DAHANCA.dk Danish Head and Neck Cancer …¸ger effekten af kemoterapi med cisplatin og 5FU, men desværre kan mange af vores patienter ikke tåle den behandling, og vi vil gerne undersøge

Protokolversion 2.0 20.05.2015 side 1/33

DAHANCA.dk

Danish Head and Neck Cancer Group

DAHANCA 26

FASE II MULTICENTER, UBLINDET, RANDOMISERET STUDIE MED PACLITAXEL OG

CAPECITABINE VERSUS PACLITAXEL, CAPECITABINE OG CETUXIMAB TIL FØRSTE

LINIE BEHANDLING AF RECIDIVERENDE OG/ ELLER METASTATISK

PLANOCELLULÆRT KARCINOM I HOVED- OG HALSREGIONEN (HNSCC)

Sundhedsstyrelsen:

Den Videnskabsetiske Komité for Region Midt: 1-10-72-390-14

EudraCT Number : 2014-001023-80

GCP: GCP-enheden ved Aarhus Universitetshospital.

Protokol udarbejdet af

DAHANCA’s recidivudvalg og DAHANCA’s sekretariat

Afdelingen for Eksperimentel Klinisk Onkologi

Aarhus Universitetshospital

Nørrebrogade 44, bygning 5

DK-8000 Aarhus C, Danmark

Tlf. +45 7846 2629

Fax +45 8619 7109


Protokol organisation 4

Deltagende afdelinger 4

Protokolresumé/ lægmandsresume 5

Indledning og baggrund 8

Paclitaxel 8

Capecitabine 8

Cetuximab 9

Kombinationsbehandling med kemoterapi og EGFr antistoffer ved (specielt) hoved-halskræft 9

Andre randomiserede forsøg med EGFr antistoffer monoterapi 9

Mål 10

Primære endepunkt 10

Sekundære endepunkter 10

Studiedesign 10

Patientudvælgelse 10 Inklusionskriterier 10 Eksklusionskriterier 10

Studieprocedurer og kliniske evalueringer 11

Præstudieevalueringer 11

Behandlingsevalueringer 11

Livskvalitet 12

Opfølgningsbesøg 12

Sikkerhedsvurderinger 12 Klinisk sikkerhed 12

Studiebehandling 12

Lægemidler og behandlingens varighed 12

Patientsikkerhed og utilsigtede hændelser (AE) 13

Definition utilsigtede hændelser 13

Ikke SAE 13

Formodet alvorlige uventede bivirkninger (suspected, unexpected, serious adverse reaktion – SUSAR) 14

Registrering af utilsigtede hændelser 14

Rapportering af alvorlige utilsigtede hændelser ( SAE/SAR/SUSAR) 15

Tidlig udgang af undersøgelsen 15

Statistiske overvejelser 15

Randomisering 15

Patientinklusion 15

Tid til analyse af hændelser 16

Overlevelse 16


Akutte bivirkninger 16

Stratificering 16

Datastyring og datakontrol 17

Dataindsamling og håndtering 17

Monitorering 17

Investigator Study File og arkivering 17

Etiske og juridiske aspekter 18

Patientinformationer og informeret samtykke 18

Deltagende læger 18

Sponsorens ansvar 18

Underretning af myndighederne 18

Forsikring og erstatning 18

Plan for offentliggørelse 18

Økonomi 18

BILAG I: Paclitaxel – Plan for dosering og dosismodifikationer 19

Paclitaxel 19

Behandlingsplan: 19

Administrations schedule for Paclitaxel 19

Paclitaxel dosismodifikationer. 19

DOSISMODIFIKATION 19

Hypersensitivitetsreaktioner 21

BILAG II: Capecitabine – Plan for dosering og dosismodifikationer 22

Capecitabine 22

Bivirkninger til Capecitabine: 22

Capecitabine dosismodifikationer. 22

BILAG III: PROTOKOL-BEHANDLING: Erlotinib Cetuximab – Plan for dosering og dosismodifikationer 25

Formulering 25

Holdbarhed 25

Opbevares i køleskab (2-8ºC). 25

Dosering 25

Dosimodifikation cetuximab 26

BILAG IV: WHO Performance. 29

BILAG V: Håndtering af Capecitabine hos patienter med synkeproblemer. 30


Protokol organisation

Sponsor:

Professor Jens Overgaard

DAHANCA sekretariat

Afd. For Eksp.Klinisk onkologi


Nørrebrogade 44, bygn. 5

8000 Aarhus C

Email: [email protected]

Forsøgsansvarlig koordinator

Kenneth Jensen

Onkologisk Afdeling


Nørrebrogade 44

8000 Aarhus C


GCP:

GCP-enheden ved Aalborg og Aarhus Universitetshospitaler

Olof Palmes Alle 15

8200 Aarhus N

Deltagende afdelinger

Onkologisk afd.:

Herlev Hospital, Herlev Ringvej

2730 Herlev

Forsøgsansvarlig investigator: Overlæge Jens Bentzen

Onkologisk afd. R

Odense Universitetshospital

5000 Odense C

Forsøgsansvarlig investigator: Overlæge Niels Gyldenkerne

Onkologisk afd. D:



8000 Aarhus C

Forsøgsansvarlig investigator: Overlæge Kenneth Jensen

Onkologisk afd.

Aalborg Sygehus

9100 Aalborg

Forsøgsansvarlig investigator: Læge Maria Andersen


Protokolresumé/ lægmandsresume

Titel DAHANCA 26. Fase II multicenter, ublindet, randomiseret studie

med paclitaxel og capecitabine versus paclitaxel, capecitabine og

Cetuximab til første linie behandling af recidiverende og/ eller

metastatisk planocellulært karcinom i hoved- og halsregionen

(HNSCC)

Sponsor Jens Overgaard. DAHANCA – Danish Head and Neck Cancer

Group

Afd. For Eksp.Klinisk onkologi



8000 Aarhus C


Formål Uhelbredeligt tilbagefald af hovedhalskræft er en alvorlig sygdom

hvor halvdelen er døde mellem 7 og 10 måneder efter diagnose

selv hvis de behandles med kemoterapi. Sygdommen giver mange

symptomer, typisk fra hoved-hals området således at patienterne

har smerter, lugter, ændrer udseende og har problemer med

vejrtrækning, spisning og sanser. Kemoterapi er

standardbehandlingen hvis der ikke kan gives behandling med

helbredelse for øje. Cetuximab – et antistof der virker på

modtagemolekyler på cellernes overflade, er ikke et almindeligt

kemoterapeutikum, og har relativt få bivirkninger. Cetuximab

øger effekten af kemoterapi med cisplatin og 5FU, men desværre

kan mange af vores patienter ikke tåle den behandling, og vi vil

gerne undersøge om cetuximab også kan øge effekten af

paclitaxel og capecitabine, som langt de fleste patienter i

Danmark modtager.

Primært mål

At sammenligne formindskelsen af tumorerne med

standardbehandling med paclitaxel og capecitabine vs.

kombinations-behandling med paclitaxel, capecitabine og

cetuximab

Sekundære mål

- Total overlevelse

- Bivirkninger

- Livskvalitet.

Metode Lodtrækningsundersøgelse. Patienterne tilbydes kendt aktiv

behandling, med eller uden cetuximab

Forsøgspersoner Uhelbredelige patienter med tilbagefald eller spredning af

pladecellekræft fra hoved-halsområdet.

Inklusionskriterier Tilbagefald og/eller spredning af pladecelle hoved-

halskræft, som ikke egner sig til helbredende radioterapi

eller operation

Målbar sygdom på scanninger

Alder >18-≤75 år

God almentilstand

Ingen forudgående kemo- eller radioterapi inden for den

mailto:[email protected]


seneste måned forud for initiering af behandling med

Cetuximab

Rimelig organfunktion vurderet på bl.a. blodprøver

Fødedygtige kvinder skal anvende sikker antikonception

Underskrevet informeret samtykke i henhold til den lokale

etiske komites krav

Eksklusionskriterier CT eller MR-påviste hjernemetastaser eller kliniske

symptomer herpå.

Tidligere uacceptable bivirkninger ved behandling med

cetuximab eller andre stoffer der virker på samme måde

udover allergiske reaktioner til andre stoffer end

cetuximab.

