CONFERENCE INSIGHTLe malattie disimmuni

del sistema nervoso

Sheraton Roma Hotel29 novembre 2013

Anno XII, N. 6, marzo 2014

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CONFERENCE INSIGHT

Congress report

Le malattie disimmuni del sistema nervosoSheraton Roma Hotel, 29 novembre 2013

Introduzione:Ada Francia

Relatori:Chiara Briani Dario CocitoRaffaella FazioEduardo Nobile-OrazioClaudio PisanelliDavid PittrowGabriele Siciliano, Erika SchirinziWillem-Lodewijk van der Pol

ISBN 978 88 6756 085 1ISSN 2038 8667Anno XII, N. 6, marzo 2014

RedazioneElena BernacchiSara di NunzioClaudio Oliveri

ProduzioneLoredana Biscardi

CONFERENCE INSIGHT

1

Indice

IntroduzioneAda Francia – Policlinico Umberto I - Università degli Studi Sapienza, Roma ..............................................................3

Inquadramento nosologico delle neuropatie immuno-mediateEduardo Nobile-Orazio – IRCCS Istituto Clinico Humanitas - Università degli Studi, Rozzano (MI) .................................5

La neuropatia motoria multifocale (MMN)Raffaella Fazio – Ospedale S. Raffaele, IRCCS, Milano ............................................................................................8

La diagnosi differenziale della MMN Dario Cocito – Università degli Studi, Torino .......................................................................................................... 10

Approccio diagnostico-terapeutico nella MMN: la valutazione elettrofisiologica. Casi clinici a confrontoGabriele Siciliano, Erika Schirinzi – Università degli Studi, Pisa .............................................................................. 12

Approccio diagnostico-terapeutico nella MMN: i criteri di supporto. Casi clinici a confrontoChiara Briani – Università degli Studi di Padova ..................................................................................................... 15

Terapia della MMN: presente e futuroEduardo Nobile-Orazio – IRCCS Istituto Clinico Humanitas - Università degli Studi, Rozzano (MI) ............................... 19

L’importanza dei database : il registro SIGNSDavid Pittrow – 3P Consulting, Seefeld, Germania .................................................................................................22

Registri nazionali per la MMN: l’esperienza olandeseWillem-Lodewijk van der Pol – University Medical Center Utrecht, Paesi Bassi ........................................................ 24

L’appropriatezza terapeutica e le malattie rareClaudio Pisanelli – A.C.O. San Filippo Neri, Roma ..................................................................................................28

Conclusioni .....................................................................................................................................................29

Le malattie disimmuni del sistema nervoso

CongressoSheraton Roma Hotel 29 novembre 2013

CONFERENCE INSIGHT

3

Introduzione

Ada FranciaProfessore Aggregato, Policlinico Umberto I, Roma

Dipartimento di Neurologia e Psichiatria, Sapienza Università di Roma

Le neuropatie disimmuni sono un gruppo di malattie del sistema nervoso periferico la cui causa si ritiene legata

a un’aggressione del sistema immunitario contro antigeni del nervo periferico. Tale gruppo di malattie si è am-

pliato molto negli ultimi anni, includendo numerose varianti e nuove entità nosologiche.

Tra le neuropatie disimmuni, la neuropatia motoria multifocale (MMN) è caratterizzata da ipostenia lentamente

progressiva, asimmetrica, localizzata prevalentemente a livello dei segmenti distali degli arti, senza perdita o

alterazione della sensibilità. La MMN pone spesso problemi di diagnosi differenziale con patologie più gravi e a

prognosi infausta, come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA). A differenza di queste, però, può essere trattata.

L’unica terapia di provata efficacia nella MMN è rappresentata dalle immunoglobuline per via endovenosa

(IVIg), che hanno dimostrato non solo di migliorare la sintomatologia, ma anche di prevenire la disabilità se

somministrate precocemente.

Spesso però la MMN viene diagnosticata dopo diversi anni dall’esordio e i pazienti possono andare incontro a

deficit funzionali irreversibili. Un ulteriore ostacolo alla terapia è dato da questioni che esulano dal discorso cli-

nico-assistenziale e sono più propriamente di carattere economico-organizzativo.

Da circa un anno sono disponibili in Italia IVIg con indicazione specifica per la MMN, tuttavia non sempre ven-

gono prescritte. Talvolta i pazienti vengono trattati in modo non efficace, con farmaci non sperimentati sulla

patologia, privi di indicazione specifica e che, in alcuni casi, possono addirittura peggiorare il quadro clinico.

L’incontro “Le malattie disimmuni del sistema nervoso”, svoltosi a Roma il 29 novembre 2013, ha offerto un’oc-

casione di approfondimento in merito alle più recenti evidenze scientifiche sulle neuropatie disimmuni e la pos-

sibilità di un confronto, tra professionisti di diverse specialità, sugli atteggiamenti diagnostici e terapeutici più

efficaci e più appropriati all’interno dell’attuale contesto socio-economico.

CONFERENCE INSIGHT

5

Inquadramento nosologico delle neuropatie immunomediate

Eduardo Nobile-OrazioProfessore Associato di Neurologia, Responsabile Neurologia 2, Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale,

IRCCS Istituto Clinico Humanitas - Università degli Studi, Rozzano (MI)

Il gruppo delle neuropatie immunomediate si è ampliato ne-

gli ultimi anni, passando dalla sola sindrome di Guillain-Barré

(GBS) all’inquadramento di 8 diverse entità nosologiche e delle

loro varianti (Tab. 1).

La GBS è una neuropatia acuta demielinizzante, a bassa inci-

denza (0,6-0,9/100.000). I pazienti affetti mostrano una ipo-

stenia rapidamente ingravescente che può arrivare fino alla

paralisi completa con interessamento respiratorio; può quin-

di portare al decesso se il paziente non viene adeguatamen-

te assistito. Ha un andamento a carattere monofasico, con una

progressione che raggiunge l’acuzie entro le 4 settimane.

La metà dei pazienti è costretta all’allettamento temporaneo e

nel 30% dei casi è richiesta un’assistenza ventilatoria. Pur es-

sendo una malattia grave, se adeguatamente trattata la GBS è

tuttavia sostanzialmente benigna, e infatti l’80% dei pazienti

ottiene un recupero completo dell’autonomia.

All’interno della GBS sono comprese diverse forme: demieliniz-

zanti e assonali, varianti regionali e funzionali, forme puramen-

te motorie o puramente sensitive. Per questo motivo la diagno-

si differenziale può essere complessa e deve essere effettuata

con particolare attenzione.

Gli esami elettrofisiologico e del liquor mostrano rispettivamen-

te un’alterazione della velocità di conduzione e una dissocia-

zione albumino-citologica, ma nei primi giorni dall’esordio sono

spesso negativi. I segni tipici di malattia all’esame elettrofisio-

logico compaiono infatti dopo una settimana circa dall’esordio[1]

(Tab. 2) e, nei primi dieci giorni di malattia, anche l’esame del

liquor risulta normale nel 50% dei casi[2].

Sappiamo che la GBS è una malattia autoimmune, ma il bersaglio

della risposta immunitaria non è stato ancora definito. L’ipotesi

eziopatogenetica più probabile è che s’inneschi un meccanismo

di mimetismo molecolare in seguito a una malattia infettiva[3].

Il miglioramento della prognosi in questi pazienti è principal-

mente dovuto all’assistenza di base: assistenza ventilatoria,

trattamento delle disfunzioni autonomiche, trattamento del do-

lore e di possibili infezioni e mobilizzazione precoce. Per quanto

riguarda la terapia specifica, le possibilità terapeutiche sono la

plasmaferesi (PE) e le immunoglobuline somministrate per via

endovenosa (IVIg)[4,5]. Sebbene lo studio di confronto concluda

che le due terapie siano almeno parimenti efficaci, le IVIg han-

no determinato un aumento della forza muscolare in una per-

centuale maggiore di pazienti rispetto alla PE (54% vs 34%;

p=0,024) e una maggiore rapidità d’azione (27 giorni vs 42

giorni; p=0,05)[5] (Fig. 1).

Anche a parità di efficacia, le IVIg hanno comunque evidenti

vantaggi in termini di praticità di somministrazione e complian-

ce. Gli steroidi invece sono inefficaci[6].

Tabella 1. Neuropatie immunomediate

Neuropatie idiopatiche

1. Sindrome di Guillain-Barré (GBS)

Polineuropatia infiammatoria acuta demielinizzante (AIDP)

Neuropatia assonale acuta (sensori-) motoria (AMAN e AMSAN)

Sindrome di Fisher (Miller) e altre varianti regionali o funzionali

2. Polineuropatia infiammatoria subacuta demielinizzante

3. Polineuropatia infiammatoria cronica demielinizzante (CIDP)

(?) forma assonale cronica recidivante (CIAP)

4. Neuropatia multifocale demielinizzante (sensori-motoria) (Lewis-Sumner)

5. Neuropatia motoria multifocale (MMN)

Neuropatie associate ad altre patologie

6. Neuropatie associate a gammopatie monoclonali

IgG e IgA (?)

IgM: anti-MAG, anti-sulfatide, -GM1, -GD1a, -GD1b, ChSC; antigene sconosciuto

7. Neuropatie paraneoplastiche

Neuropatia sensoriale subacuta: anti-Hu (soprattutto nel carcinoma polmonare); non anti-Hu

Neuropatia motoria subacuta nel linfoma (?)

