendissektion zu nutzen(4). Immerhin zeigen 75 % aller Fibroblastenkulturen vonPatienten, die den diagnostischen Kriterien nicht genügen,aber oligosymptomatisch sind, Auffälligkeiten der mikro-fibrillären Deposition (9), so daß dieses Verfahren zumNachweis des MFS sicherlich nicht ausreicht, aber zur Cha-rakterisierung einer Mikrofibrillopathie als solcher hinrei-chend spezifisch sein könnte.

Diagnostische Strategie

Unter Berücksichtigung der Kriterien der Genter Nosologieläßt sich die Frage nach Vorliegen eines MFS nur in der inter-disziplinären Zusammenarbeit von Kardiologen, Genetikern,Pädiatern, Orthopäden, Ophthalmologen und Radiologenklären. Aus kardiologischer Sicht sind neben der klinischenUntersuchung mit Röntgenbild des Thorax in zwei Ebeneneine Ultraschalluntersuchung des Herzens und die Darstel-lung der Aorta mit CT oder MRT von der Wurzel bis zur Bi-furkation indiziert. Häufig finden sich bei dieser Basisunter-suchung makropathologische Hinweise auf eine angeboreneBindegewebserkrankung, ohne daß eine nosologisch korrekteZuordnung zum MFS möglich ist. Da aus unserer Sicht diePrognose dieser Patienten und die Wahrscheinlichkeit einerdrohenden Aortendissektion hinsichtlich möglicher kardio-vaskulärer Spätmanifestationen in diesem Stadium nicht ab-schätzbar sind, empfehlen wir serielle Untersuchungen injährlichen Intervallen.


Abb. 5 Schematische Darstel-lung der Synthese (I), Sekretion(II) und Aggregation (III) von Fi-brillin. Alle drei Schritte könnenbei Patienten mit MFS gestörtsein; mit Hilfe der gelelektropho-retischen Untersuchung von ra-dioaktiv markiertem Fibrillin ausZellkulturen läßt sich anhand desWanderungsverhaltens des Fibril-lins auf die Lokalisation dieserStörung schließen (nach Mile-wicz 1992 (58))

Ein singulärer spezifischer Test, der das Vorliegen einesMFS beweist, existiert bisher nicht. Die Durchführung einerMutationsanalyse bei erfüllten klinischen Kriterien erbringtkeine zusätzliche diagnostische Information. Eine Mutations-analyse ist jedoch sinnvoll bei Probanden, die trotz phänoty-pischen Verdachtes auf das Vorliegen eines MFS die diagno-stischen Kriterien nicht erfüllen oder die einen Verwandten1. Grades mit klassischem MFS haben. In diesem Falle mußbei den Verwandten eine FBM-1-Mutation gesichert werden,deren Vorliegen beim Probanden ein Hauptkriterium ersetzenkann.

Da das MFS als autosomal-dominant vererbte Bindege-webserkrankung mit 50%iger Wahrscheinlichkeit vererbtwird, stellt sich die Frage nach einer pränatalen Diagnostik.Liegt bei einem Elternteil eine gesicherte FBN-1-Mutationsowie nach nosologischen Kriterien klinisch ein MFS vor, isteine pränatale Diagnostik beim Embryo (76) oder sogar vorder Nidation (19) prinzipiell möglich.

Versuche, das Vorliegen eines MFS aufgrund bildgebenderBefunde zu beweisen, bleiben bislang erfolglos. Der Ver-gleich von MFS-Patienten mit Aneurysmapatienten ohneMFS und Normalpersonen zeigte zwar eine für das MFS cha-rakteristische, zwiebelartige Form der Aortenwurzeldilatation(42). Diese Befunde entsprechen einer anulo-aortalen Ektasie,wie sie jedoch auch ohne MFS auftreten kann (Abb. 3). Heutemuß man davon ausgehen, daß die makroskopischen Befundean der Aorta unspezifisch sind (14, 97).

Im Bemühen um die Identifizierung spezifischer Befundefür ein MFS findet der Nachweis einer gestörten Aortenela-stizität wachsendes Interesse. Mit Hilfe invasiver (103) undnichtinvasiver Diagnostik mittels TEE (1, 36, 40, 78, 92),TEE (25) und/oder MRT (1, 81) wird versucht (in Korrelation

zu einer gestörten Elastizität des Aortengewebes) frühzeitigaortale Komplikationen oder das Vorliegen einer pathologischveränderten Aorta zu erkennen. Hierzu werden Parameter wiedie Distensibilität und der „Stiffness“-Index herangezogen(Abb. 6). Bei allen Untersuchungen wurden bislang gesundeProbanden mit MFS-Patienten verglichen, die einen gering-fügig (bei fehlenden Symptomen) oder deutlich vergrößertenAortendurchmesser aufwiesen. Es ist noch nicht abschließendgeklärt, ob die bei MFS reduzierte Distensibilität auf demVorliegen eines vergrößerten Aortendurchmessers beruhtoder ob es sich tatsächlich um den Ausdruck einer spezifi-schen Affektion des Aortengewebes bei MFS handelt. Dar-über hinaus zeigen sowohl Distensibilität als auch „Stiff-ness“-Index der Aorta eine Abhängigkeit von Lebensalter(60), Trainingszustand (60), Hypertonus (39), koronarerHerzerkrankung (95), Atherosklerose (60) und Aorteninsuffi-zienz (101), so daß auch dieser Parameter nur eine geringeSpezifität für das MFS hat.