Forudgående eller samtidig ondartet sygdom, som kan

påvirke behandlingen eller evalueringen og resultatet af

den nuværende sygdom og behandling

Manglende mulighed for at følge behandlingen og

evalueringsplanen

Alle øvrige tilstande eller behandlinger, som efter

lægernes mening kan udgøre en risiko for patienten eller

påvirke studiets mål

Aktive infektioner eller andre underliggende medicinske

tilstande, som kan forringe patientens mulighed for at

modtage protokolbehandlingen

Påvist overfølsomhed over for nogen af komponenterne i

behandlingen

Juridisk umyndighed

Antal patienter 98 evaluerbare patienter. Dvs. 98 patienter der når frem til første

scanning

Bivirkninger, risici og

ulemper

Deltagere i forsøget skal, udover procedurerne relateret til

standardbehandlingen

Svare på spørgeskemaer om livskvalitet 3 gange

Patienterne i den eksperimentelle arm skal

Møde til behandling hver uge (af ca. 2½ times fremmøde),

i stedet for hver 3. uge.

Risikerer bivirkninger ved forsøgsmedicinen: udslæt og

magnesiummangel samt i sjældne tilfælde allergisk

reaktion, men derudover også bidraget med en lille øgning

i antallet af alvorlige komplikationer

Økonomiske forhold Der modtages ikke støtte til behandlingen fra eksterne kilder

Offentliggørelse af

behandlingen

Positive, negative og inkonklusive resultater vil blive søgt

publiceret i peer reviewet tidsskrift

Videnskabsetisk

redegørelse

Patienter med tilbagefald af hoved-hals kræft har en meget

alvorlig sygdom der både truer patientens overlevelse og ofte

også giver mange symptomer. Mange af patienterne har relativt få

socio-økonomiske ressourcer og ofte multisygdom pga.

tobaksmisbrug. Kemoterapi, som det anvendes i nærværende

forsøg er i sjældne tilfælde forbundet med alvorlige, inklusive

livstruende komplikationer, men tåles ofte rimeligt. Den

eksperimentelle behandling lægges til en kendt og virksom


behandling. I andre studier, med andre stoffer, har cetuximab

givet velkendte bivirkninger med udslæt og magnesiummangel

samt i sjældne tilfælde allergisk reaktion, men derudover også

bidraget med en lille øgning i antallet af alvorlige komplikationer

(alvorlige infektioner). Vi håber at forsøget kan øge effekten af

vores standard kemoterapi, da patientgruppen i den grad har et

udækket behov for en effektiv og skånsom behandling.

Hvervning af deltagere Deltagere informeres om forsøget når de møder til samtale

omkring standardbehandlingen.


Indledning og baggrund

Karcinomer i hoved og hals udgør over 5 % af de maligne sygdomme på verdensplan. På trods af

fremskridt inden for behandling af patienter med planocellulært karcinom i hoved og halsområdet,

får mange af disse tilbagefald og er ofte ikke egnede til kurativ behandling.

Standardbehandlingen af disse patienter er palliativ behandling med kemoterapi, men der er behov

for at forbedre virkningen af de behandlingsregimer, der p.t. anvendes.

I løbet af de seneste 30 år er der blevet testet mange midler på patienter med metastatisk eller

recidiverende HNSCC, men der har ikke været global konsensus om et standard kemoterapiregime.

Kombinationsbehandling med Cisplatin-5FU er dog mange steder betragtet som

standardbehandling, da responsraten er høj.

I et tidligere fase 2 studium undersøgte vi kombinationen af paclitaxel og capecitabine i et forsøg på

at finde frem til et regime med en mere fordelagtig toksicitetsprofil, men med sammenlignelige

responsrater i forhold til Cis/5-FU kombinationen(1). Resultaterne viste som håbet sammenlignelige

totale responsrater, men lav og mere håndterbar toksicitet. Studiet viste en responsrate på 42 % og

en median overlevelse på ca. 8 mdr. Studiet inkluderede oprindeligt 50 patienter. Man besluttede

dog efter at dette mål var nået at udvide rekrutteringen for at få et bedre estimat på respons og

overlevelse. Der indgik i alt 183 evaluerbare patienter. Responsraten var 33 % og mean crude

survival time var 8½måned for hele gruppen. Studiet inkluderede patienter i WHO performance

gruppe 0-2. Mean crude survival time for de 138 patienter i WHO gruppe 0-1 var godt 10 måneder.

Cancerceller i hoved og hals overudtrykker ofte EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), og

midler, der er målrettet mod denne receptor, er blevet evalueret i forskellige kliniske forsøg.

EXTREME-studiet, som blev offentliggjort i 2008, sammenlignede cisplatin/ carboplatin og 5-FU

+/- Erbitux (cetuximab) (2). Dette studium, som kun rekrutterede patienter i WHO gr 0-1,

rapporterede en signifikant forbedring i den totale overlevelse (OS) fra 7,4 til 10,1 måneder. En

subgruppeanalyse viste dog at overlevelsesforskellen var mere beskeden for de patienter, der havde

fået primær radiokemoterapi (8,6 måneder vs. 7,5 måneder). En lille opgørelse på 22 danske

patienter viste ganske betydelig toxicitet med 23 % thrombose og 23% febril neutropeni. [R&O vol

106 s 1 feb 2013]. Resultatet af EXTREME studiet er ganske overbevisende, men af to væsentlige

grunde finder vi det interessant at undersøge om man kan opnå en lignende effekt ved at kombinere

det i DK anvendte standardregime med Capecitabine og Paclitaxel i kombination med anden EGFr

modulation. For det første er det vores erfaring at Cisplatinholdige regimer til patienter med

recidiverende hoved-halscancere giver en betydelig toksicitet og en dermed forbundet forringelse af

livskvalitet. For det andet bruger vi i dag konkommitant kemoradioterapi med cisplatin til alle

patienter med stadium 3 og 4 sygdom. En stor del af vores patienter med recidiverende sygdom vil

derfor have fået cisplatin allerede, med en dermed forbundet øget risiko for at have udviklet

resistens mod dette middel. Af den grund kan det forventes at være fordelagtigt at give et 1.ste linje

recidivregime uden platin.

Paclitaxel

Paclitaxel har i præliminære fase II-studier vist responsrater ved recidiverende, tidligere medicinsk

ubehandlet og/eller udbredt hovedhalscancer på 40%(3). De fleste undersøgelser anvendte en 24-

timers infusion af paclitaxel. I de senere år er doser fra 135-175 mg/m2 givet som 3-timers infusion

uden øget bivirkning. Paclitaxel er også givet som 1 times infusioner uden øget toxicitet i flere

regimer og sygdomsgrupper(4)

Capecitabine

5-FU har gennem en årrække været et af de mest anvendte cytostatika til behandling af patienter

med avanceret hovedhalscancer. Stoffet har en kort plasmahalveringstid på 15-16 min. Præparatet

anvendes som langtidsinfusion. Capecitabine (Capecitabine) er et prodrug 5-FU, der indgives som


tabletter i intermitterende doser. Capecitabine (Capecitabine) er et tumoraktiveret og tumorselektivt

fluorpyrimidin-derivat, hvis aktive metabolit er 5-FU.

Cetuximab

De anvendte doser af Cetuximab (se nedenfor) er generelt fundet at være sikre og effektive i

adskillige studier af store tumorgrupper som kolorektalcancer, planocellulær hovedhalskræft og

ikke-småcellet lungekræft, når Cetuximab gives enten i kombination med kemoterapi og stråleterapi

eller som monoterapi. De vigtigste bivirkninger fra Cetuximab monoterapi er hypersensitivitets- og

aknelignende hudreaktioner.

Erbitux® (cetuximab) gives hver uge. Den initiale dosis er 400 mg Cetuximab pr. m²

legemsoverflade. De efterfølgende ugentlige doser er 250 mg/m².

Ved infusion af Cetuximab anbefales en infusionsperiode på 120 minutter ved den initiale dosis.

Ved efterfølgende doser er den anbefalede infusionsperiode 60 minutter. Den maksimale hastighed

anbefales ikke at overstige 10 mg/min. Forud for infusionen af Cetuximab skal patienten

præmedicineres med et antihistamin.

Cetuximab (Erbitux®) er et kimert monoklonalt IgG1 antistof, der er rettet mod den ekstracellulære

del af EGFR (Reynolds & Wagstaff 2004). Det binder sig specifikt til EGFR med højere affinitet

end de naturlige ligander. Bindingen af Cetuximab til EGFR forhindrer dimerisering, som er en

forudsætning for aktivering af receptoren og signalkaskaden.