8. Neuropatie vasculitiche (?)

6

Le malattie disimmuni del sistema nervoso

La polineuropatia infiammatoria cronica demielinizzante (CIDP)

è la forma più classica di neuropatia cronica. È una malattia

rara, codificata anche in Italia come tale, con una prevalenza

variabile. Colpisce prevalentemente gli adulti, presenta interes-

samento sensitivo-motorio e ha un andamento cronico che può

essere progressivo, recidivante o a gradini.

La CIDP, come la GBS, è una malattia grave: nel 50% dei casi i

pazienti sperimentano una temporanea invalidità e il 10% rima-

ne disabile nonostante un’adeguata terapia.

Secondo la recente classificazione della European Federation

of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society (EFNS/PNS)

esiste, oltre alla forma tipica di CIDP, una serie di varianti atipi-

che[7]. La diagnosi differenziale può essere complessa in par-

ticolare tra la CIDP a esordio acuto (A-CIDP) e la GBS ad an-

damento fluttuante (GBS-TRF). Occorre considerare la possi-

bilità di una A-CIDP quando il paziente continui a peggiorare 8

settimane dopo l’esordio o quando ci siano più di 3 episodi di

peggioramento, e in caso di una maggiore autonomia residua

nel camminare, qualora il paziente non presenti disfunzione dei

nervi cranici o il quadro elettrofisiologico sia compatibile con

una CIDP[8].

I farmaci disponibili per la CIDP sono gli steroidi, le IVIg e la PE.

Le IVIg sono più frequentemente efficaci degli steroidi e spes-

so sono meglio tollerate, ma gli steroidi, quando efficaci, han-

no un effetto più prolungato[9]. Non è stata dimostrata l’effica-

cia di altri farmaci immunomodulatori (azatioprina, interferone

beta-1a e metotrexato), sebbene il loro impiego sia abbastanza

diffuso[10].

Nell’ambito delle varianti delle CIDP è stata descritta, per la pri-

ma volta alla fine degli anni Ottanta, la neuropatia motoria mul-

tifocale (MMN). Si tratta di una multi-neuropatia motoria di non

facile diagnosi, caratterizzata dalla presenza di anticorpi anti-

ganglioside GM1 (anti-GM1) e, all’elettrofisiologia, da blocchi di

conduzione. L’importanza di una diagnosi corretta è cruciale in

questa patologia perché le IVIg sono l’unica opzione terapeutica

di provata efficacia e le alternative – PE e steroidi – sono inef-

ficaci se non addirittura dannose.

Tra le neuropatie associate a gammopatie monoclonali la for-

ma più frequente è quella associata a gammopatia di tipo IgM

anti-MAG. È una malattia rara, demielinizzante, che coinvolge

prevalentemente i segmenti distali e con un decorso lentamen-

te progressivo.

Nonostante ci siano notevoli evidenze che la malattia sia immu-

nomediata, nessuna delle terapie valutate è risultata efficace; le

Tabella 2. Evoluzione del quadro elettrofisiologico nella sin-drome di Guillain-Barré (GBS) (Elaborata graficamente da[1])

CambiamentoGiorni 1-4

(n = 8)Giorni 5-7 (n = 23)

Riflesso H assente 7 (88) 23 (100)

Conduttività del nervo normale (eccetto riflesso H)

3 (38) 2 (9)

Onde F

Anormali 6 (75) 20 (87)

Assenti 4 (50) 17 (74)

Prolungate 2 (25) 3 (13)

Normali 2 (25) 3 (13)

Risposta SNAP

Anormale ES 2 (26) 17 (73)

Assente ES 1 (13) 11 (48)

Anormale ES/normale SNAP surale 2 (25) 13 (57)

Assente ES/normale SNAP surale 1 (13) 8 (35)

Risposta CMAP

Bassa ampiezza 3 (38) 19 (83)

≥ 2 nervi 3 (38) 16 (70)

Latenza prolungata 2 (25) 18 (78)

≥ 2 nervi 1 (13) 13 (57)

Bassa velocità di conduzione 2 (25) 14 (61)

≥ 2 nervi 1 (13) 12 (52)

Blocco di conduzione prossimale 1 (13) 3 (13)

Dispersione temporale 3 (38) 15 (65)

Dati forniti come numero (%) di pazienti.SNAP: potenziale d’azione nervi sensitivi; ES: estremità superiore; CMAP: potenziale d’azione muscolare composto

Giorni dalla randomizzazione

Prop

orzi

one

di m

anca

to r

aggi

ungi

men

to

dell’

endp

oint

1,00

0,75

0,50

0,25

090 120 150 18060300

PE

IVIg

Figura 1. Raggiungimento dell’endpoint (miglioramento di ≥1 grado) con plasmaferesi (PE) e immunoglobuline per via endo-venosa (IVIg) in pazienti con GBS (Elaborata graficamente da[5])

CONFERENCE INSIGHT

7

IVIg hanno determinato un miglioramento minimo[11], non suffi-

ciente però a confermarne l’utilizzo in questa patologia.

Per concludere, le neuropatie disimmuni sono un gruppo di pa-

tologie clinicamente eterogeneo con una risposta variabile ai

diversi trattamenti disponibili. È dunque indispensabile una dia-

gnosi differenziale accurata, tempestiva e corretta.

Bibliografia

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11. Comi G, Roveri L, Swan A et al (2002) A randomised controlled trial of intravenous immunoglobulin in IgM paraprotein associated demyelinating neuropathy. J Neurol 249:1370-1377

8

Le malattie disimmuni del sistema nervoso

La neuropatia motoria multifocale (MMN)

Raffaella FazioResponsabile Unità Malattie Neuromuscolari, Dipartimento di Neurologia Ospedale S. Raffaele, IRCCS, Milano

Il primo caso di neuropatia motoria multifocale (MMN) è sta-

to descritto alla fine degli anni Ottanta, come una “strana” va-

riante di malattia del motoneurone[1]. Il paziente presentava una

neuropatia motoria asimmetrica, con miglioramento spontaneo

e segni elettrofisiologici di demielinizzazione. Altri casi osserva-

ti successivamente[2,3] hanno confermato l’esistenza di una pa-

tologia simile alla malattia del motoneurone, caratterizzata però

dalla positività agli anticorpi anti-ganglioside GM1 (anti-GM1),

e che non migliorava con terapia steroidea ma presentava una

buona risposta alla terapia immunosoppressiva.

La MMN, inizialmente considerata una variante “curabile” di

malattia del motoneurone, è oggi inquadrabile come una va-

riante della più comune polineuropatia infiammatoria cronica

demielinizzante (CIDP), e in particolare di una forma chiamata

MASDAM, o malattia di Lewis-Sumner, caratterizzata da altera-

zioni multiple dei nervi motori e sensitivi con blocchi della con-

duzione e demielinizzazione.

La MMN è una malattia rara, con un’incidenza di circa

1/100.000, prevalente nei maschi con un rapporto di 3:1 e con

esordio intorno ai 40 anni.

I criteri diagnostici si dividono in clinici, elettrofisiologici e di

supporto.

Criteri cliniciLa Tabella 1 elenca i criteri clinici (core, di supporto e di esclu-

sione) necessari per la diagnosi di MMN. I criteri core e di

esclusione devono essere sempre rispettati[4].

Criteri elettrofisiologiciDal punto di vista fisiologico sappiamo che a livello del nodo di

Ranvier la presenza di cluster di canali del sodio garantisce un

potenziale d’azione sufficiente alla propagazione dell’impulso.

La degradazione della mielina a livello del paranodo determi-

na la perdita della clusterizzazione dei canali del sodio e la loro

disseminazione lungo la superficie del nervo, con il contempo-

raneo aumento della disponibilità dei canali del potassio e una

conseguente riduzione del potenziale d’azione muscolare com-

posto (CMAP).

L’alterazione del nodo, anatomicamente caratterizzata da de-

mielinizzazione localizzata, si manifesta clinicamente con cram-

pi e fascicolazioni, causati dalle piccole correnti che si propa-

gano in tutte le direzioni, e all’esame elettrofisiologico con una

riduzione dell’ampiezza del potenziale d’azione al di fuori dei

siti classici di intrappolamento, chiamata blocco di conduzione

(CB) (Fig. 1).

All’esame elettrofisiologico, la presenza di almeno un segmen-

to interessato dal CB è essenziale per la diagnosi di MMN. Le

linee guida definiscono un CB certo nel caso vi sia una riduzio-

ne dell’ampiezza del CMAP superiore al 50% e un CB probabile

Tabella 1. Criteri clinici per la neuropatia motoria multifocale (MMN) (Elaborata graficamente da[4])

Criteri core (entrambi devono essere presenti)

1. Progressione lenta o “a gradini”, focale e asimmetrica della funzionalità motoria a carico di almeno due nervi motori, della durata di più di 1 mese

2. Assenza di un disturbo sensitivo con l’eccezione di anomalie minori nella sensibilità vibratoria agli arti inferiori

Criteri di supporto

3. Predominanza di interessamento degli arti superiori

4. Riduzione o assenza dei riflessi tendinei nell’arto interessato

5. Assenza d’interessamento dei nervi cranici

6. Presenza di crampi e fascicolazioni a livello dell’arto interessato

7. Riposta alla terapia immunologica in termini di disabilità o forza muscolare

Criteri di esclusione

8. Segni di coinvolgimento del primo motoneurone

9. Marcato interessamento bulbare

10. Marcato interessamento sensitivo, tranne una minima perdita della sensibilità vibratoria

11. Iniziale simmetria del deficit motorio all’esordio

CONFERENCE INSIGHT

9

se la riduzione del CMAP è superiore al 30%. In ogni caso, per

fare diagnosi di MMN è necessario che non sia presente com-

promissione sensitiva[4].

