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CONTRACCEZIONE ORMONALE, E’ RISCHIOSA?
1
2
Pro & contro della contraccezione ormonale
Risky minimized by prescribing safer ep to “safer” women and good monitoring
RISCHI
effetti collaterali
BENEFICI
soddisfazione della donna
3
Long-term follow-up and hormones
Venous and Arterial thromboembolism
▪ Deep venous thrombosis (TEV)
▪ Pulmonary embolism (PE)
▪ Acute myocardial infarction (AMI)
▪ Ictus ischemico
▪ Ictus emorragico
4
Nella definizione del rischio è fondamentale l’azione combinata dei diversi fattori di rischio
gravidanza
puerperio
chirurgia obesità
traumi
età
trombofilia
pregresso TEV
immobilizzazione
Profilo lipidico/ glicemico
disidratazione
fumo
5
Vascular diseases and sex disparity
Pregnancy, COC and HRT
Pregnancy
Vascular diseases and sex disparity
6
Pregnancy is an example of Virchow’s triad: hypercoagulability, venous stasis, and vascular damage
The Lancet 2010; 375:1777-1778 7
Globale: 1 : 1,000/anno Età < 45: 1 : 10,000/anno COC: 5 : 10,000/anno Gravidanza 1 : 1,000/anno Puerperio 7 : 1,000/anno
Rischio in gravidanza è il doppio rispetto OC users
14 volte nel puerperio rispetto OC users
Incidenza TEV
8
In gravidanza rischio di TEV di 4-6 volte più alto. In post-partum (6 settimane) il rischio è di 20 volte più alto
• 80% delle TEV è una trombosi venosa profonda (left)
• L’embolia polmonare è la più comune causa di morte nelle donne in gravidanza nei paesi sviluppati
• Tasso di mortalità: 1.1 per 100.000 parti
• 10% di tutte le morti materne
The Lancet 2010; 375:1777-1778 9
10
TEV e gravidanza: fattori di rischio
Incidenza TEV in PMA??
▪ Età materna (> 35 anni) ▪ Obesità ▪ Taglio cesareo (soprattutto in urgenza) ▪ Pregressa TEV ▪ Trombofilia
11
Vascular diseases and sex disparity
COC
12
Impact of Hormonal Contraception on Mechanisms of Cardiovascular Disease
J Am Coll Cardiol 2009;53:221–31
13
OC-Induced Difference for one Million in Prevalence and Mortality for CVD in Non Smokers
Farley et al HRU 1999
0
32,5
65
97,5
130
20-24 30-34 40-440
5
10
15
20
20-24 30-34 40-44MI
I Str
Prevalence Mortality
years years
VTE
H Str
MII Str
H Str
VTEMI
I Str
14 Farley et al HRU 1999
0
32,5
65
97,5
130
20-24 30-34 40-44
0
7,5
15
22,5
30
20-24 30-34 40-44
Prevalence Mortality
VTE
H Str
MI
I Str VTE
H Str
MI
I Str
years years
OC-Induced Difference for one Million in Prevalence and Mortality for CVD in Non Smokers
ESTROGENO (QUANTITATIVO)
PROGESTINICO
(QUALITATIVO)
Composizione
15
PRIMA GENERAZIONE: ESTRANI (1960) Noretisterone Noretinodrel Linestrenolo
SECONDA GENERAZIONE: GONANI (1970) Norgestimate (NGM) Levonorgestrel (LNG)
TERZA GENERAZIONE (1980-90) Gestodene Desogestrel
…la storia…
QUARTA GENERAZIONE ???? Drospirenone Dienogest
16
17
Rischio patologia arteriosa nelle COC users
Effetto progestinico
Effetto androgeno
Effetto estrogenico
Effetto anti-estrogenico
Effetto gluco corticoide
Effetto anti mineral
corticoide
Progesterone + - - + + +Diidrogesterone + - - + - -NOMAc +++ - - + - -MAP ++ - - + + -Levonorgestrel +++ ++ - +++ -/+ -Noretisterone ++ ++ + ++ + -Ciproterone ac ++ - - + + -Gestodene +++ - - ++ + -Desogestrel ++ + - + -/+ -Drospirenone ++ - - + - +++Etonogestrel (3-keto-desogestrel) + - + - - -
18
COC and Myocardial Infarction
IMA
OC users 1.40 (0.78-2.52)
II generation 1.10 (0.52-1.30)
III generation 1.96 (0.87-4.39)
III vs II generation 1.78 (0.66-4.83)
88% casi si è verificato in donne con fattori di rischio o fumatrici
MICA STUDY BMJ 1999; 318:1579-1583
NEJM 2001 345:1787-1793