Hæmning af EGFR bevirker hæmning af cellecyklus, induktion af apoptose, hæmning af evne til

spredning og hæmning af angiogene faktorer.

IgG2-antistoffer kan desuden aktivere immunsystemet direkte via ADCC (Antistof Dependent

Cellular Cytotoxicity).

Cetuximab gives som intravenøs infusion. Cetuximab har en halveringstid på omkring 4 dage.

Cetuximab nedbrydes ved internalisering og metabolisme – især i lever- og i hud-EGFR.

Cetuximab er godkendt til behandling af patienter med hoved-halskræft sammen med platin baseret

kemoterapi og strålebehandling og produceres og markedsføres af Merck

Kombinationsbehandling med kemoterapi og EGFr antistoffer ved (specielt) hoved-halskræft

Cetuximab i kombination med capecitabine er prøvet i flere studier. Bl.a et fase II studie af

Velenik(5), hvor man gav en kombination af ugentlig cetuximab 250 mg/m2 og capecitabine 825

mg x 2 dgl under adjuverende strålebehandling til lokalt avanceret rectumcancer. Regimet var vel

tolereret. Cetuximab er også givet sammen med Taxaner hvor toxiciteten har været overkommelig

og i overensstemmelse med de individuelle komponenter herunder i et større fase 3 studie til første

linie kemoterapi til avanceret ikke småcellet lungecancer(6) og ugentlig taxol til hoved-halskræft

(7). Et randomiseret studie med enkeltstof cisplatin +/- cetuximab til avanceret hoved-halskræft

viste bedret respons rate, men ikke forskelle i progressionsfri overlevelse eller generel overlevelse

(8). Panitumumab, et andet fuldt humant antistof er testet i en større randomiseret undersøgelse med

Cisplatin/5FU +/- Panitumumab. Primært endepunkt var overlevelse, der ikke var signifikant

forskelligt, men der var signifikante forskelle i progressionsfri overlevelse (5.8 mdr. vs. 4.6 mdr.

med kemoterapi alene og respons (36% vs 25% med kemoterapi alene)(9). Panitumumab er testet

sammen med paclitaxel og carboplatin som konkomitant behandling med strålebehandling(10).

Kemoterapien blev givet i små ugentlige doser 30 mg/m2 eller AUC 1.og 15 hhv. Der blev ikke set

uventet eller dosislimiterende toksicitet.

Andre randomiserede forsøg med EGFr antistoffer monoterapi

Zalutumumab er blevet undersøgt i en randomiseret undersøgelse overfor bedste lindrende

behandling (BSC) (11). Samtidig Methotrexat var tilladt i BSC armen. Der var ikke øget samlet

overlevelse med Zalutumumab, der var undersøgelsens primære endepunkt, men der var øget


progressionsfri overlevelse. Ligeledes fandt man øget samlet overlevelse i en sen analyse (12 mdr.

efter sidste randomisering). Bivirkninger kunne evalueres blandt 189 patienter. Patienterne blev

dosis eskaleret til hudtoksicitet indfandt sig hvorfor 92% havde udslæt. Øvrige grad 3 og 4

bivirkninger med mere end 2% øgning i Zalutumumab armen var hypomagnesiæmi, pneumoni og

hovedpine.

Mål

I et randomiseret ublindet studium at sammenligne effekten og bivirkningerne ved det danske

standardregime med capecitabine og paclitaxel overfor samme kombination plus cetuximab til

patienter med primært dissemineret – eller recidiverende planocellulær hoved-halscancer.

Primære endepunkt

Responsrate efter RECIST kriterier 1.1

Sekundære endepunkter

- Progressionsfri overlevelse

- Total overlevelse

- Toksicitet

- Livskvalitet

Studiedesign

Et multicenter, ublindet, randomiseret fase II-forsøg.

Patientudvælgelse

Patienter til protokollen identificeres blandt patienter henvist til og fundet egnet til

standardbehandlingen.

Inklusionskriterier

Histologisk bekræftet recidiv og/eller metastatisk HNSCC, som ikke egner sig til kurativ

radioterapi eller operation

Målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1

Alder >18-≤75 år

Performance-status (WHO) på 0-1

Ingen forudgående kemo- eller radioterapi inden for den seneste måned forud for

initiering af behandling med behandlingen

Blodprøver: Hb>6.0 mmol/L, thrombocytter > 100 x 109/L) neutrofile ≥ 1,5 x 109/l.

Kreatinin < 1.5 x øvre normal grænse. Estimeret GFR=>45 ml/min

Leverfunktion målt ved bilirubin, ALAT under dobbelte værdi af normalgrænsen (dog

op til 3 gange normal værdier for verificeret levermetastasering)

Ingen klinisk betydende hjertearytmi eller kongestiv hjertesygdom. Patienten må ikke

have haft AMI indenfor de seneste 6 måneder før inklusion. Patienter med 1.grads A-V

blok kan indgå, forudsat der foretages ekg monitorering under paclitaxel-infusionen

Ingen kendt interstitiel lungesygdom

Underskrevet informeret samtykke i henhold til den lokale etiske komites krav

Eksklusionskriterier

CT eller MR-påviste hjernemetastaser eller kliniske symptomer herpå

Tidligere uacceptable bivirkninger ved behandling med EGFR-antagonist udover

allergiske reaktioner


Forudgående eller samtidig malignitet, som kan påvirke behandlingen eller evalueringen

og resultatet af den nuværende sygdom og behandling

Manglende mulighed for at følge behandlingen og evalueringsplanen

Alle øvrige tilstande eller behandlinger, som efter investigators mening kan udgøre en

risiko for patienten eller påvirke studiets mål

Graviditet eller amning samt anvendelse af utilstrækkelige præventionsmidler hos

kvindelige patienter i den fødedygtige alder

Aktive infektioner eller andre underliggende medicinske tilstande, som kan forringe

patientens mulighed for at modtage protokolbehandlingen

Påvist overfølsomhed over for nogen af komponenterne i behandlingen

Præeksisterende historie med anden alvorlig lungesygdom

Juridisk umyndighed.

Studieprocedurer og kliniske evalueringer

Rekrutteringsperioden forventes at vare cirka 2½ år.

Deltagende patienter begynder med et screeningsbesøg og fortsætter med lægesamtaler indtil

sygdomsforværring, uacceptabel toksicitet, 2 år efter behandlingen eller tilbagetrækning af

samtykke eller anden årsag efter den ansvarlige læges skøn.

Præstudieevalueringer

Screening/baseline, besøg 1

Følgende kræves forud for inklusion og efter underskrivelse af informeret samtykke:

Histologisk bekræftet diagnose

Målelig sygdom ved CT/MR/klinisk foto inden for 3 uger

Anamnese

Klinisk undersøgelse inkl. BT og puls.

EKG

Kliniske laboratorieprøver hæmoglobin, leukocytter, thrombocytter, LDH, ALAT,

basisk fosfatase, bilirubin, albumin, natrium, kalium, kreatinin og magnesium. Inden

for 2 uger

Performance-status i henhold til WHO (Bilag IV)

Vurdering af livskvalitet i henhold til QLQ EORTC QLQ-HN43+C-30

Vægt og højde

Graviditetstest på fertile kvinder

Vurdering af symptomer ved baseline i henhold til CTCAE version 4.0

Behandlingsevalueringer

Lægesamtale ved start af ny behandlingsserie.

Registrering af toksicitet og performance-status

Vægt

Hæmatologi/biokemi

CT/MR/klinisk foto efter hver 3. serie.


Livskvalitet

Vurdering af livskvalitet i henhold til QLQ EORTC QLQ-HN43+C-30, igen efter 9 ugers

behandlingstid (1 uge før 4 kemoterapi). samt 1 uge før 1. fremmøde efter afsluttet

kemoterapi (3 måneder)

Opfølgningsbesøg

Hver 3. måned indtil progression, død eller 2 år efter afsluttet kemoterapi.

Registrering af toksicitet og performance-status

Hæmatologi/biokemi

CT/MR/klinisk foto

Sikkerhedsvurderinger

Klinisk sikkerhed

Følgende analyser og undersøgelser udføres før opstart af behandling og på specificerede

tidspunkter under og efter behandling:

anamnese med oplysninger om aktuelle maligne sygdomme samt andre sygdomme

klinisk undersøgelse, vægt, vurdering af eventuelle bivirkninger af tidligere behandling og

symptomer fra aktuelle sygdom i henhold til CTCAE version 4.0 samt performance-status i

henhold til WHO.