Criteri di supportoSe il quadro clinico e quello elettrofisiologico lasciano dubbi dia-

gnostici, è possibile valutare la presenza di anticorpi anti-GM1

ed eventuali alterazioni all’esame del liquor e alla risonanza ma-

gnetica nucleare (RMN) del plesso.

La MMN è caratterizzata dalla presenza di anticorpi anti-GM1;

la sensibilità diagnostica di questo test non è però ottimale poi-

ché il titolo anticorpale è positivo in una percentuale che varia

tra il 30 e l’80% dei pazienti a seconda degli studi[5,6].

L’esame del liquor evidenzia una dissociazione albumino-cito-

logica e la RMN del plesso brachiale mostra un’ipertrofia delle

radici dei nervi interessati dal CB. Questi criteri sono codificati

nelle linee guida e possono supportare la diagnosi, ma devono

essere riservati solo a quei pazienti nei quali la clinica e l’elet-

trofisiologia non siano dirimenti[4].

La biopsia del nervo motore (otturatorio) non fa parte dei criteri

di supporto ma a volte può essere utile per fare diagnosi diffe-

renziale con la malattia del motoneurone. Quest’ultima è carat-

terizzata da una riduzione della densità delle fibre e da segni di

degenerazione assonale, senza la rigenerazione che è invece

osservabile nella MMN.

L’eziopatogenesi della MMN sembra essere immunologica, ma

le evidenze del fatto che si tratti di una patologia immunomedia-

ta sono contrastanti[7,8]. È certo però che la malattia è trattabile,

che la plasmaferesi e gli steroidi sono inefficaci e che la mag-

gioranza dei pazienti (circa l’80%) risponde alle immunoglobu-

line per via endovenosa (IVIg) [9].

Bibliografia

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9. Rajabally YA (2008) Multifocal motor neuropathy: review of a treatable immune mediated disorder. Postgrad Med J 84:287-292

Figura 1. Blocco di conduzione

Fine

Fine

Fine

Fine

100,0mA1Avg

100,0mA1Avg

100,0mA1Avg

100,0mA1Avg

Inizio

Inizio

Inizio

Inizio

Ampneg-pk 6,4 mV

Area 24 mVsec

Ampneg-pk 2,3 mV

Area 11 mVsec

10

Le malattie disimmuni del sistema nervoso

La diagnosi differenziale della MMN

Dario CocitoNeurologia IV, Dipartimento di Neuroscienze, Università degli Studi, Torino

La diagnosi differenziale della neuropatia motoria multifocale

(MMN) può essere complessa, vista l’elevata variabilità della

sintomatologia all’esordio e la possibilità di trovarci di fronte a

quadri sfumati o a fasi della storia naturale della patologia non

ancora, o non più, caratterizzanti[1,2].

La patologia principale da differenziare dalla MMN è la scle-

rosi laterale amiotrofica (SLA). In condizioni “da manuale”, la

neurofisiologia delle due patologie è completamente diversa:

nella SLA troviamo tutti i segni di danno assonale con riduzio-

ne di ampiezza e velocità tipiche di questa patologia; la MMN

presenta invece un quadro caratterizzato dai blocchi di condu-

zione (CB).

Nella pratica clinica le cose non sono però così semplici. All’i-

nizio della sua storia naturale, la SLA può presentare blocchi

di conduzione causati dalla morte rapida degli assoni e non

dall’alterazione dei canali del sodio come nella MMN. In questi

casi l’esame ripetuto dopo un mese è dirimente poiché, una vol-

ta progredita la degenerazione walleriana, tipica della SLA, non

vedremo più CB ma una riduzione globale di tutti i parametri[3].

Un’altra patologia da mettere in diagnosi differenziale con la

MMN è l’amiotrofia distale o malattia di Hirayama, una malattia

giovanile che colpisce preferibilmente gli arti superiori dei pa-

zienti maschi, caratterizzata da una lenta evoluzione che porta

ad atrofia e debolezza muscolare senza compromissione della

componente sensitiva. È una patologia delle corna anteriori del

midollo spinale e presenta un reperto neuroradiologico di iperin-

tensità midollare, appunto a livello delle corna anteriori[4]. Non

presenta CB, ma danno assonale, ed è simmetrica, al contra-

rio della MMN che ha sempre una presentazione asimmetrica a

macchia di leopardo.

La malattia di Lewis-Sumner (MENSAM) è una multineuropatia

sensori-motoria. In alcuni casi somiglia molto alla MMN perché

è asimmetrica e perché può avere un esordio prevalentemente

motorio agli arti superiori e numerosi CB[5]. La MENSAM però,

contrariamente alla MMN, a un certo punto della sua storia na-

turale inizia a migliorare spontaneamente e a volte porta alla

guarigione.

Tra le forme di polineuropatia cronica infiammatoria demieliniz-

zante (CIDP) è stata osservata una forma puramente motoria

che risponde bene alle immunoglobuline (Ig), ma non agli ste-

roidi, e che potremmo confondere con la MMN. Se osservia-

mo l’elettrofisiologia dei pazienti studiati, notiamo però come

anche i valori della componente sensitiva siano alterati, nono-

stante la presentazione motoria[6]. Ciò esclude una diagnosi di

Tabella 1. Alcune importanti diagnosi differenziali della MMN

MMN MND CIDP MENSAM

Pattern sintomatologico Asimmetrico Asimmetrico Simmmetrico Asimmetrico

Sintomi sensitivi No No Sì Sì+dolore

Riflessi tendinei Ridotti Aumentati Areflessia Ridotti

Decorso di malattia Lentamenteprogressivo

Rapidamenteprogressivo

Progressivo/recidivante

Progressivo/ recidivante

Proteine CSF <1 g/l <1 g/l >1 g/l Raramente >1 g/l

Anticorpi anti-GM1 IgM circa 30-50% circa 10% Rari No

Risposta alle IVIg Sì No Sì Sì

Risposta agli steroidi No (peggioramento) No Sì Sì

MMN: neuropatia motoria multifocale; MND: malattia del motoneurone; CIDP: polineuropatia cronica infiammatoria demielinizzante; neuropatia MENSAM: multineuropatia sensori-motoria, malattia di Lewis-Sumner; CSF: liquido cerebrospinale; IgM: immunoglobuline M; IVIg: immunoglo-buline per via endovenosa; anti-GM1: anti-ganglioside GM1

CONFERENCE INSIGHT

11

MMN, nella quale sappiamo che i valori sensitivi devono esse-

re normali.

Infine, un’altra patologia che può portare a dubbi diagnostici è

la neuropatia tomaculare (HNPP). In questo caso è l’anamne-

si a essere importante. Il paziente con HNPP riferirà episodi di

deficit transitori, motori o sensitivi, provocati da malposiziona-

menti dell’arto, che sono assolutamente sconosciuti al pazien-

te con MMN.

Raramente altre patologie possono essere confuse con la

MMN; alcuni pazienti diabetici possono presentare una neu-

ropatia radicolare cervicale[7], ma in genere l’associazione alla

polinevrite diabetica cronica classica permette un’agevole dia-

gnosi differenziale.

Per concludere, la diagnosi differenziale della MMN può essere

complessa, ma attenendosi ai criteri diagnostici clinici ed elet-

trofisiologici e affidandosi ai risultati dei test è nella maggior

parte dei casi difficile sbagliare (Tab. 1). In ogni caso, spesso

l’evidenza di risposta a un ciclo di Ig può essere decisiva.

Bibliografia

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12

Le malattie disimmuni del sistema nervoso

Approccio diagnostico-terapeutico nella MMN: la valutazione elettrofisiologica. Casi clinici a confronto

Gabriele Siciliano, Erika SchirinziDipartimento Neuroscienze, Università degli Studi, Pisa

Una diagnosi rapida e corretta di neuropatia motoria multifocale

(MMN) è essenziale per diverse ragioni:

• la malattia, pur se non curabile, è trattabile[1]

• la MMN non trattata può progredire e portare a grave disabi-

lità e deficit funzionali irreversibili[2]

• il ritardo nella diagnosi può influenzare la risposta al tratta-

mento, in prima istanza rappresentato dalle immunoglobuli-

ne (Ig) ad alte dosi[1,3]

• la MMN può essere confusa con altre patologie, tra le qua-

li neuropatie motorie non trattabili e con prognosi peggiore

(per esempio, malattia del motoneurone o sclerosi laterale

amiotrofica) [1]

• un trattamento inappropriato o inefficace (per esempio, cor-

ticosteroidi) può esacerbare i sintomi[4].

Se dal punto di vista sintomatologico la MMN ha caratteristi-

che simili a quelle di altre patologie, l’esame elettrofisiologico,

affiancato alla valutazione clinica, può essere dirimente. L’ele-

mento caratteristico è il blocco di conduzione (CB) che permet-

te di distinguerla dalla SLA e da altre patologie con un fenotipo

clinico simile[5].

I criteri diagnostici elettrofisiologici di MMN, secondo le linee

guida più recenti[6] sono riportati nella Tabella 1.

La valutazione elettrofisiologica è fondamentale non solo per

la diagnosi, ma anche per monitorare il follow-up di terapia[7].

Deve però essere eseguita rispettando rigorosi e dedicati ac-

corgimenti tecnici, seguendo un protocollo standardizzato e

supportando eventualmente la metodica con tecnologie più

avanzate.