IMA
OC users 2.0 (1.5-2.8)
II generation 2.5 (1.5-4.1)
III generation 1.3 (0.7-2.5)
19
Rischio relativo di Infarto del Miocardio e CO. Metanalisi
Spitzer et al., 2002
Ris
chio
rela
tivo
0
1
2
3
4
3rd 2nd 3rd vs 2nd
20 NEJM 2012;366:2257-66
Thrombotic stroke and myocardial infarction with hormonal contraception (Lidegaard 2012)
stroke IMA
noretindrone 2.2 (1.5-6.2) 2.3 (1.3-3.9)
LNG 1.7 (1.4-2.0) 2 (1.6-2.5)
NGS 1.5 (1.2-1.9) 1.3 (0.9-1.9)
DSG 2.2 (1.8-2.7) 2.1 (1.5-2.8)
GSD 1.8 (1.6-2.0) 1.9 (1.6-2.3)
DRSP 1.6 (1.2-2.2) 1.7 (1.0-2.6)
stroke IMA
DSG 1.5 (1.3-1.9) 1.6 (1.1-2.1)
GSD 1.7(1.4-2.1) 1.2 (0.8-2.9)
DRSP 0.9 (0.2-3.5) 0.0
stroke IMA
transdermal 3.2 (0.8-12.6) 0.0
transvaginal 2.5 (1.4-4.4) 2.1 (0.7-6.5)
EE 30-40 µg: RR 1.3-2.3 EE 20 µg: RR 0.9-1.7
21
Rischio patologia arteriosa nelle COC users
Dosaggio estrogenico e scelta del progestinico ??
22
Rischio patologia arteriosa nelle COC users
Possibile minor rischio per i progestinici a minor impatto androgenico
Dati su associazioni con progestinico di 2°e 3°generazione
Dosaggio estrogenico < 30 mcg
Età, fumo, ipertensione, emicrania, profilo lipidico, diabete
POP / IUD LNG e no rischio arterioso
Nota informativa importante concordata con
l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) Gennaio 2014
Non vi è alcuna evidenza di differenze tra i COC a basso dosaggio (etinilestradiolo <50 µg) per quanto riguarda il rischio di tromboembolia arteriosa (TEA)
23
24
Rischio tromboembolico venoso nelle COC users
Possibile minor rischio per i progestinici a maggior impatto androgenico (LNG)
Non ancora disponibili dati per associazioni con E2V ed E2
25
La nota informativa in sintesi (II)
Il rischio di TEV associato con l'utilizzo di COC è più basso del rischio associato in gravidanza e durante il puerperio
Rischio di TEV con i contraccettivi ormonali combinati
1 Sono in corso o pianificati ulteriori studi per raccogliere dati sufficienti per stimare il rischlo per questi medicinali
26
Incidenza TEV
▪ Globale 1 : 1,000/anno ▪ Età < 45 1 : 10,000/anno ▪ COC 5 : 10,000/anno ▪ Gravidanza 1 : 1,000/anno ▪ Puerperio 7 : 1,000/anno
27
OC use significantly increases VTE risk. The strength of this association, however, varies according to the generation of OC, type of outcome and
presence of a genetic mutation, with ORs ranging from 3 to 5
Oral Contraceptives and Venous Thromboembolism A Systematic Review and Meta-Analysis
Lomberto Manzoli, Corrado De Vito, Carolina Marzuillo, Antonio Boccia and Paolo Villari, Drug Saf. 2012 Mar 1;35(3):191-205
If the incidence rate of venous thrombosis in women using combined oral contraceptives
containing levonorgestrel is 6 per 10,000 exposure years, the vaginal ring is 11 per 10
exposure years, then 2000 women using the vaginal ring should shift to combined oral
contraceptives with levonorgestrel to prevent one event of venous thrombosis in one year
28
Effetto progestinico
Effetto androgeno
Effetto estrogenico
Effetto anti-estrogenico
Effetto gluco corticoide
Effetto anti mineral
corticoide
Progesterone + - - + + +Diidrogesterone + - - + - -NOMAc +++ - - + - -MAP ++ - - + + -Levonorgestrel +++ ++ - +++ -/+ -Noretisterone ++ ++ + ++ + -Ciproterone ac ++ - - + + -Gestodene +++ - - ++ + -Desogestrel ++ + - + -/+ -Drospirenone ++ - - + - +++Etonogestrel (3-keto-desogestrel) + - + - - -
Equilibrio coagulativo dipende dall’effetto androgenico ed anti-estrogenico esercitato dal progestinico
29
Etinilestradiolo
+++
Fattori della coagulazione
PROGESTINICI??