Bivirkninger og symptomer

Alle patienterne vil ved hver kemoterapi-behandling blive vurderet for bivirkninger og

sygdomsrelaterede symptomer i henhold til CTC AE version 4.0. Andre symptomer graderes som 0

= ingen, 1 = let, 2 = moderat, 3 = svær, 4 = livstruende.

Studiebehandling

Lægemidler og behandlingens varighed

STANDARD-BEHANDLING

Paclitaxel: Administreres dag 1 hver 3. uge med 175 mg/m2 i. v.

Capecitabine: Dag 1-14 hver 3. uge med 825 mg/m2 pr. dosis indtaget oralt (2 gange dagligt)

sammen med vand < 30 minutter efter et måltid.

PROTOKOL-BEHANDLING

Cetuximab: 400mg/m2 dag 1, herefter 250 mg/m2 hver uge til ophør med kemoterapi (ingen

vedligeholdelsesbehandling).

Efter hver 3. serie udføres klinisk evaluering inklusive CT/MR/klinisk foto for at vurdere respons

(NC, CR, PR eller PD). Alle behandlinger gives indtil sygdomsprogression eller uacceptabel

toksicitet. Ved NC gives dog max. 6 serier kemoterapi. Ved respons gives max. 12 serier

kemoterapi.

Tilberedning og dosismodifikationer

Al medicin leveres og forberedes af de lokale apoteker i henhold til lokale aftaler og retningslinier.

Der er planlagt dosisreduktion i tilfælde af svær hæmatologisk og/eller ikke-hæmatologisk

toksicitet. Dosismodifikationer skal udføres i henhold til de organsystemer, der viser den største

grad af toksicitet. Toksicitet vil blive graderet i henhold til CTC AE version 4.


Patientsikkerhed og utilsigtede hændelser (AE)

Definition utilsigtede hændelser

En utilsigtet hændelse er et hvert symptom, tegn eller sygdom, som opstår eller forværres mens

patienten deltager i studiet. Investigator skal vurdere, om der er en sammenhæng imellem

bivirkninger/hændelser og forsøgsmedicin.

Ved rapportering af utilsigtede hændelser beskrives: Deltager informationer, investigators data,

beskrivelse af den utilsigtede hændelse, start og slutdato for hændelsen, resultatet af hændelsen,

alvorlighed, kausalitet, konsekvens for studiet og patienten, forventethed (uventet eller kendt

bivirkning)

Alvorlige bivirkninger eller alvorlige hændelser (SAE) vil sige ethvert medicinsk tilfælde uanset

dosis som:

Resulterer i død.

Enhver livstruende hændelse - patienten var efter investigators skøn i umiddelbar risiko for

at dø af den uønskede hændelse, da den forekom.

Medfører hospitalisering eller forlængelse af eksisterende hospitalisering.

Resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet/uarbejdsdygtighed.

Er en medfødt anomali/misdannelse.

Enhver væsentlig medicinsk hændelse.

Ikke SAE

Følgende vil ikke blive anset for alvorligt mhp. denne undersøgelse: En hændelse, som medfører

indlæggelse på hospital eller forlænger en eksisterende indlæggelse, hvis den eneste grund til

indlæggelsen eller forlængelse er mhp. følgende:

1. Død forårsaget af progression af patientens cancer.

2. Indlæggelse er sekundær til forventet morbiditet på grund af kemoterapi:

- diarre

- kulderystelser og temperaturforhøjelse

- kvalme og opkastning

- knoglemarvssuppression

– feber

– anæmi

– obstipation

– mavesmerter relaterede til behandlingen

3. Indlæggelse er sekundær til forventet morbiditet på grund af cancer:

– vægttab

– træthed

– elektrolytforstyrrelser

– smertebehandling

– uro/angst

– indlæggelse til palliativ behandling

– administrering af kemoterapi

– kateterproblemer

– transfusion med blodprodukter

– administrering af undersøgelsesprocedure

– placering af et permanent intravenøst kateter

– hospiceophold til terminalpleje


- Indlæggelse pga. dårlig almentilstand eller sociale årsager

Disse hændelser skal registreres på hospitalsindlæggelsesformular i CRF.

Ethvert patientdødsfald skal registreres på CRF.

Vanlige bivirkninger til kemoterapi i henhold til produktresumeer, progressiv sygdom og hændelser

sekundært til progressiv sygdom skal Ikke rapporteres på CRF, men på toxicitetsskema.

SAR: SAE hvor der er en rimelig sandsynlig kausal sammenhæng med studiestoffet.

Formodet alvorlige uventede bivirkninger (suspected, unexpected, serious adverse reaktion –

SUSAR)

Alvorlige og uventede bivirkninger, dvs. en reaktion, som ikke er beskrevet tidligere (i Investigators

Brochure eller i Produktresume) og hvor der vurderes en sandsynlig eller mulig sammenhæng med

lægemidlet. Der påhviler investigator en særlig forpligtigelse til at afrapportere disse.

Registrering af utilsigtede hændelser

Alle utilsigtede hændelser (AE’er), der opstår i undersøgelsesperioden, skal registreres og

dokumenteres i den relevante sektion i CRF.

Det kliniske forløb for hver utilsigtet hændelse skal følges indtil restitution, stabilisering eller indtil

det er vist, at undersøgelsesbehandlingen eller deltagelse ikke var årsag. SAE, som stadig pågår på

tidspunktet for undersøgelsens ophør, skal følges indtil 60 dage efter behandlingsophør med henblik

på at bestemme det endelige udfald.

Hændelserne beskrives, graderes og vurderes ifht. kausalitet.

Graderingen vurderes af investigator ifølge definitionerne i CTCAE 4.0: grad 1 – 5. såfremt AEén

ikke er listet i ovennævnte oversigt, graderes efter flg. beskrivelse:

Grad 1 = mild

Grad 2 = moderat

Grad 3 = alvorligt

Grad 4 = livstruende eller invaliderende

Grad 5 = død relateret til AE

Kausalitet i forhold til forsøgsbehandlingen vurderes af investigator. Den afgørende faktor i

dokumentationen er den tidsmæssige afhængige mulige relation mellem AE og forsøgsmedicinen.

De følgende vurderinger af en årsagssammenhæng til protokolmedicinen eller protokolprocedure

bør benyttes:

Ikke relateret: Der er ikke en tidsmæssigt relation til administrationen af protokol-medicinen

(for tidligt, for sent eller patienten har ikke fået protokolmedicinen), eller der en rimelig

årsagssammenhæng mellem et andet lægemiddel, underliggende sygdom, andre forhold og

AE.

Ikke sandsynligt: Der er en tidsmæssig relation til administration af protokol-medicinen,

men der er ikke en rimelig årsagssammenhæng mellem protokol-medicinen og AE.

Mulig: Der er en rimelig årsagssammenhæng mellem protokolmedicinen og AE.

Sandsynlig: Der er en rimelig årsagssammenhæng mellem protokolmedicin og AE. Ved stop

af protokolmedicin ophører hændelsen. Der er ikke behov for genintroduktion af

protokolmedicin.

Sikkert/definitivt: Der er en rimelig årsagssammenhæng mellem protokolmedicin og AE.

Hændelsen responderer ved ophør af protokolmedicin og genopstår ved genintroduktion af

protokolmedicin (når det er klinisk muligt).


Rapportering af alvorlige utilsigtede hændelser ( SAE/SAR/SUSAR)

Alle SAE'er skal rapporteres til sponsor på SAE-blanket indenfor 24 timer efter investigator har fået

kendskab til hændelsen (se dog ovenfor for undtagelser).

Det påhviler herefter sponsor at vurdere om SAE´en er uventet og formodet relateret og derved =

SUSAR og herefter vidererapportere til Sundhedsstyrelsen og videnskabsetisk komite.

I tilfælde hvor SUSAR er livstruende orienteres Sundhedsstyrelsen og videnskabsetisk komite inden

7 dage, ellers indenfor 15 dage fra sponsor har fået kendskab til en sådan bivirkning.

Det påhviler endvidere sponsor at udarbejde årlige lister over samtlige SARs i forsøget til

Videnskabsetisk Komité og Sundhedsstyrelsen, samt ved undersøgelsens afslutning i henhold til

gældende regler. Disse sendes også til co-investigatorerne

Tidlig udgang af undersøgelsen

Behandlingen stopper i tilfælde af død, progression, uacceptable bivirkninger, anden svær

medicinsk lidelse eller hvis patienten ønsker dette. Dato og årsag angives i journalen og CRF.