Dal punto di vista metodologico, il CB deve essere rilevato al

di fuori dei siti classici di intrappolamento tronculare nervoso e

su segmenti nervosi di lunghezza adeguata; esso deve essere

inoltre localizzato, persistente in ripetute determinazioni e deve

interessare solo le fibre motorie. Va, tuttavia, considerato che

una riduzione dei parametri elettrofisiologici dell’evocato poten-

ziale d’azione muscolare composto (CMAP) nella MMN può es-

sere un segno, oltre che di CB, anche del progredire della de-

generazione assonale. Quest’ultima si verifica comunemente in

caso di ritardo terapeutico, e comunque nelle fasi più avanzate

di malattia. La presenza di danno assonale è supportata dall’e-

videnza di atrofia muscolare e, all’elettromiografia (EMG), dalla

presenza di segni di denervazione, quali potenziali di fibrillazio-

ne e fascicolazioni.

In termini elettromiografici, la diagnosi differenziale con la ma-

lattia del motoneurone può essere particolarmente difficile. Si

propende per quest’ultima se il deficit di forza clinicamente ri-

levato si associa a riduzione del reclutamento delle unità mo-

torie, in assenza di un evidente CB alla base della riduzione di

ampiezza del CMAP.

Sebbene il CB nervoso motorio sia l’elemento caratterizzante

della MMN in alcuni pazienti, pur con un quadro clinico per il

resto tipico, non è possibile rilevarlo, evenienza che può trovare

spiegazione in caso, per esempio, di blocchi attività-dipendente

o localizzati su segmenti nervosi che non possono essere va-

lutati con le comuni tecniche elettrofisiologiche. In ogni caso,

un’accurata ricerca di un CB in sede non convenzionale rimane

il gold standard dell’esame elettrofisiologico eseguito sul pa-

ziente con sospetto di MMN, anche considerando la sua im-

portanza come marcatore surrogato di efficacia del trattamento

Tabella 1. Criteri diagnostici elettrofisiologici di MMN

MMN certa

Almeno un segmento con blocco di conduzione (CB) certo: riduzione dell’ampiezza del potenziale d’azione muscolare composto (CMAP) >50%

MMN probabile

Almeno un segmento interessato da CB possibile: riduzione CMAP > 30%

MMN possibile

Nessun CB, ma almeno un segmento o nervo con segni di demielinizzazione

In ogni caso è necessario che:

- CMAP distale >1 mV (nel segmento interessato dal CB o dalla demielinizzazione)

- Tutti i parametri della componente sensitiva devono essere normali

CONFERENCE INSIGHT

13

elettivo con Ig ad alte dosi (Fig. 1 a-b: caso di nostra osserva-

zione di CB motorio sul nervo peroneo profondo di sinistra, pri-

ma e dopo terapia con immunoglobuline endovena, IVIg).

In tal senso, in casi di dubbio diagnostico e allorché si voglia au-

mentare la sensibilità del metodo classico di studio della condu-

zione nervosa, può risultare utile il ricorso a tecniche più avan-

zate, ancorché peraltro non facilmente disponibili, quali la sti-

molazione della radice cervicale[8], la stimolazione magnetica

transcranica o la ricerca di CB con test di contrazione volon-

taria[9].

I concetti sopra esposti possono essere focalizzati attraverso

l’esempio di tre casi clinici recentemente oggetto della nostra

esperienza.

Caso clinico 1Paziente maschio di 58 anni. Giungeva alla nostra osservazione

con progressiva ipostenia e ipotrofia muscolare distrettuale in-

teressante l’arto superiore di sinistra, con particolare coinvolgi-

mento dei segmenti distali dei territori di distribuzione dei nervi

ulnare e mediano. Il paziente presentava inoltre una certa ipo-

trofia muscolare.

I dati di laboratorio evidenziavano una positività agli anticorpi

anti-ganglioside GM1 (anti-GM1) e l’elettrofisiologia mostra-

va un blocco di conduzione motoria a livello del nervo ulnare

di sinistra (Fig. 2), parzialmente regredito dopo trattamento

con IVIg.

Caso clinico 2La paziente è una donna di circa 70 anni con una lunga storia

di malattia: dal 1996 riferiva parestesie del V dito della mano

sinistra e dal 2003 una progressiva debolezza con ipotrofia mu-

scolare dell’arto superiore sinistro, in particolare nei distretti più

distali. Pur considerata la componente sensitiva scarsamente

significativa e congruamente non del tutto esclusa una MMN,

fu iniziato un trattamento con steroidi con conseguente peggio-

ramento del quadro clinico.

La paziente, giunta qualche anno dopo alla nostra attenzione,

Figura 1 Caso di nostra osservazione di blocco di conduzione (CB) motorio sul nervo peroneo profondo di sinistra, prima (a) e dopo (b) terapia con immunoglobuline endovena (IVIg)

Figura 2. Caso clinico 1: CB motorio a livello del nervo ulnare di sinistra

a b

14

Le malattie disimmuni del sistema nervoso

all’esame elettrofisiologico mostrava un interessamento seg-

mentario dei nervi mediano (Fig. 3) e ulnare con blocchi di con-

duzione motoria.

Su questa base è stata dunque confermata la diagnosi di MMN

e iniziata terapia con IVIg, con conseguente stabilizzazione del

quadro clinico.

Caso clinico 3

Giovane donna di 35 anni, presentatasi alla nostra osservazio-

ne con un marcato e funzionalmente invalidante deficit di forza

a livello del distretto del nervo radiale di destra e un succes-

sivo interessamento dei muscoli estensori della coscia omola-

teralmente. La paziente non presentava familiarità per disturbi

neurologici.

L’esame obiettivo rilevava conservazione dei riflessi, con l’ec-

cezione del rotuleo di destra, ed evidenziava sporadiche fasci-

colazioni ai muscoli dell’avambraccio. Gli esami del sangue ri-

levavano un modesto aumento della creatinfosfochinasi (CPK),

mentre l’esame del liquor non rilevava alcuna alterazione.

L’esame EMG mostrava una compromissione dell’arto superiore

destro, rilevando però un danno più diffuso rispetto al dato cli-

nico e ponendo un dubbio diagnostico con la malattia del mo-

toneurone. Gli anticorpi anti-GM1, risultati positivi, hanno per-

messo di fare diagnosi differenziale e di iniziare la terapia con

IVIg alla dose di 0,4 g/kg/die, terapia che tuttora la paziente

assume, con netto beneficio sul quadro clinico.

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Figura 3. Caso clinico 2: interessamento segmentario del nervo mediano

CONFERENCE INSIGHT

15

Approccio diagnostico-terapeutico nella MMN: i criteri di supporto. Casi clinici a confronto

Chiara BrianiClinica Neurologica I, Dipartimento di Neuroscienze, Università degli Studi di Padova

Le linee guida della European Federation of Neurological So-

cieties/Peripheral Nerve Society (EFSN/PNS) per la neuropatia

motoria multifocale (MMN) riportano una serie di criteri di sup-

porto che sono d’aiuto per la conferma diagnostica nei pazienti

che non soddisfano i criteri clinici ed elettrofisiologici, tra i quali

si segnala l’aumento degli anticorpi anti-ganglioside GM1 (anti-

GM1), di isotipo IgM[1] (Tab. 1).

Il titolo anticorpale è tuttavia elevato in una percentuale molto

variabile di soggetti. Indagando tutti gli isotipi ( IgM, IgG, IgA)

degli anticorpi anti-GM1 nel siero di 88 pazienti con MMN, un

aumento degli anticorpi anti-GM1 IgM è stato riscontrato nella

percentuale più elevata di pazienti (43%) e il titolo anticorpale

sembrava correlare con la gravità di malattia e la disabilità[2].

Lo screening anticorpale, tuttavia, non ha specificità né sensi-

bilità abbastanza alte. Per migliorare la sensibilità diagnostica

può essere utile, nel test ELISA, associare al ganglioside GM1

(usato come antigene) il galattocerebroside. Uno studio recente

condotto su 40 pazienti con MMN ha dimostrato come la valu-

tazione combinata degli anticorpi anti-GM1 e galattocerebrosi-

de migliorasse la sensibilità nella diagnosi di MMN, portandola

dal 48% al 75%, pur con una minima perdita di specificità[3]

(Fig. 1).

Tabella 1. Criteri di supporto per la diagnosi di neuropatia motoria multifocale (MMN) (Elaborata graficamente da[1])

1. Aumento degli anticorpi anti-ganglioside GM1 di isotipo IgM

2. Esami di laboratorio: aumento delle proteine nel liquor (<1 g/l)

3. Alla risonanza magnetica la immagini T2 pesate mostrano iperintensità del segnale associata a ipertrofia diffusa dei nervi del plesso brachiale

4. Risposta clinica al trattamento con IVIg

Figura 1. Reattività degli anticorpi anti-ganglioside GM1 (anti-GM1), di isotipo IgM, anti-galattocerebroside (GalC) e anti-GM1/GalC in 2 pazienti rappresentativi con neuropatia motoria multifocale (MMN) (Elaborata graficamente da[3])

Den

sità

ott

ica

Paziente 1

1:128

0000

1:320

000

1:800

00

1:204

80

1:512

0

1:128

0

Diluizione sierica

Den

sità

ott

ica

Paziente 2

1:262

1440

1:655

360

1:163

840

1:404

80

1:102

40

1:256

00,000

0,100

0,200

0,300

0,400

0,500

0,600

0,700

0,800

0,900

1,000

0,000

0,200

0,400

0,600

0,800

1,000

1,200

1,400

1,600

GM1GalCGM1/GalC

GM1GalCGM1/GalC

Diluizione sierica

16

Le malattie disimmuni del sistema nervoso

Un ulteriore criterio di supporto alla diagnosi di MMN è fornito

dall’indagine mediante risonanza magnetica nucleare (RMN). I

pazienti con MMN mostrano iperintensità di segnale nelle im-

magini T2 pesate, associata ad aumento di volume generaliz-

zato del plesso brachiale[4]. Questa indagine può aiutarci nella

diagnosi differenziale con la malattia del secondo motoneuro-

ne (Fig. 2).