30
The changes in APC resistance ratios (APCsr) correlate with the changes in the levels of SHBG.
This suggests that COCs with higher hepatic “estrogenicity” cause more pronounced changes in the APCsr, which may explain their higher risk of venous thrombosis.
Correlation between the changes of the SHBG levels and of the APCsr (APC sensitivity ratio)
150
100
50
0
0 100 200 300
SHBG increase, %
APC
sr in
crea
se, %
SHBG & APC: two markers for the thrombotic risk
31
Progestinico in COC Aumento SHBG
LNG (COC monofasica) 50%
LNG (COC trifasico) 100%
DSG, GSD 200-300%
CPA 300-400%
NGS 150%
DRSP/DNG 250-300%
Etonorgestrel (transvaginal) 150%
Norelgetsromina (transdermal) 260%
32
33
SHBG e TVP
Tchaikowski SN & Rosing J. Mechanism of estrogen induced venous thromboembolism. Thromb Res 2010;126(1);5-11
Conclusioni: SHBG sono un marker di rischio trombotico
SHBG levels APCsr*
TVP
Misura “estrogenicità epatica”
dei COC
SHBG correlate con APCsr
APCsr correlata con TVP*APC sensitivity ratio
Conflicting results
Biases prescription
Confounders factors
Lack androgenicity or anti-androgenic properties of progestins
SHBG as a marker of predominant effect of potent estrogen in COCs and not as a marker of thrombotic risk
Hormonal contraception and thrombotic risk
34
35
Rischio assoluto TEV in associazioni con DRSP
Studio Anno DRSP /EE Lng / EE o altre
Studio prospettico EURAS (Dinger) 2007 9.1 / 10.000 8 / 10.000
Studio prospettico INGENIX (Seeger) 2007 15 / 10.000 15 / 10.000
Studio retrospettivo su Database nazionale Lidegaard et Al. 2009 7.8 / 10.000 4.5 / 10.000
Studio Caso/controllo su popolazione MEGA Study 2009 < 30 a 3.7 / 10.000
Studio Caso/controllo su popolazione (RR 6.2 per DRSP) 30-40 a 10.0 / 10.000
(RR 2.8 per Lng) 40-50 a 13.3 / 10.000
Studio Caso/controllo e di coorte Jick et Al. (BMJ) 2011 3.8 / 10.000 1.2 / 10.000
Caso controllo Parkin et Al ( BMJ) 2011 2.3 / 10.000 0.9 / 10.000
Rivalutazione studio precedente Lidegaard et Al 2011 10 / 10000
36 Lidegaard Ø et al BMJ. 2011 Oct 25;343:d6423
What is already known on this topic Studies have shown an increased risk of venous thrombosis (VTE) with use of combined oral contraceptives. The risk was higher with oral contraceptives containing the progestones desogestrel and gestodene than those containing levonorgestrel. Results on the risk from oral contraceptives with drospirenone have been conflicting. What this study adds Women using oral contraceptives with drospirenone are at similar risk of VTE to those oral contraceptives with desogestrel, gestodene, or cyproterone and higher than those using oral contraceptives with levonorgestrel. The risk of VTE was not reduced by using 20 µg cestrogen instead of 30 µg cestrogen in oral contraceptives with drospirenone. To prevent one event of VTE in one year about 2000 women should shift from using oral contraceptives with desogestrel, gestodene, or drospirenone to those with levonorgestrel.
Progestogen only products conferred no increased risk of venous thromboembolism
“Vaginal Ring Update: October 2011 FDA Study Finds Increased Risk Of
Pulmonary Embolism (PE) And Deep Vein Thrombosis (DVT)”
Anello vaginale un passo indietro?
37
38
Venous thrombosis in users of non-oral hormonal contraception: follow-up study, Denmark 2001-10
BMJ 2012;344:e2990 (Published 10 May 2012)
Studio Danese: studio su database retrospettivo (2001-2010) con solo la all-user analisi. COC comparatori contenenti Levonorgestrel. Nessuna informazione su BMI, fumo, storia familiare.