Statistiske overvejelser

Dette fase II-studie bør kunne give de første data om, hvorvidt virkningen af capecitabine og

paclitaxel plus Cetuximab kan forbedre den totale responsrate hos patienter med recidiv og/eller

dissemineret/metastaseret HNSCC sammenlignet med responsraten for patienter der behandles med

DAHANCA’s rekommanderede standardbehandling til samme patientgruppe (paclitaxel og

capecitabine) I et studium udført af Bentzen med deltagelse af 50 HNSCC-patienter, blev der

observeret en responsrate på 42%.

Samme studium udvidede efterfølgende rekrutteringen for at sikre et mere præcist estimat på

respons og overlevelse (upublicerede data). Der indgik i alt 183 patienter. Samlet responsrate var

33%. Ifølge Simon et al (12) skal man med en responsrate omkring 30% og en forventning om at

den bedste arm er 10% point bedre end den anden, bruge 49 patienter i hver arm for med 85%

sikkerhed kunne sige at den observerede bedste protokolarm er den sandt bedste.

Kaplan-Meier-metoderne anvendes til at estimere den progressionsfrie overlevelsestid og den totale

overlevelse. Den totale overlevelse og den progressionsfrie overlevelse beregnes fra starten af

behandlingen.

Planlagt subgruppeanalyse vil blive foretaget på stratificeringsparametre, se nedenfor, samt tidligere

kemoterapi i forbindelse med strålebehandling.

Randomisering

Patienter vil blive randomiseret centralt, fra. DAHANCA sekretariatet i Aarhus. Inklusions-skema

faxes og randomiseringsnummer og behandlingsarm returneres fra sekretariatet. Dahanca

sekretariatet er administrativt adskilt fra alle deltagende afdelinger

Patientinklusion

Patienter inkluderes når de møder til samtale om standardbehandling af deres sygdom.

Inklusionen pr. center forventes at modsvare antallet af patienter der strålebehandles. Dvs. Herlev

bidrager med 32%, Odense 27%, Aarhus 29% og Aalborg 12% (Årsrapport 2011, dahanca)

Alle analyser vil blive baseret på ‘intention to treat’ princippet. Alle randomiserede patienter vil

blive inkluderet i alle analyser, uanset om de retrospektivt fandtes at være uegnede, eller hvis

protokolbehandlingen aldrig blev påbegyndt eller blev afbrudt før planlagt tid. Undtaget er

toksicitetanalyse der kun vil medtage patienter der har modtaget 1 fuld serie (3 ugers behandling).

Inklusion vil fortsætte indtil 49 patienter i standardarmen og 49 i interventionsarmen har fået lavet

første evalueringsundersøgelse efter 3 serier kemoterapi.


Tid til analyse af hændelser

Alle rater for "tid til hændelse" vil blive evalueret ved hjælp af Kaplan-Meier metoden.

Terapeutiske regimer vil blive sammenlignet ved hjælp af logrank tosidet test.

Overlevelse

Vil blive målt fra datoen for randomisering til datoen for død (af alle årsager).

Patienter, der stadig er i live på tidspunktet for analysen, vil blive censureret på datoen for sidste

opfølgning. Patienter, som progredierer, vil blive censureret på datoen for første progression.

Akutte bivirkninger

Vil blive registreret som angivet og sammenlignet ved hjælp af en chi2- test med henblik på

tendens. Den kumulative incidens af svære sene reaktioner vil blive vurderet som en funktion af tid

ved hjælp af Kaplan-Meier metoden. Terapeutiske arme vil blive sammenlignet ved hjælp af

logrank testen.

En yderligere analyse af sikkerheden i fase II udføres, så snart de første 20 patienter i Cetuximab -

armen har modtaget 6 behandlingsserie eller afsluttet behandlingen før tiden inden serie 6.

Opsummering af alle øvrige endepunkter for virkning og sikkerhed foretages ved hjælp af

standardmetoder for beskrivelse.

Stratificering

Signifikante prædiktorer for respons:

Argiris et al 2004 (13)(cisplatinholdige regimer, fase III undersøgelser):

Vægttab<5%

Performance status 0 (vs. 1)

Ingen residual primær tumor, tidligere stråleterapi

Oropharynxcancer

Recondo et al 1991 (14)(cisplatinholdige regimer, fase II undersøgelser)

Performance status 0-1 (vs. 2-3)

Ingen residual primærtumor, tidligere stråleterapi

Recidivfrit interval>6 mdr.

Burtness et al 2005 (8)(Fase III cisplatin +/- cetuximab)

Ingen signifikante prædiktorer for progressionsfri overlevelse

Fakhry et al 2008 (15)(fase II undersøgelse med paclitaxel og carboplatin som

induktionsbehandling)

HPV positive tumorer

Worden et al 2007 (16)(1 serie induktionskemoterapi med cisplatin/ carboplatin og flourasil).

Multivariat analyse kun udført for overlevelse, men med samme resultat)

HPV positive tumorer

Baseret på gentagne fund vælges følgende stratifikationsfaktorer:

Performancestatus (0 vs. 1)

Residual/ recidiveret strålebehandlet primærtumor (=T-site recidiv, kurativt strålebehandlet,

Dosis>60Gy) (nej vs. ja)


HPV status (p16 positiv versus negativ)

Og herudover

Center (og hermed paclitaxel infusionshastighed)

Datastyring og datakontrol

Dataindsamling og håndtering

Indsamling af data lokalt kan ske både elektronisk og på papirform. De enkelte centre skal

videregive oplysninger på eCRF for hver enkelt patient direkte i databasen som vil danne grundlag

for analysen.

CRF’erne vil indeholde data om forsøgets endepunkter, dvs bivirkninger, livskvalitet,

komplikationer, effekt, behandling inkl. dosis af forsøgsmedicin, sygdomsdata og oplysninger om

andre helbredsproblemer. Alle de nævnte informationer indhentes umiddelbart før eller fortløbende

til forsøget, dvs. ældre journaloplysninger videregives ikke, men nogle vil allerede findes i

dahancas kvalitetsdatabase (data på tidligere sygdom og behandling).

Liste over det personale, der er bemyndiget til at underskrive CRF’er, skal forefindes på alle centre.

Alle formularer skal være dateret og underskrevet af den ansvarlige investigator eller et bemyndiget

medlem af investigatorens stab.

Eventuelle ændringer eller korrektioner i CRF’er bør dateres og mærkes med initialer samt forklares

efter behov og må ikke skjule den oprindelige optegnelse.

De deltagende patienter bliver informeret om, at alle studiets fund vil blive arkiveret på computer

og håndteret fuldt fortroligt. Deltagerne bliver identificeret i al dokumentation med CPR nummer

for at kunne koble data med øvrige sygdoms- og behandlingsdata fra dahanca databasen.

Investigatorerne er forpligtet til at holde alle studiedata og -informationer fortrolige.

Alle studiematerialer og -informationer er strengt fortrolige og må udelukkende videregives til

statens repræsentanter – fx regulerende myndigheder..

Monitorering

Der vil blive udarbejdet en monitoreringsplan. Undersøgelsen monitoreres ved regelmæssige

monitoreringsbesøg på afdelingen. Ved monitoreringsbesøgene vil monitor gennemgå original

patientjournal, medicinregnskab og dokumentation for opbevaring (Study File). Samtidig skal

monitor kontrollere, at protokolprocedurerne overholdes samt diskutere eventuelle problemer med

investigator.

Investigatorer skal afsætte tilstrækkelig tid til monitoreringsbesøg. Monitor skal også sikres adgang

til relevante kildedokumenter (fx elektroniske hospitalsjournaler, udprint af elektroniske

patientjournaler, originale laboratorierapporter osv.) på den enkelte patient til støtte for data

indskreven i CRF. Arten af kildemateriale (elektronisk adgang eller papir) vil variere afhængigt af

lokale regler

Deltagelse i denne undersøgelse medfører også accept af mulig inspektion foretaget af nationale

sundhedsmyndigheder.

Investigator Study File og arkivering

Ved undersøgelsens start modtager investigator en Investigator Study File, som skal indeholde alle

relevante dokumenter, som er nødvendige for at kunne gennemføre undersøgelsen. Investigator

Study File udsendes og opdateres via Klinisk Forskningsenhed, Onkologisk Afdeling Aarhus. Den

vil indeholde. Anmeldelse/ og godkendelse SST, VEK og datatilsynet. Protokol med amendments,

patientinformation/ samtykke og kopi af seneste version af CRF’er.