L’ecografia del nervo è una metodica di recente introduzione,

di importanza riconosciuta nelle mononeuropatie da intrappola-

mento e nelle lesioni traumatiche, ma che può fornire dati utili

anche nelle polineuropatie. Presenta indubbi vantaggi rispetto

alla RMN per la comodità, la facilità di utilizzo e il basso costo[5].

Nella MMN è stato evidenziato mediante ecografia un allarga-

mento delle fibre nervose anche in assenza di un reperto elet-

trofisiologico positivo[6].

Sappiamo come le neuropatie immunomediate siano eteroge-

nee, con interessamento disomogeneo dei nervi e alta variabili-

tà di manifestazioni cliniche. Per migliorare la caratterizzazione

ecografica sono state sviluppate due nuove misure: la variabilità

intra-nervo e inter-nervo della cross-sectional area.

I risultati di uno studio pilota, che ha coinvolto 6 pazienti con di-

verse neuropatie immunomediate (MMN, polineuropatia cronica

infiammatoria demielinizzante e neuropatia con anticorpi anti-

MAG), evidenziano come i pazienti con MMN abbiano la mag-

giore variabilità intra-nervo, mostrino un aumento di entrambi

i parametri di variabilità e una marcata asimmetria del quadro

ecografico[7].

Sebbene l’ecografia di nervo non sia ancora una misura inclusa

tra i criteri diagnostici di MMN, in alcuni casi dubbi può fornirci

elementi utili al completamento del quadro diagnostico.

I casi clinici presentati di seguito illustrano come l’uso dei cri-

teri diagnostici di supporto per la diagnosi di MMN possa es-

sere d’aiuto nel dirimere casi incerti o nei pazienti che arrivano

all’osservazione dopo una lunga durata di malattia.

Caso clinico 1Donna giunta alla nostra osservazione all’età di 31 anni, ma con

esordio di malattia a 12 anni. Trattata in passato con steroidi

senza beneficio.

All’esame obiettivo neurologico si osserva:

• marcia steppante a destra

• all’arto superiore destro abduzione fino a 20°, flessione del

pollice conservata; abolita l’estensione delle dita; grave de-

Figura 2. A. La sequenza STIR risonanza magnetica nucleare (RMN) coronale dimostra ingrandimento diffuso e iper-intensità del segnale a livello dei tronchi nel plesso brachiale destro (*). Gli studi elettrofisiologici rivelano un blocco di conduzione parziale nei nervi mediano e ulnare di destra, localizzato tra il gomito e il punto di Erb (B,C; frecce nere). A sinistra non è stato osservato alcun blocco (D,E) (Elaborata graficamente da[4])

Nervo mediano di destra Nervo mediano di sinistra

Nervo ulnare di destra Nervo ulnare di inistra

PolsoPolso

Polso Polso

GomitoGomito

Gomito d Gomito d

Gomito pGomito p

Erb

Erb

ErbErb

CONFERENCE INSIGHT

17

ficit (2/5 MRC) della flesso-estensione dell’avambraccio sul

braccio; ipotrofia a carico dei muscoli deltoide, dell’avam-

braccio e della mano

• iniziale deficit di forza anche in territorio del nervo ulnare si-

nistro

• riflessi profondi assenti agli arti superiori; normovivaci i pa-

tellari e l’achilleo sinistro; assente il riflesso achilleo destro

• nervi cranici indenni.

La valutazione elettrofisiologica (esami elettromigrafico e elettro-

neurografico, EMG/ENG) mostrava una multineuropatia motoria

di tipo spiccatamente mielinopatico, con prevalente interessa-

mento degli arti di destra, e presenza di blocchi di conduzione.

Gli anticorpi anti-GM1 sono risultati più volte negativi; il titolo

anticorpale è risultato positivo quando l’ELISA è stata eseguita

con l’associazione anti-GM1 e galattocerebroside.

L’immagine ecografica mostrava un aumento diffuso della va-

riabilità inter- e intra-nervo, anche nelle sedi clinicamente an-

cora non coinvolte, mentre la RMN del plesso brachiale eviden-

ziava un’ipertrofia bilaterale e simmetrica di tutte le radici, dei

tronchi, dei rami di divisione e delle corde del plesso brachiale.

Inoltre la RMN del plesso lombo-sacrale rilevava ipertrofia delle

radici L4, L5, S1 e del nervo sciatico destro, con interessamen-

to sovrapponibile al quadro clinico.

Stabilita la diagnosi di MMN, la paziente è attualmente in tera-

pia di mantenimento con immunoglobuline per via endovenosa

(IVIg) dopo aver fatto due cicli di rituximab con stabilizzazione

della malattia. Purtroppo la diagnosi tardiva della patologia non

ha permesso un recupero della disabilità accumulata.

Caso clinico 2Il paziente è un uomo di 63 anni senza elementi di rilievo in

anamnesi patologica remota. Si presenta alla nostra osserva-

zione per la comparsa, da circa 3 mesi, di ipostenia ingrave-

scente alla mano destra senza deficit di sensibilità o dolore.

Esame obiettivo neurologico:

• ipotrofia del muscolo I interosseo dorsale e dell’eminenza

ipotenar a destra

• abolizione dell’estensione delle dita e del polso a destra e

grave ipostenia dei muscoli abduttore del V dito e I interos-

seo dorsale (2/5 MRC) a destra

• riflessi profondi normovivaci e simmetrici.

Neurofisiologia:

• marcata riduzione dell’ampiezza del potenziale d’azione mu-

scolare composto (CMAP) del nervo radiale e ulnare a destra

• assenza di blocchi di conduzione, nessun segno d’interessa-

mento della mielina

• all’EMG, riduzione del reclutamento con presenza di poten-

ziali di fibrillazione ai muscoli tricipite brachiale, brachiora-

diale, estensore radiale del carpo, estensore comune delle

dita, flessore ulnare del carpo, I interosseo dorsale e abdut-

tore del V dito.

La diagnosi neurofisiologica è stata di MMN assonale.

Gli esami ematochimici, del liquor e microbiologici erano nella

norma; era presente un aumento del titolo degli anticorpi IgM

anti-GM1, pari a 3200.

L’ecografia del nervo non mostrava alterazioni, mentre la neu-

rografia RMN evidenziava una modesta iperintensità di segnale

e ipertrofia dei nervi radiale e ulnare a destra, con alterazione

dell’intensità di segnale dei muscoli da essi innervati, seconda-

ria alla denervazione.

Il paziente è stato trattato, come per una MMN classica, con

IVIg (0,3 g/kg/die per 5 giorni, poi 0,3 g/kg una volta al mese),

mostrando un miglioramento della sintomatologia e del quadro

neurofisiologico.

I risultati dell’EMG/ENG dopo 6 mesi di follow-up sono migliora-

ti, con un reclutamento motorio più ricco ai muscoli prossimali

innervati dal radiale di destra (tricipite brachiale ed estensore

radiale del carpo). Ancora evidenti i segni di una MMN assona-

le (senza blocchi di conduzione), con interessamento del nervo

ulnare e del nervo radiale di destra. Dopo un anno di terapia il

paziente mostra ulteriori segni di miglioramento.

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CONFERENCE INSIGHT

19

Terapia della MMN: presente e futuro

Eduardo Nobile-OrazioProfessore Associato di Neurologia, Responsabile Neurologia 2, Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale,

IRCCS Istituto Clinico Humanitas - Università degli Studi, Rozzano (MI)

La neuropatia motoria multifocale (MMN) è una patologia trat-

tabile, ma le opzioni terapeutiche sono limitate. I pazienti con

MMN non rispondono alla terapia con steroidi e alla plasmafe-

resi, contrariamente a quanto accade nella polineuropatia in-

fiammatoria cronica demielinizzante (CIDP), e anzi questi trat-

tamenti possono a volte peggiorare il quadro clinico.

L’unico trattamento efficace sembra essere quello con immu-

noglobuline per via endovenosa (IVIg); oltre l’80% dei pazienti

inclusi in diversi studi in aperto ha presentato un rapido e con-

sistente miglioramento della sintomatologia dopo somministra-

zione di IVIg ad alto dosaggio[1].

L’efficacia di questo trattamento è stata confermata da quattro

studi randomizzati i cui risultati, sintetizzati da una revisione si-

stematica della letteratura[2], mostrano, rispetto al placebo, un

miglioramento della forza (78% vs 4%) e una riduzione della di-

sabilità (39% vs 11%)[2].