Studio TASC: studio prospettico osservazionale di coorte: tutte le 33.000 donne incluse nello studio sono “new users”(starters e re-starters and recurrent users). Diversi COC comparatori. Informazioni su tutti i rilevanti fattori di rischio TEV.
Studio FDA: studio su database retrospettivo con new-user analisi (solo le starters, n=573,680) tra gennaio 2001 e dicembre 2007. COC a base di DRSP, Cerotto transdermico, Anello vaginale comparati con diversi COC di II generazione: nessuna informazione su BMI, fumo, storia familiare.
Differenze nel disegno degli studi epidemiologici
39
40
Tempo utilizzo
Report of a WHO Scientific group 1998. pp. 1–89
▪ Più alto nelle donne che fanno per la prima volta uso di COC
▪ Più alto nel primo anno di terapia con una riduzione del rischio del 50%
negli anni successivi
1 year, 7.0 -5.28 1–5 years, 3.6 -3.52 5 years, 3.1 Contraception 2002; 65:187–196, Drug Saf. 2012 Mar 1;35(3):191-205.
▪ Scompare con la sospensione del trattamento
Necessario fare un’analisi per new-users
OC1Introduzione nuovo contraccettivo
Tempo
Numero di eventi
T 0 T 6 mesi
Rischio TEV: inizio del trattamento, durata esposizione e discontinuazione del metodo
41
Immortal time: include esposizione 1995-2001, ma esclude i risultati
OC1 Introduzione di Anello vaginale: 2002
Time
Numero di eventi
Database start 1-1-2001
Immortal time bias
Rischio TEV: inizio del trattamento, durata esposizione e discontinuazione del metodo
42
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Age
A van Hylckama Vlieg, BMJ, 2009
Obesity
44
Smoking increases the risk of venous thrombosis And acts synergistically with oral contraceptive use
Smoke
Pomp E. Am J Hematol. 200845
46
Necessario avere precise informazioni sui fattori di rischio
Fattori di rischio e TEV (età, storia familiare TEV obesità...)
47
Differenze nel disegno degli studi epidemiologici
▪ Studio Danese: studio su database retrospettivo (2001-2010) con solo la all-user analisi. COC comparatori contenenti Levonorgestrel. Nessuna informazione su BMI, fumo, storia familiare.
▪ Studio TASC: studio prospettico osservazionale di coorte: tutte le 33.000 donne incluse nello studio sono “new users” (starters e re-starters and recurrent users). Diversi COC comparatori. Informazioni su tutti i rilevanti fattori di rischio TEV.
▪ Studio FDA: studio su database retrospettivo con new-user analisi (solo le starters, n=573,680) tra gennaio 2001 e dicembre 2007. COC a base di DRSP, Cerotto transdermico, Anello vaginale comparati con diversi COC di II generazione: nessuna informazione su BMI, fumo, storia familiare.
48
TASC, Transatlantic Active Surveillance on Cardiovascular Safety of Vaginal Ring
J. Dinger, S. Moehner, K. Heinemann. Obstetrics & Gynecology, Early online – September 9, 2013; Print – October 10, 2013
49
HR of Venous Disease of Vaginal Ring vs. COC(Ring user/anno; n=33.225)
Dinger et al., Obstet Gynecol 2013
Aggiustamento per TEV: età, BMI, durata di utilizzo dell’attuale metodo contraccettivo ormonale, storia familiare di TEV, fumo ed ipertensione arteriosa
L’Anello vaginale ha lo stesso rischio relativo dei contraccettivi orali contenenti LNG
0
0,5
1
1,5
2
VTE
vs. LNGvs. COCvs. COC no 3rd
HR
50
Differenze nel disegno degli studi epidemiologici
▪ Studio Danese: studio su database retrospettivo (2001-2010) con solo la all-user analisi. COC comparatori contenenti Levonorgestrel. Nessuna informazione su BMI, fumo, storia familiare.
▪ Studio TASC: studio prospettico osservazionale di coorte: tutte le 33.000 donne incluse nello studio sono “new users”(starters e re-starters and recurrent users). Diversi COC comparatori. Informazioni su tutti i rilevanti fattori di rischio TEV.
▪ Studio FDA: studio su database retrospettivo con new-user analisi (solo le starters, n=573,680) tra gennaio 2001 e dicembre 2007. COC a base di DRSP, Cerotto transdermico, Anello Vaginale comparati con diversi COC di II generazione: nessuna informazione su BMI, fumo, storia familiare.