Disse dokumenter skal opbevares på investigators afdeling mindst 5 år efter afslutning eller ophør

af studiet. Alle patientoplysninger og kildedatadokumentationer skal opbevares på hospitalet i


mindst 5 år. Al studierelevant dokumentation skal opbevares i et sikkert og aflåst rum, hvor

uvedkommende ikke har adgang.

Etiske og juridiske aspekter

Patientinformationer og informeret samtykke

Patienterne opfordres til at medbringe bisidder ved både indledende og opfølgende samtale. Dette

sker som standard på alle onkologiske afdelinger ved samtale om både protokollerede og

standardbehandlinger. Investigator, eller en læge udpeget af denne, giver den enkelte patient både

mundtlige og skriftlige informationer om studiet – herunder om studiets formål og eventuelle risici i

forbindelse med deltagelse.

Det vil blive understreget, at deltagelse er frivillig, og at patienten på et hvilket som helst tidspunkt

er berettiget til at nægte at deltage yderligere i protokollen. Dette vil ikke få negative indflydelse på

patientens efterfølgende behandling.

Alle patienter skal underskrive informeret samtykke, efter behørig betænkningstid (>24 timer), før

de kan registreres som deltagere i studiet.

Deltagende læger

Investigator (i henhold til relevante krav i regler) – eller en person, der er udpeget af investigator og

ansvarsmæssigt hører under denne – bør informere deltagerne fuldt ud om alle relevante aspekter

ved registreringen – herunder de skriftlige informationer.

De deltagende læger skal udføre studiet i henhold til denne protokol og skal kontrollere og

verificere, at de informationer, der rapporteres på CRF’er, er så præcise og nøjagtige som muligt.

Det er de deltagende lægers ansvar at udfylde CRF’er, at registrere alle data, der er relevante for

den kliniske undersøgelse, og at indhente skriftligt informeret samtykke fra patienterne forud for

deres deltagelse i studiet.

Sponsorens ansvar

Studiets sponsor er ansvarlig for at udføre alle rimelige tiltag og tilvejebringe tilstrækkelige resurser

for at sikre korrekt udførelse af studiet med hensyn til:

- at lokal(e) ansøgning(er) overholder reglerne om beskyttelse af personlige oplysninger

- at alle øvrige lokale regulativer overholdes

- at de registrerede data er gyldige (monitorering/kvalitetskontrol af indsamlede data udføres på

stedet

Underretning af myndighederne

Studiet startes op, når etiske komite, Region Midt, Sundhedsstyrelsen, og datatilsynet har givet

tilladelse

Forsikring og erstatning

Patienter, der deltager i denne undersøgelse, er dækket af de nationale retningslinjer for forsikring.

Plan for offentliggørelse

Både positive, negative og inkonklusive resultater vil blive søgt publiceret, når studiet er fuldført.

Forsøgsansvalig koordinator vil være førsteforfatter, Jens Bentzen som tidligere protokolforfatter

bliver sidste forfatter. De øvrige forsøgsansvarlige investigatorer vil være forfattere i en rækkefølge

bestemt af deres inklusion dvs. 1 person pr. center. Øvrige bidragydere vil blive nævnt eller blive

medforfattere afhængigt af bidraget.

Økonomi

Undersøgelsen er startet af DAHANCA (Den danske hoved-hals-kræft-gruppe) og gennemføres

uden ekstern økonomisk støtte.


BILAG I: Paclitaxel – Plan for dosering og dosismodifikationer

Paclitaxel

Behandlingsplan:

Paclitaxel-behandlingen forudgåes altid af 30 min præmedicinering:

Præmedicinering består af

Dexamethazone 10 mg i.v. - 30 minutter før paclitaxel,

Tavegyl 2 mg i.v. - 30 minutter før paclitaxel,

Nizax 100 mg i.v. - 30 minutter før paclitaxel

(Eller ækvivalente doser af andre stoffer i hht. lokale retningslinier)

Paclitaxel administreres som en kontinuerlig infusion i 5% glukose eller fysiologisk saltvand.

Koncentrationen må ikke overskride 0,6 mg/ml. Infusionerne skal blandes så tæt som muligt på

starttidspunktet, da paclitaxels stabilitet er ukendt efter 27 timers opløsning.

Hele den beregnede paclitaxeldosis opløses i 1000 ml 5% glucose eller fysiologisk saltvand, så kort

tid før infusionen som muligt.

Paclitaxel gives i kontinuerlig i.v. infusion (uanset dosis).

Infusionen gives over 1 eller 3 timer uanset dosis. Infusionsvarigheden fastlægges lokalt inden

forsøget starter og forbliver konstant under hele forsøget og gælder for alle centrets patienter.

Administrations schedule for Paclitaxel

Paclitaxel gives på dag 1 i hver serie og gentages hver 3. uge (dag 22 og 43 etc.)

Dosis: 175 mg/m2 i.v.

Monitorering efter skema

Paclitaxel dosismodifikationer.

Paclitaxel dosis reduceres ved hæmatologiske og ikke hæmatologiske bivirkninger.

Paclitaxel dosis reduceres fra

175 mg/ m2 -> 150 mg/ m2

150 mg/ m2 -> 135 mg/ m2

135 mg/ m2 -> 110 mg/ m2

Dosis forbliver på det reducerede niveau, der bliver således aldrig tale om dosis eskalation.

Hæmatologisk toksicitet i forudgående serie(r)

I tilfælde af neutropeni og/eller trombopeni reduceres iht. nedenstående:

Neutrofilocytter (x Trombocytter (x 109/l DOSISMODIFIKATION


109/l) )

1,0 100 Uændret

0,5-0,9 50-99 Uændret

< 0,5 < 50 Reducer 1 dosisniveau Dosis forbliver på

det reducerede

niveau

Febril neutropeni Reducer 1 dosisniveau

På behandlingsdagen

Handling

Neutrofilocytter skal være 1,5 x 109/l

og

trombocytter 100 x 109/l

Udsæt 1 uge

Der tages blodprøver x 1 ugentlig, indtil dette er

opnået. Herefter genoptages behandling ifølge

dosisreduktions-skemaet

Dosis forbliver altid på det reducerede niveau.

Ikke-hæmatologisk toksicitet

Mucositis med vesikler og/eller sår Reduceres 1 dosisniveau

Neurologisk toksicitet

WHO grad 2 (alvorlige paræstesier og /eller let

svaghed)

Reduceres 1 dosisniveau

WHO grad > 2 (intolerable paræstesier og/eller

udtalte motoriske udfald) Paclitaxel-behandling standses

Kardiel toksicitet

Asymptomatisk bradykardi,

isolerede og

asymptomatiske

ventrikulære ekstrasystoler

Ingen ændring i dosis

Grad 1 AV-blok:

Symptomatisk arytmi:

AV-blok (undt. grad 1) eller

anden hjerteblok:

Hjertemonitorering,

ingen dosisændring

Paclitaxel-

behandling

standses

Arytmien

behandles

WHO > grad 2 organtoksicitet Paclitaxel-behandling standses

Bivirkninger registreres efter CTC AE 4’s kriterier.

Hvis der ikke findes kriterier, kan toksiciteten graderes som:

1=asymptomatisk, 2=symptomatisk men uden betydning for ADL, 3=symptomatisk. Betydning for

ADL og 4=livstruende 5=død

Generel toksicitet

CTC AE 4.0 grad ≥3 organ toksicitet Al behandling standses


Hypersensitivitetsreaktioner

Behandles i hht. lokale retningslinjer


BILAG II: Capecitabine – Plan for dosering og dosismodifikationer

Capecitabine

Bivirkninger til Capecitabine:

Gastrointestinale gener:

Hyppigste bivirkninger ved anvendelse af Capecitabine er gastrointestinale (diarré, kvalme,

opkastninger, stomatitis, (mucosit), anoreksi).

Diaré kan være dosislimiterende og behandlingen må stoppes indtil diaréerne er ophørt.

Behandlingen kan genoptages efter 8 timer uden diaré, Ny diaré-periode kan indicere

dosisreduktion.

Dermatologiske gener:

Hand foot syndrom, palmar og plantar erythrodyestesi, er observeret hos godt 40% og hos ca. 10%

af patienterne var der tale om grad 3.