Più recentemente, uno studio prospettico non controllato con-

dotto su 20 pazienti con MMN definita o probabile ha valutato

efficacia e sicurezza di una nuova preparazione liquida concen-

trata di IVIg (10% IVIg). I pazienti, dopo 3 mesi di trattamento

con la preparazione liofilizzata standard al 5% (5% IVIg), hanno

ricevuto 10% IVIg per un periodo di 9 mesi. I risultati indicano

che la nuova preparazione mostra pari efficacia, in termini di

forza e funzionalità muscolare, e una tollerabilità sovrapponibile

rispetto a quella standard, ma risulta associata a una rilevante

riduzione del tempo necessario all’infusione[3].

Contrariamente a quanto accade nella CIDP, i pazienti con MMN

trattati con IVIg non raggiungono una completa restitutio ad in-

tegrum, ma presentano un miglioramento del 10-20% e poi una

stabilizzazione[4] (Fig. 1).

Una possibile spiegazione è che la sintomatologia sia legata non

tanto al blocco di conduzione, quanto invece al danno assona-

Durata del trattamento con IVIg (anni)

Pazienti

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

Pendenza media

MR

C s

um s

core

95

85

90

100

105

80

75

02 3 4 5 6 7 9810,10

Figura 1. Stabilizzazione del miglioramento misurato tramite MRC sum score in pazienti con neuropatia motoria multifocale (MMN) durante il trattamento con IVIg (Elaborata graficamente da[4])

20

Le malattie disimmuni del sistema nervoso

le, che evolve durante la storia naturale di malattia[5]. Quindi,

nonostante la terapia sia efficace, deve essere ciclicamente ri-

petuta e a distanza di anni i pazienti possono diventare parzial-

mente resistenti e richiedere un incremento del dosaggio o una

maggiore frequenza di somministrazione.

Come alternativa alla terapia con IVIg, sono state studiate im-

munoglobuline somministrate per via sottocutanea (SCIg). Uno

studio di confronto tra IVIg e SCIg condotto da Harbo e coll.[6],

cross-over in singolo cieco, ha dimostrato che le due Ig sono

egualmente efficaci in un follow-up di 3 mesi; in un secondo

studio, di Eftimov e coll.[7] la somministrazione sottocute dello

stesso dosaggio di Ig utilizzato per via endovenosa ha permes-

so il mantenimento della risposta. Infine, di nuovo Harbo e coll.

hanno dimostrato il mantenimento dell’efficacia con SCIg a più

lungo termine (2 anni)[8] (Fig. 2). Le SCIg non hanno però finora

evidenze come terapia d’attacco e possono essere considerate

solo come trattamento di mantenimento.

Per quanto riguarda gli altri immunosoppressori, i risultati di

uno studio randomizzato condotto con micofenolato mofetile in-

dicano che non è efficace, né dal punto di vista clinico né se fi-

nalizzato alla riduzione della dose di IVIg[9]. Anche metotrexato

e rituximab non hanno dimostrato efficacia[10,11] e il trattamento

con eculizumab, pur associandosi a un piccolo miglioramento,

non ha determinato alcuna riduzione della dose di IVIg[12].

Considerate le evidenze, il trattamento raccomandato dalle li-

nee guida European Federation of Neurological Societies/Pe-

ripheral Nerve Society (EFNS/PNS)[13] è quello mostrato nella

Tabella 1.

In conclusione, le IVIg sono efficaci e lo schema terapeutico

deve essere flessibile per rispondere alle esigenze dei singoli

pazienti e deve essere modificato nel tempo per seguire l’evolu-

zione del quadro clinico. Gli altri farmaci immunomodulatori non

hanno evidenze di efficacia né indicazione specifica, cosicché

andrebbe evitato il loro utilizzo nel paziente con MMN.

Bibliografia

1. Nobile-Orazio E, Terenghi F, Carpo M, Bersano A (2003) Treatment of multifocal motor neuropathy. Neurol Sci 24[Suppl. 4]:251-255

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4. Van der Berg-Vos RM, Franssen H, Wokke HJ, Van der Berg LH (2002) Multifocal motor neuropathy: long-term clinical and

Tempo (mesi)

Forz

a is

ocin

etic

a re

lativ

a (%

)

120

110

100

90

80

9 12 15 242118630

Figura 2. Forza isocinetica media di 6 pazienti con MMN trattati con SCIg per 18-24 mesi (Elaborata graficamente da[8])

Tabella 1. Raccomandazioni per il trattamento della MMN secondo le linee guida European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society (EFNS/PNS)

1. Le IVIg (2 g/kg in 2-5 giorni) devono essere considerate il trattamento di prima linea (raccomandazione di livello A) quando la disabilità è sufficientemente grave da richiedere un trattamento

2. Gli steroidi non sono raccomandati (buona pratica clinica)

3. Se le IVIg sono inizialmente efficaci occorre considerare la ripetizione della terapia (livello C), con frequenza guidata dalla risposta (buo-na pratica clinica).

4. Solo se le IVIg hanno efficacia insufficiente può essere considerato un altro farmaco immunosoppressore: tra le possibilità vi sono ci-clofosfamide, IFN beta-1a, ciclosporina, azatioprina (buona pratica clinica)

5. La tossicità di ciclofosfamide la rende l’opzione meno raccomandabile (buona pratica clinica)

CONFERENCE INSIGHT

21

electrophysiological assessment of intravenous immunoglobulin maintenance treatment. Brain 125:1875-1886

5. Van Asseldonk JT, Van der Berg LH, Kalmjin S et al (2006) Axon loss is an important determinant of weakness in multifocal motor neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 77:743-747

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8. Harbo T, Andersen H, Jakobsen J (2010) Long term therapy with high doses of subcutaneous immunoglobulin in multifocal motor neuropathy. Neurology 75:1377-1380

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randomized, controlled trial. Brain 130:2004-2010

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12. Fitzpatrick AM, Mann A, Barry S et al (2011) An open label trial of complement inhibition in multifocal motor neuropathy. J Peripher Nerv Syst 16:84-91

13. Joint Task Force of the EFNS and the PNS (2010) European Fe-deration of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Gui-deline on management of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: report of a joint task force of the Europe-an Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society – First Revision. J Peripher Nerv Syst 15:295-301

22

Le malattie disimmuni del sistema nervoso

L’importanza dei database : il registro SIGNS

David Pittrow Founder and Managing Director, 3P Consulting, Seefeld, Germania

L’importanza dei registri è notevolmente aumentata negli ultimi

10 anni. Nel database ufficiale dei trial clinici, nato per racco-

gliere i dati inerenti gli studi clinici randomizzati, sono attual-

mente inclusi circa 1600 registri e un numero ancora maggiore

di studi non interventistici.

I registri sono parte della ricerca in campo sanitario, interessan-

do realtà e professionisti diversi: clinici, epidemiologi, aziende

farmaceutiche, economisti, esperti di sanità, pagatori.

Come tutti gli studi non randomizzati, i registri presentano in-

trinseche limitazioni, per esempio i bias di selezione; tuttavia

i metodi statistici oggi disponibili sono stati implementati per

identificare e ridurre questi bias.

Se un registro è condotto correttamente, ed è di buona qualità,

può avere un’importanza a lungo termine e può servire a molti

scopi, focalizzandosi sulle patologie, sulla farmaco-epidemiolo-

gia, sugli outcome di malattia, sulla farmaco-vigilanza ecc.

Nell’ambito delle malattie rare i registri sono una fonte impre-

scindibile di dati, e a volte l’unica. Forniscono dati di real life e

possono riguardare gli aspetti sia clinici sia demografici di una

patologia. Inoltre consentono di ottenere informazioni sui trat-

tamenti impiegati nella pratica clinica, cosa impossibile nei trial

clinici dove le terapie vengono selezionate “a priori”. Non ultimo,

consentono di valutare l’aderenza prescrittiva alle linee guida.

Gli elementi chiave che rendono efficace un registro sono stati

recentemente identificati dalla European Society of Cardiology

(ESC)[1] (Tab. 1).

Tutti i registri hanno una limitazione intrinseca specifica, legata

alla selezione dei pazienti. Infatti, poiché includere l’intera po-

polazione target non è possibile, al termine dell’arruolamento

avremo una “popolazione effettiva” composta solo dai pazienti

che è stato possibile identificare, contattare e che hanno dato il

consenso alla partecipazione. Inoltre l’analisi statistica include

solo i pazienti che rispondono ai criteri per l’analisi: la “popola-

zione analitica”.

Il registro SIGNSLo studio SIGNS è uno studio prospettico, non interventistico,

osservazionale, internet-based che ha l’obiettivo di raccoglie-

re informazioni sull’utilizzo delle immunoglobuline (Ig) nelle im-

munodeficienze primarie (PID) e secondarie (SID) e in tutte le

malattie neurologiche autoimmuni (NAID)[2,3]. Poiché i dati sulle

caratteristiche dei pazienti con neuropatia motoria multifocale

(MMN) e sulle modalità di utilizzo delle Ig in questi pazienti sono

molto limitati, abbiamo scelto di porre un’attenzione particolare

a questa patologia.