Die Identifizierung einer pathologischen Gewebestrukturder Aortenwand mit Hilfe hochfrequenten Ultraschalls gelingtbislang nur im Experiment in vitro (56, 77). Anhand der Un-tersuchung des Aortengewebes von 11 MFS-Patienten mitAneurysma und 8 gesunden Probanden wurde eine hohe Sen-sitivität für eine gestörte Aortenwandarchitektur nachgewie-sen. Es fand sich eine Beziehung zwischen reduziertem Ul-traschall „backscatter“ und histologisch gesichertem Elastin-mangel mit gesteigerter Mukopolysaccharid-Einlagerung indie Aortenmedia (77). Es ist hochwahrscheinlich, daß aucheine unspezifische Mediadegeneration zu ähnlichen „Back-scatter“-Veränderungen führt und diese Beobachtung eben-falls keine Spezifität für das MFS aufweist (56). Unklarbleibt, ob die Methode prinzipiell geeignet ist, in makrosko-pisch gesunden Aorten bereits Zeichen einer beginnendenAortenerkrankung zu identifizieren (56).

Bei Patienten mit gesichertem MFS, die noch nicht vor-operiert sind, sollte bei einem Aortendurchmesser von weni-ger als 40 mm eine nichtinvasive Vermessung der Aorta injährlichen Abständen empfohlen werden. Bei MFS-Patientenmit einem Aortendurchmesser über 40 mm oder bei Patientenmit Zunahme der Aortenratio von mehr als 5 % pro Jahr, po-sitiver Familienanamnese für Dissektion oder einer Dilatationüber die Sinus Valsalvae hinaus sollte zu halbjährlichen Inter-vallen geraten werden (7, 66). Bei einem Aortendurchmesservon etwa 50 mm werden Untersuchungsintervalle von 3 bis 4Monaten empfohlen (3), oder es wird in Einzelfällen „pro-phylaktisch“ operiert. Spätestens vor einem elektiven chirur-gischen Eingriff sollte mittels MRT oder CT eine Darstellungdes gesamten Aortenrohres erfolgen (3, 93, 97). Vor elektivenEingriffen bei Patienten mit MFS im Alter über 50 Jahre wirddie Durchführung einer Koronarangiographie empfohlen (3).

Bei Kindern mit Aortenwurzeldilatation werden halb- biseinjährige Untersuchungsintervalle empfohlen (18, 88); liegtkeine Aorteninsuffizienz vor, sind einjährige Untersuchungs-


Abb. 6 Messungen zur Ermittlung der Aortendistensibilität und des„Stiffness“-Index werden üblicherweise 3 cm oberhalb der Klappen-ebene (A) und im mittleren Segment der Bauchaorta durchgeführt (B).Die Blutdruckmessung erfolgt sphygmomanometrisch an der Arteriabrachialis. ADmax, ADmin = maximaler und minimaler Aortendurchmes-ser entsprechend der systolischen und diastolischen Messung; BDsyst,BDdiast = Blutdruck systolisch und diastolisch (nach Hirata 1991 (36))

intervalle üblicherweise nach Einleitung einer Dauertherapiemit Betablockern vom Atenolol-Typ vertretbar (88).

Nach chirurgischen Eingriffen an der Aorta oder Aorten-klappe empfiehlt sich eine postoperative Basisdokumentationam besten mittels MRT oder CT (90). Diese Untersuchungsollte in halbjährlichen, bei Stabilität der Befunde maximaljährlichen Abständen wiederholt werden, um postoperativeProgression oder neue Affektionen frühzeitig zu erkennen(23, 46).

Bei Schwangerschaft und MFS mit einem Aortendurch-messer unter 40 mm werden Untersuchungsintervalle von 6bis 10 Wochen empfohlen, wobei sich der Überwachungs-zeitraum auf 6 bis 8 Wochen nach Beendigung der Schwan-gerschaft erstrecken sollte (65, 80). Im Falle eines Aorten-

durchmessers von mehr als 40 mm sollte von einer Schwan-gerschaft abgeraten werden (65). Bei Schwangeren ist dieTEE die diagnostische Methode der Wahl (20), da die CT mitStrahlenbelastung einhergeht und beim Einsatz der MRTungünstige Effekte auf den Embryonen und die Chromoso-menstruktur nicht ausgeschlossen werden können.

Danksagung Unser Dank gilt Herrn Professor Dr. Meinertz sowieHerrn Prof. Dr. Dr. Steinhilber und Frau Marina Vogler von der Marfan-Hilfe (Deutschland) e. V. für wichtige Anregungen und Anfügungen zudieser Arbeit und Frau Jeanette Hoffmann für die Erstellung des Manu-skriptes.

Adresse Adresse der Patientenorganisation für Betroffene mit Marfan-Syndrom: Marfan-Hilfe (Deutschland) e. V., Marthastraße 10, 51069Köln.


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Das Marfan-Syndrom: Diagnostik der kardiovaskulären Manifestationen