Andre dermatologiske gener er dermatitis, rash, håraffald samt negledystrofi

Hæmatologiske bivirkninger

Sjældne; neutropeni er observeret hos 2%.

Patienter i denne undersøgelse vil blive registreret med henblik på toksicitet på følgende måde:

leukopeni og thrombocytopeni.

Neurologiske gener

Svimmelhed og hoste.

Capecitabine dosismodifikationer.

Diarré og stomatit

Hvis der ved start af en ny behandlingsserie er stomatitis eller diarré > grad 1-toksicitet, udskydes

behandling, til stomatit eller diarré er ophørt. Pt. skal vurderes efter en uge.

Under behandling (i forløbet af en serie) reduceres efter skema.

Diarré

Grad 1

Diarré (< 4 x diarré/dag )

Der iværksættes behandling efter lokale retningslinjer

Capecitabin-behandling fortsætter uændret

Grad 2

Diarré (4-6 x diarré eller natlige

diarrér)

1. gang

Der startes behandling efter lokale retningslinjer.

Behandlingen med capecitabin stoppes. Når toksiciteten er

reduceret til grad 0-1, genoptages capecitabin-behandling i

dosistrin -1 (75%).

Der startes behandling med loperamid.


Beh. med capecitabin stoppes, og når toksiciteten er reduceret

til grad 0-1, genoptages capecitabin-behandlingen i dosistrin -

2 (50 % dosering).

3. gang


Behandling med capecitabin stoppes permanent.

Grad 3

Diarré ( 7 x diarré/dag eller

inkontinens eller indikation for

parenteral terapi)

1. gang Der startes behandling efter lokale retningslinjer.

Behandling med capecitabin stoppes. Når toksiciteten er

reduceret til grad 0-1, genoptages capecitabin-behandlingen i

dosistrin -2 (50 % dosering).

2. gang



Grad 4

Diarré (intensiv terapi) 1. gang

Der startes behandling efter lokale retningslinjer


Stomatitis (Grad. iflg. CTC))

Grad 1

Dosismodificeres som ved diarré (skema ovenfor) Grad 2

Grad 3


Hand and and foot syndrom (Grad iflg.CTC)

Grad 1

(Dermatitis uden smerter)

Dosismodificeres som ved diarré Grad 2

(Dermatitis med smerter)

Grad 3

(Dermatitis med smerter, invaliderende)

Når dosis er reduceret må den på intet tidspunkt øges igen.

Ved angina-lignende brystsmerter skal capecitabin afbrydes øjeblikkeligt, og patienten undersøges

for kardiel iskæmi/AMI. Findes relation til capecitabin, skal behandling med capecitabin afbrydes

permanent, og anden mulig behandling konfereres.

Vigtigt:

Når dosis er reduceret må den på intet tidspunkt øges igen.


BILAG III: PROTOKOL-BEHANDLING: Erlotinib Cetuximab – Plan for dosering og

dosismodifikationer

Formulering

Infusionsvæske , opløsning. 1 ml indeholder 5 mg cetuximab

Forligelighed ved infusion

Kan fortyndes med isotonisk natriumchlorid-infusionsvæske.

Må ikke blandes med andre infusionsvæsker eller tilsættes andre farmaka.

Holdbarhed

Opbevares i køleskab (2-8ºC).

Brugsfærdig infusionsvæske er kemisk holdbart i 48 timer ved stuetemperatur (højst

25ºC), men bør anvendes umiddelbart.

Dosering

Initialt 400 mg/m2 legemsoverflade i.v. over 2 timer. Derefter 250 mg/m2 1 gang ugentligt over 1

time. Maksimal infusionshastighed er 10 mg/min.

Bemærk:

Patienten skal præmedicineres med antihistamin og kortikosteroid før hver infusion pga. risiko for

overfølsomhedsreaktioner.

Ved første infusion skal patienten efterfølgende observeres i to timer mhp. eventuel allergisk

reaktion. Ved efterfølgende infusioner er observation over en time nok.

Bivirkninger

Infusionsrelaterede reaktioner. Mucositis, forhøjede leverenzymer. Dyspnø, epistaxis.

Hypomagnesæmi. Acnelignende hududslæt (ca. 80%, hvoraf 15% er alvorlige), negleforandringer

(fx paronychia).

Cetuximab Dosisreduktion

NCIC toksicitetsgraderinger (version 3.0)

Dosimodifikation

1: Makulære eller papulære forandringer eller erytem

uden associerede symptomer. Ingen

2: Makulære eller papulære forandringer eller erytem

med kløe eller andre associerede symptomer;

lokaliseret afskalning eller andre læsioner, der

dækker < 50 % af kropsoverfladen (BSA).

Ingen


3: Svær, generaliseret erytroderma eller makulære,

papulære eller vesikulære forandringer; afskalning

over mere end 50 % af kropsoverfladen.

Udsæt beh. op til 14 dg. uden

dosisændring

+ se figur næste side

Ved 2. eller 3. gang grad 3 reaktion,

udsæt og reducer dosis i henhold til

figur på næste side

Henvis til dermatolog

4: Generaliseret eksfoliativ, ulcerativ eller bulløs

dermatitis. Stop behandling

Behandling af hudreaktioner

Ved grad 1 eller 2 akne-lignende udslæt kan behandling med lokal antibiotika (Rozex) og/

eller systemisk antibiotika (oral tetracyclin 500 mg x 2 dagligt i en uge og herefter 250 mg

x 1 dagligt,alternativt doxycyklin 100 mg x 2) overvejes. Antibiotika fortsætter som

udgangspunkt i 2 mdr.

Ved kløe anbefales brug af oral antihistamin. Ved tør hud kan brug af fugtgivende creme være

anvendelig. Fissurer kan opstå i den tørre hud, og også her kan fugtgivende creme være

anvendelig. Hvis hudreaktionen falder til en grad 2 eller mindre inden tidspunktet for næste

infusion, kan behandlingen genoptages.

Ved grad 3 reaktion kan henvises til dermatolog for råd og behandling.

Dosimodifikation cetuximab

Dosisreduktionerne er permanente.

Patienten skal stoppe cetuximab-behandlingen, hvis udsættelsen er på mere end 2 på hinanden

følgende infusioner, eller hvis en grad 3 hudreaktion opstår for fjerde gang til trods for reduktion.

JA

NEJ

første 1. uge

anden

2. uge tredje 3. uge fjerde

Grad 3. hudreaktion

Udsæt

infusion

Behandlingen

afbrydes

Dosis på 100 %

Behandlingen

afbrydes

Dosis på 60 %

Dosis på 80 %

Faldet til

<= grad 2? Hvilken

forekomst

af grad 3?

Udsæt

infusion


Cetuximab-behandling ophører ikke, hvis der opstår toksicitet relateret til kemoterapi. Hvis

cetuximab-behandling udsættes, fortsætter behandling med kemoterapi uændret.

Genbehandling ved cetuximab overfølsomhedsreaktioner

Vejledning for behandling af allergisk reaktion i henhold til lokale retningslinjer.

CTC Grad overfølsomhedsreaktioner Behandling

Grad 1

Forbigående kløe, feber < 38º C

Nedsæt infusionshastigheden med 50 % og

monitorer tæt for evt. forværring.

Den totale infusionstid for cetuximab ved

vedligeholdelsesdosis bør ikke overstige 240

min.

Grad 2

Urticaria, feber > 38º C og/eller asystematisk

bronkospasme

Genoptag infusion med 50 % af tidligere

infusionshastighed, når

overfølsomhedsreaktionen er ophørt eller

reduceret til grad 1 i sværhedsgrad, og monitorer

tæt for evt. forværring.

Grad 3 eller 4

Grad 3: Symptomastisk bronkospasme, kræver

parenteral medicinering, med eller uden urticaria;

hypersensitivitets-relateret ødem, angioødem.

Grad 4: Anafylaksi

Stop behandling.

Ikke yderligere cetuximab-behandling.

Dosisreduktionerne er permanente.

Andre bivirkninger

Hypomagnesiæmi: Forslag til behandling. Ellers efter lokale retningslinjer.

Grad 1: Se-magnesium 0,50-0,65: Tablet Mablet 1 x 3 dagligt

Grad 2: Se-magnesium 0,40-0,49: Magnesiumsulfat infusion 32 mmol (16 ml a 2 mmol/l) tilsat

1000 ml natriumklorid, gives over 6 timer hver 2. uge. Cetuximab dosis fortsættes uændret. Tablet

Mablet 1 x 3 dagligt.