Tabella 1. Caratteristiche chiave di un registro clinico efficace (Elaborata graficamente da[1])

1. Raccolta dati standardizzata con definizioni e relazioni

2. Strumenti integrati per feedback immediati alle istituzioni partecipanti

3. Presenza di un singolo ricercatore principale o un piccolo steering committee

4. Corrette procedure etiche

5. Raccolta dei dati in formato elettronico, istruzioni chiare per i partecipanti e controlli sulla plausibilità dei dati inseriti

6. Selezione randomizzata dei centri

7. Arruolamento dei pazienti in modo consecutivo

8. Revisione presso almeno alcuni dei centri partecipanti selezionati casualmente

9. Compilazione dei dati e analisi statistiche centralizzate effettuate da professionisti specializzati

10. Report di tutti i dati raccolti con conclusioni appropriate al disegno dello studio

11. Trasparenza sulle fonti di finanziamento in tutte le pubblicazioni

CONFERENCE INSIGHT

23

Sono state incluse nello studio tutte le Ig approvate in Germa-

nia: attualmente 16 preparazioni approvate per l’utilizzo sotto-

cutaneo (s.c.) o endovenoso (e.v.) nelle PID e SID, 4 preparazio-

ni e.v. approvate per le NAID (3 nella polineuropatia infiammato-

ria cronica demielinizzante, 1 nella MMN e tutte nella sindrome

di Guillain-Barré).

Il nostro registro raccoglie dati sulle caratteristiche dei pazienti,

l’utilizzo dei farmaci, l’efficacia (per esempio, malattie infettive

o funzionalità), la tollerabilità, la qualità di vita e alcune varia-

bili economiche.

La durata dello studio, inizialmente di 2 anni, è stata recente-

mente estesa a 4,5 anni.

I pazienti sono stati inclusi consecutivamente per ridurre i bias

di selezione; sono stati coinvolti solo centri con esperienza. La

qualità dei dati è stata garantita da un controllo di plausibilità

degli stessi durante l’inserimento, da un servizio di monitorag-

gio e controllo in tutti i centri più grandi e da un focus particola-

re sul follow-up per ridurre il numero dei dati mancanti.

Il sito web dedicato è una combinazione di risorse scientifiche

e moduli per l’inserimento dati. I ricercatori possono reperire il

protocollo dello studio, le presentazioni ai congressi, i poster e

tutte le comunicazioni scientifiche inerenti il registro.

Le pagine web sono dinamiche e i centri ricevono un feedback

periodico sulla qualità e completezza dei propri dati. Essi ri-

cevono inoltre newsletter e pubblicazioni o sono direttamente

coinvolti nella loro realizzazione. La Figura 1 mostra la prima

pagina del sito dopo l’inserimento delle credenziali di accesso e

riguarda il numero di pazienti inclusi nel registro.

Il 4 settembre 2013 i pazienti arruolati nel registro SIGNS erano

593. Le diagnosi di NAID erano 140; la coorte MMN consisteva

di 50 pazienti. L’analisi statistica della coorte MMN è in corso e

la pubblicazione specifica sarà presto disponibile.

Bibliografia

1. Gitt AK, Bueno H, Danchin N et al (2010) The role of cardiac regi-stries in evidence-based medicine. Eur Heart J 31:525-529

2. Borte M, Baumann U, Pittrow D et al (2012) Immunoglobulins in PID, SID and neurological autoimmune disease. Dtsch Med Wo-

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Figura 1. Prima pagina del sito web dopo l’accesso: pazienti ar-ruolati

24

Le malattie disimmuni del sistema nervoso

Registri nazionali per la MMN: l’esperienza olandese

Willem-Lodewijk van der PolRudolf Magnus Institute of Neuroscience; Department of Neurology & Neurosurgery, University Medical Center Utrecht, Paesi Bassi

La neuropatia motoria multifocale (MMN) è stata descritta per

la prima volta da Pestronk e dal suo gruppo 25 anni fa, quando

vennero osservati due pazienti con una polineuropatia motoria

immunomediata, trattabile, associata ad anticorpi verso speci-

fici antigeni nervosi. In questi pazienti era presente un’ipostenia

asimmetrica dapprima interessante un braccio e poi progredita

fino a interessare, nell’arco di 2 o 3 anni, il braccio controlate-

rale, le gambe e il tronco. Ripetuti esami elettrofisiologici mo-

stravano blocchi di conduzione (CB) multifocali, motori e non

sensitivi, con zone di demielinizzazione focale compatibili con

le fibre interessate[1].

Oltre a questa descrizione i dati disponibili in letteratura sono

tuttora pochi e, in ogni caso, le coorti di pazienti esaminate

sono poco numerose.

Con la consapevolezza che una malattia rara fosse difficile da

studiare e che per farlo fosse necessario creare una nostra co-

orte di pazienti, abbiamo condotto uno studio osservazionale

trasversale su 88 pazienti con MMN. Obiettivi dello studio era-

no: documentare le caratteristiche cliniche, valutare la risposta

alla terapia con immunoglobuline per via endovenosa (IVIg) e

determinare eventuali variabili correlate alla prognosi[2].

Negli ultimi anni questo studio osservazionale è diventato un

registro nazionale che include oggi circa 120 pazienti. Le finali-

tà del registro sono: documentare i fenotipi clinici e valutare la

storia naturale della malattia in dettaglio, avendo a disposizione

un numero maggiore di pazienti rispetto al passato; evidenziare

eventuali correlazioni tra quadro clinico e prognosi. Inoltre, vo-

gliamo indagare la fisiopatologia alla base dei CB e il contesto

immunologico. Ultimo dei nostri scopi, ma non meno importan-

te, è cercare di migliorare il trattamento.

MetodologiaTutti i pazienti con MMN già noti sono stati contattati e invitati

a partecipare; inoltre sono stati contattati tutti i neurologi e gli

specialisti della riabilitazione perché identificassero e inviasse-

ro i loro pazienti con MMN o con un disturbo caratterizzato da

sintomi simili alla MMN.

È stato chiesto ai pazienti di descrivere le caratteristiche dalla

loro patologia e sono stati condotti alcuni test. Abbiamo valuta-

to la forza e il tono muscolari, effettuato test di autovalutazione

e documentato eventuali disabilità e stanchezza generalizzata

usando punteggi specifici. Abbiamo inoltre effettuato esami del

sangue per la valutazione immunologica.

Con i dati in nostro possesso abbiamo effettuato diversi studi

focalizzati sui fenotipi clinici. Studi genetici e immunologici ven-

gono effettuati in collaborazione con altri centri per valutare le

misure di outcome e la specificità anticorpale.

Risultati relativi alla coorte di 88 pazienti dello studio osservazionale trasversaleI nostri risultati[2] riguardanti le caratteristiche cliniche della ma-

lattia hanno confermato le conoscenze precedenti. L’ipostenia

era presente in particolare a livello dei segmenti distali degli

arti, più frequentemente alle braccia che alle gambe. Nei 2/3

dei pazienti all’esordio era interessato l’arto superiore, in 1/3

l’arto inferiore (Fig. 1).

I criteri diagnostici di consenso indicano che i riflessi possono

essere ridotti o assenti. Nel nostro studio il 20% dei pazienti

presentava riflessi normali o rapidi; il 22% aveva una riduzio-

ne del senso della vibrazione e la maggioranza di questo grup-

po era costituita da pazienti con una lunga storia di malattia.

La stanchezza generalizzata era presente nel 50% dei pazien-

ti, di solito interferiva con la qualità di vita e non era correlata

all’interessamento muscolare localizzato. La disabilità rifletteva

un coinvolgimento degli arti superiori, con una riduzione della

funzionalità della mano nel 20% dei pazienti rispetto al 7% che

necessitava di stampelle o sedia a rotelle.

Un’analisi multivariata ha dimostrato che la gravità dell’iposte-

nia e della disabilità era correlata alla perdita assonale e a un

trattamento tardivo con IVIg (Tab. 1).

CONFERENCE INSIGHT

25

La durata del trattamento con IVIg invece non è risultata signifi-

cativamente correlata con una prognosi specifica. Il trattamen-

to con IVIg potrebbe avere un effetto sulla demielinizzazione

immunomediata o sul danno assonale parzialmente reversibile,

ma non sulla degenerazione assonale irreversibile.

Studi precedenti hanno dimostrato che la perdita assonale è

più estesa in pazienti con lunga durata di malattia che non sono

stati trattati[3,4]; il trattamento con IVIg potrebbe quindi preve-

nire la perdita assonale[5]. In questo scenario la diagnosi pre-

coce è cruciale.

Studi neurofisiologiciAbbiamo valutato le tre diverse ipotesi patogenetiche alla base

dei CB che caratterizzano la MMN: la demielinizzazione, la di-

sfunzione dei canali del sodio e l’alterazione del potenziale di

membrana.

Due studi effettuati da Straver[6,7] mostrano che probabilmente

la demielinizzazione non è la chiave patogenetica. L’ipotesi più

convincente è che la causa del blocco sia l’assenza del poten-

Tabella 1. Variabili correlate alla prognosi

DeterminanteAnalisi univariata

(IC 95%)Analisi multivariata

(IC 95%)

Perdita assonale2,3 (1,6-3,3) p < 0,0001

2,0 (1,4-3,0) p < 0,0001

Anni di malattia non trattata

1,1 (1,0-1,2) p < 0,01

1,1 (1,0-1,2) p = 0,07

Titolo di anticorpi anti-GM1 IgM

2,1 (0,9-5,1) p = 0,10

1,8 (0,5-5,9)

Esordio dei sintomi all’arto inferiore

5,0 (1,8-13,5) p < 0,01

2,9 (0,8-10,2)

Età di esordio dei sintomi

Ns

Sesso Ns

Durata del trattamento con IVIg

Ns

Anomalie alla RMN Ns

Stanchezza generalizzata grave

Ns

Blocco di conduzione certo

Ns

ODSS: Overall Disability Sum Score; Ns: non significativo

Braccio Avambraccio Mano Coscia Gamba/piedeEs

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dei

pie

di

Figura 1. Localizzazione della sintomatologia (Elaborata graficamente da[2])

Pazi

enti

(%)

100

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

26

Le malattie disimmuni del sistema nervoso

ziale d’azione o un’alterazione del potenziale di membrana a ri-

poso in termini di depolarizzazione o iperpolarizzazione[8].