51
Risultati dello studio FDA
▪ L'uso del cerotto transdermico e dell'anello vaginale non è associato ad un aumentato rischio di eventi tromboembolici o esiti trombotici rispetto ai COC di II generazione.
▪ L'uso dell’anello vaginale ha conferito un tasso di incidenza di 7,8 trombosi venosa confermate ogni 10.000 donne/anno di esposizione
Rischio assoluto basso (incidenza annuale 2-3 per 10.000), rischio relativo elevato
Rischio “acuto” (maggiore nel I anno, dopo un mese dalla sospensione il rischio di TEV è uguale alle donne non in trattamento)
Uso di EP e rischio di TEV
52
Rischio “maggiore” (?) in caso di EP di III-IV generazione, donne non precedentemente esposte ad altri fattori di rischio (es. gravidanza) e trombofilia
Uso di EP e rischio di TEV
53
54
Trombofilia
Ereditarie
▪ Deficit AT III
▪ Deficit Prot. C
▪ Deficit Prot. S
▪ APC Resistance (Mutazione V Leiden)
▪ Fatt II: Mutazione G20210A Protrombina
▪ Fatt VIII
▪ Omocisteina (?)
Acquisite
▪ Sindrome da Ab anti-fosfolipidi
▪ LLAC ▪ Ab anticardiolipina
▪ Beta 2 glicoproteina
55
Classification of risk groups
Consensus Statement Thrombophilia and Venous Thromboembolism, Inter. Angiology - 2005
Very high risk AT deficiency
High risk PC deficiency, PS deficiency, Homozygote VL,
Homozygote II mutation, Combined V e II mutations
Moderate risk Heterozygote V e II mutatations
L’assenza di un difetto biochimico o genetico non elimina il rischio di trombosi
Impatto psicologico e rischio di gravidanze indesiderate in caso di positività
Costi elevati ed implicazioni assicurative
Possibilità di errore di laboratorio
Motivi per non eseguire uno screening di trombofilia sistematico
56
57
Relatively poor performance of clinical laboratories for DNA analyses in the detection of two thrombophilic mutations
Nello studio, che non tiene probabilmente conto di errori pre- e post-analitici, vi sono stati in totale 12 errori su 177
analisi = 6.8% (è più della prevalenza di V Leiden e mutazione FII nella popolazione generale!)
La ricerca delle 2 mutazioni trombofiliche più frequenti non è immune da problemi, anche in laboratori “esperti”
Il clinico deve essere consapevole della possibile inaccuratezza delle indagini genetiche
(come di quelle biologiche)
Evitando la pillola in 10.000 donne, si stima di prevenire 25 episodi di TEV ogni anno
Per prevenire un episodio di TEV, è necessario proibire la pillola a circa 400 donne eterozigoti per il fattore V Leiden
Per evitare una morte da Embolia Polmonare dovremmo sottoporre a screening oltre 2 milioni di donne e sconsigliare l’EP a circa 90.000 di esse
Per individuare 400 portatrici eterozigoti di fattore V Leiden (con una prevalenza in Italia di circa il 4%) dobbiamo indagare circa 10.000 donne (NNS=number needed to screen)
E’ ragionevole negare l’uso della pillola?
Vandenbroucke et al, BMJ 199458
59
Applicare i criteri di eleggibilità OMS
World Health Organization - Medical eligibility criteria for contraceptive use. Fourth edition 2009. http://whqlibdoc.who. int/publications/2010/9789241563888_eng.pdf
Categorie di classificazione
Classe 1 Condizione in cui l’impiego del metodo contraccettivo non richiede alcuna limitazione
Classe 2 Condizione in cui i vantaggi del metodo contraccettivo prevalgono generalmente sui rischi teorici o dimostrati
Classe 3 Condizione in cui i rischi teorici o dimostrati prevalgono sui vantaggi del metodo contraccettivo
Classe 4 Condizione che comporta un rischio inaccettabile per la salute in caso di impiego del metodo contraccettivo
Any increase in incidence of, or mortality from, cardiovascular disease attributable to use of COCs is very low
Age-specific incidence of each cardiovascular condition (arterial/venous)
The strength of association between use of COCs and each cardiovascular disease
Presence of risk factors as smoking or hypertension
Making Informed choices about COCs
60
Tratto da Guillebaud and MacGregor, Contraception 6°edition 2013 Elsevier Ltd61
Grazie per l’attenzione
Tratto da Guillebaud and MacGregor, Contraception 6°edition 2013 Elsevier Ltd62