Grad 3: Se-magnesium 0,30-0,39: Magnesiumsulfat infusion 32 mmol (16 ml a 2 mmol/l) tilsat

1000 ml natriumklorid gives over 6 timer hver 2. uge. Cetuximab dosis reduceres til 4 mg/kg

Kontrol af se-mg x 1 ugentlig. Tablet Mablet 1 x 3 dagligt.

Grad 4: Se-magnesium <0,30: Magnesiumsulfat infusion 50 mmol (25 ml a 2 mmol/l) tilsat 1000

ml natriumklorid gives under indlæggelse over 24 timer. Patienten kan efterfølgende udskrives,

men skal have kontrolleret se-magnesium hver 3. dag. Cetuximab og kemoterapi pauseres indtil

magnesium igen er over 0,30. Behandlingen kan herefter genoptages, men Cetuximab reduceres til

4 mg/kg. Tablet Mablet 1 x 3 dagligt.

Falder magnesium igen senere til grad 3 eller 4 seponeres behandlingen.

Andre årsager til afslutning af cetuximab-behandling

Hvis en patient udvikler en tilstødende sygdom (fx infektion), som efter investigators mening

påkræver afbrydelse af cetuximab-behandlingen, skal den tilstødende sygdom falde til ro inden for

et tidsrum, der betyder, at det ikke bliver nødvendigt at udskyde flere end to infusioner i træk. Efter


afbrudt behandling skal patienten fortsætte med cetuximab i en dosis på 250 mg/m2 (eller den sidste

dosis før afbrydelse, hvis dosis er blevet nedsat) ved efterfølgende besøg.

Hvis behandlingen udskydes i en længere periode, skal patienten ophøre med at deltage i studiet.


BILAG IV: WHO Performance.


BILAG V: Håndtering af Capecitabine hos patienter med synkeproblemer.

Formål

Håndtere patienter med synkeproblemer, hvor behandling med Capecitabine (Capecitabine) er

indiceret.

Især hoved-halskræftpatienter kan have svært ved at synke Capecitabine-tabletter og dermed

gennemføre vores standard 1. linje palliative behandling.

Capecitabine er et prodrug og ikke vævstoksisk. Tabletten er filmovertrukket for at lette synkning

og skjule en temmelig slem smag. Findes i 2 styrker 150 og 500 mg. Producenten anbefaler at den

synkes helt med mad eller senest ½ time efter et måltid.

Patientgruppe/Patientforløb/Anden målgruppe

Patienter med synkeproblemer, hvor behandling med Capecitabine er indiceret. Især, men ikke

begrænset til, patienter med hoved- halskræft og spiserørskræft

Fremgangsmåde

Ved synkebesvær kan man forsøge

Brug 150 mg tabletter da de er betydeligt mindre end 500 mg tabletter: Se figur

Hvis patienten har sonde (eller skal have PEG sonde på anden indikation) Opslemmes de i

vand og indgives i sonden

Hvis patienten ikke har sonde og ikke kan synke 150 mg tabletter

o I patienternes hjem kan tabletterne knuses og puttes i lidt yoghurt med smag.

Patienten skal selv knuse og administrere tabletterne. Andre, inkl. personalet, må

ikke håndtere knuste tabletter. Tabletter og utensilier skal holdes borte fra andre især

obs. børn i hjemmet.

o Under indlæggelse må tabletterne ikke knuses aht. arbejdsmiljøet men skal

opslemmes og drikkes (evt. i saft).

Dokumentation

Administration og dosis (evt. lidt modificeret ved anvendelse af små frem for store tabletter) noteres

i journal og på behandlingsskema, som vanligt.

Referencer

Roche medicinske chef, Mads Ekstrand-Olsen: ” Capecitabine tabletter kan håndteres uden

bekymring for "drug exposure", hvilket umiddelbart betyder at stoffet ikke er vævstoksisk”

Influence of capecitabine absorption on its metabolites pharmacokinetics: a bioequivalence

study. L. Chaigneau et al. Annals of Oncology 1980-1981 Volume 19 No. 11 November

2008

Reference List


1. Bentzen JD, Hansen HS. Phase II analysis of paclitaxel and capecitabine in the treatment of

recurrent or disseminated squamous cell carcinoma of the head and neck region. Head Neck.

2007;29:47-51.

2. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, Remenar E, Kawecki A, Rottey S et al. Platinum-based

chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N.Engl.J.Med. 2008;359:1116-27.

3. Forastiere AA, Neuberg D, Taylor SG, DeConti R, Adams G. Phase II evaluation of Taxol in

advanced head and neck cancer: an Eastern Cooperative Oncology group trial. J.Natl.Cancer

Inst.Monogr. 1993;181-4.

4. Greco FA, Thomas M, Hainsworth JD. One-hour paclitaxel infusions: review of safety and

efficacy. Cancer J.Sci.Am. 1999;5:179-91.

5. Velenik V, Ocvirk J, Oblak I, Anderluh F. A phase II study of cetuximab, capecitabine and

radiotherapy in neoadjuvant treatment of patients with locally advanced resectable rectal

cancer. Eur.J.Surg.Oncol. 2010;36:244-50.

6. Lynch TJ, Patel T, Dreisbach L, McCleod M, Heim WJ, Hermann RC et al. Cetuximab and

first-line taxane/carboplatin chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: results of

the randomized multicenter phase III trial BMS099. J.Clin.Oncol. 2010;%20;28:911-7.

7. Jimenez B, Trigo JM, Pajares BI, Saez MI, Quero C, Navarro V et al. Efficacy and safety of

weekly paclitaxel combined with cetuximab in the treatment of pretreated recurrent/metastatic

head and neck cancer patients. Oral Oncol. 2013;49:182-5.

8. Burtness B, Goldwasser MA, Flood W, Mattar B, Forastiere AA. Phase III randomized trial of

cisplatin plus placebo compared with cisplatin plus cetuximab in metastatic/recurrent head


and neck cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group study. J.Clin.Oncol. 2005;23:8646-

54.

9. Vermorken JB, Stohlmacher-Williams J, Davidenko I, Licitra L, Winquist E, Villanueva C et

al. Cisplatin and fluorouracil with or without panitumumab in patients with recurrent or

metastatic squamous-cell carcinoma of the head and neck (SPECTRUM): an open-label phase

3 randomised trial. Lancet Oncol. 2013;14:697-710.

10. Wirth LJ, Allen AM, Posner MR, Haddad RI, Li Y, Clark JR et al. Phase I dose-finding study

of paclitaxel with panitumumab, carboplatin and intensity-modulated radiotherapy in patients

with locally advanced squamous cell cancer of the head and neck. Ann.Oncol. 2010;21:342-7.

11. Machiels JP, Subramanian S, Ruzsa A, Repassy G, Lifirenko I, Flygare A et al. Zalutumumab

plus best supportive care versus best supportive care alone in patients with recurrent or

metastatic squamous-cell carcinoma of the head and neck after failure of platinum-based

chemotherapy: an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2011;12:333-43.

12. Simon R, Wittes RE, Ellenberg SS. Randomized phase II clinical trials. Cancer Treat.Rep.

1985;69:1375-81.

13. Argiris A, Li Y, Forastiere A. Prognostic factors and long-term survivorship in patients with

recurrent or metastatic carcinoma of the head and neck. Cancer. 2004;101:2222-9.

14. Recondo G, Armand JP, Tellez-Bernal E, Domenge C, Belehradek M, De VF et al. Recurrent

and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: a clinical, univariate and

multivariate analysis of response and survival with cisplatin-based chemotherapy.

Laryngoscope. 1991;101:494-501.


15. Fakhry C, Westra WH, Li S, Cmelak A, Ridge JA, Pinto H et al. Improved survival of patients

with human papillomavirus-positive head and neck squamous cell carcinoma in a prospective

clinical trial. J.Natl.Cancer Inst. 2008;%20;100:261-9.

16. Worden FP, Kumar B, Lee JS, Wolf GT, Cordell KG, Taylor JM et al. Chemoselection as a

strategy for organ preservation in advanced oropharynx cancer: response and survival

positively associated with HPV16 copy number. J.Clin.Oncol. 2008;26:3138-46.

Documents

DAHANCA.dk Danish Head and Neck Cancer …¸ger effekten af kemoterapi med cisplatin og 5FU, men desværre kan mange af vores patienter ikke tåle den behandling, og vi vil gerne undersøge