Quadro immunologicoSe consideriamo la MMN come una malattia immunomedia-

ta classica, dobbiamo ammettere che presenta caratteristiche

poco comuni: una maggiore prevalenza nei maschi e la presen-

za di anticorpi anti-ganglioside GM1 (anti-GM1).

Abbiamo utilizzato un test altamente specifico per valutare

quanti pazienti fossero positivi agli anti-GM1 e se questi anti-

corpi fossero patogenetici. Abbiamo dimostrato che la presenza

di anti-GM1 è associata a maggiore disabilità e ipostenia e che

quest’ultima è correlata anche con il titolo anticorpale. Gli an-

ticorpi anti-GM1 inoltre attivano il complemento e noi abbiamo

dimostrato come la gravità di malattia sia correlata alla maggio-

re attivazione del complemento stesso[9].

Un’associazione inaspettata è stata quella con una molecola

antigene umano leucocitario (HLA), la DRB1*15, riscontrata nel

40% dei pazienti e nel 20% dei controlli. Una possibile spiega-

zione è che la MMN sia una classica malattia autoimmune e che

il target della risposta anticorpale sia una proteina e non un gli-

colipide come si ritiene oggi; un’associazione simile è stata di-

mostrata anche nei pazienti con sclerosi multipla e polineuropa-

tia infiammatoria cronica demielinizzante, e ciò potrebbe sug-

gerire che queste patologie condividono specifici meccanismi

patogenetici[10]. Un’altra possibile spiegazione è che siano gli

anti-GM1 a essere patogenetici e che l’HLA intervenga aumen-

tando la risposta anticorpale piuttosto che presentando l’anti-

gene. Queste ipotesi dovrebbero essere indagate nel dettaglio.

Protocollo di trattamentoNonostante l’efficacia delle IVIg sia stata dimostrata, sappiamo

che durante il corso della malattia i pazienti possono peggio-

rare anche se sono in trattamento e in alcuni casi possono es-

sere refrattari.

La Figura 2 mostra l’algoritmo di trattamento utilizzato nei Pae-

Figura 2. Algoritmo di trattamento della MMN utilizzato nei Paesi Bassi

CONFERENCE INSIGHT

27

si Bassi[11]. In genere la terapia viene effettuata al domicilio del

paziente e questo migliora la compliance e la soddisfazione al

trattamento.

Dopo aver stabilizzato il paziente, con una o due dosi di carico,

viene iniziata la terapia di mantenimento. Nei casi refrattari è

importante considerare diagnosi alternative, la possibilità di una

progressione del danno assonale ed eventualmente considerare

l’aumento del dosaggio.

Nella sindrome di Guillain-Barré e nel MMN è stata dimostrata

una certa variabilità individuale di risposta alla terapia con IVIg;

studi futuri potrebbero valutare la possibilità che il dosaggio ot-

timale di IVIg sia diverso dall’uno all’altro paziente[12,13].

Al momento non sono disponibili altri farmaci immunomodula-

tori che possano costituire un’alternativa valida al trattamento

con IVIg.

ConclusioniIl nostro registro è uno strumento essenziale per la ricerca in

termini di conoscenze cliniche, genetiche, immunologiche e te-

rapeutiche; tuttavia la sua potenza statistica è limitata nono-

stante la numerosità del campione. C’è un reale bisogno di altri

registri nazionali o internazionali per rafforzare e confermare i

nostri risultati.

Bibliografia

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13. Vlam L, Cats EA, Willemse Eet al (2013) Pharmacokinetics of in-travenous immunoglobulin in multifocal motor neuropathy. J Neu-rol Neurosurg Psychiatry 2013 [Epub ahead of print]

28

Le malattie disimmuni del sistema nervoso

L’appropriatezza terapeutica e le malattie rare

Claudio PisanelliFarmacista presso U.O.C. Farmacia Clinica A.C.O. San Filippo Neri, Roma Dirigente di I livello

La ricerca biomedica si è concentrata negli ultimi 50 anni pre-

valentemente su patologie ad altissimo impatto. Nell’ultimo de-

cennio, per motivi di tipo diverso (sociali, economici ecc.), l’o-

rientamento si è spostato anche su altri ambiti: le biotecnolo-

gie, i dispositivi medici contenenti farmaci, i farmaci contenenti

dispositivi e i bisogni non soddisfatti, tra cui le malattie rare.

Queste ultime hanno un’incidenza singolarmente bassa ma,

dato che se ne conoscono circa 6000, nel loro complesso coin-

volgono un notevole numero di pazienti.

Non esiste una definizione universalmente accettata di malat-

tia rara. Generalmente ci si basa sulla prevalenza, ma i valori

soglia nei diversi Paesi non concordano; negli Stati Uniti la pre-

valenza è fissata a un massimo di 7,5/10.000 abitanti; la Co-

munità Europea nel suo programma attuativo (1992-2003) ha

stabilito una prevalenza inferiore a 5/10.000 abitanti; infine,

la normativa giapponese ha stabilito una prevalenza inferiore a

4/10.000 abitanti.

Certamente le malattie rare hanno criticità peculiari:

• difficoltà nella definizione della diagnosi e quindi dell’even-

tuale trattamento

• scarso interesse nel mondo scientifico verso le singole pa-

tologie

• scarsa allocazione di risorse economiche per la ricerca

scientifica (farmaci orfani)

• difficoltà di effettuare studi clinici e/o epidemiologici a causa

dello scarso numero di pazienti

• esiguo numero di strutture e operatori sanitari in grado di

fornire adeguati percorsi diagnostico-terapeutici.

La neuropatia motoria multifocale (MMN) è una malattia rara,

trattabile, per la quale è disponibile una sola specialità medi-

cinale avente l’indicazione specifica, una immunoglobulina da

somministrare per via endovenosa (IVIg).

Sappiamo che i pazienti vengono spesso trattati con altri farma-

ci, privi dell’indicazione, ma a volte di più basso costo.

L’utilizzo di farmaci off label non è “a priori” inappropriato. Ci

sono alcuni casi in cui è possibile e appropriato prescriverli:

• inefficacia delle alternative terapeutiche

• intolleranza o controindicazione alle alternative terapeutiche

• mancanza di valide alternative.

La definizione di appropriatezza è complessa, riguarda aspetti

clinici ma anche il corretto utilizzo delle risorse, e ciò crea inde-

cisione quando ci troviamo di fronte a terapie costose.

Di fatto però il farmaco off label non è mai appropriato e pre-

scrivibile nel caso in cui esistano alternative terapeutiche ef-

ficaci e dotate di indicazione specifica per la patologia che si

vuole trattare, indipendentemente dal loro costo.

CONFERENCE INSIGHT

29

Conclusioni

Nel corso di questa giornata esperti italiani e internazionali hanno fatto luce su una patologia rara, la MMN.

La condivisione di conoscenze ed esperienze è essenziale, soprattutto nel campo delle malattie rare intrinse-

camente difficili da studiare, per garantire ai pazienti diagnosi corrette e tempestive e trattamenti specifici ed

efficaci; in altre parole, per una gestione del paziente adeguata e appropriata.

Il concetto di appropriatezza include un significato clinico, in termini di “farmaco efficace e sicuro”, ma anche

una componente legata all’“efficienza della prescrizione” e dunque al corretto utilizzo delle risorse.

Di appropriatezza si è parlato nella tavola rotonda dal titolo “Clinical governance, appropriatezza prescrittiva e

crisi economica: la sfida quotidiana nella gestione della MMN”, alla quale hanno partecipato le diverse figure

che, a vario titolo, fanno parte dalla “filiera” del farmaco: i ricercatori, i clinici, la politica e i rappresentanti dei

pazienti.

Parlando di neuropatie disimmuni, la problematica diagnostico-terapeutica si è dunque affiancata a quella eco-

nomico-organizzativa, più spinosa e attuale, che sembra oggi rendere ancora più complesso l’accesso a cure

appropriate.

Nel caso della MMN un solo trattamento ha dimostrato efficacia, le IVIg, e un solo farmaco tra queste ha otte-

nuto l’indicazione specifica.

Nonostante i costi elevati, questa terapia, grazie alla sua provata efficacia, risponde a un bisogno terapeutico

altrimenti insoddisfatto e permette al paziente di mantenere una buona funzionalità e un’adeguata qualità di vita

riducendo nel lungo periodo il carico e i costi della disabilità.

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Le malattie disimmuni del sistema nervoso

Pubblicazione fuori commercio riservata alla Classe Medica

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE. KIOVIG 100 mg/ml solu-zione per infusione.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA. Immunoglobu-lina umana normale (IVIg). Un ml contiene: Immunoglobulina umananormale 100 mg (purezza almeno del 98% IgG). Ogni flaconcinoda 10 ml contiene: 1 g di immunoglobulina umana normale. Ogni fla-concino da 25 ml contiene: 2,5 g di immunoglobulina umana nor-male. Ogni flaconcino da 50 ml contiene: 5 g di immunoglobulinaumana normale. Ogni flaconcino da 100 ml contiene: 10 g di immu-noglobulina umana normale. Ogni flaconcino da 200 ml con-tiene: 20 g di immunoglobulina umana normale. Ogni flaconcinoda 300 ml contiene: 30 g di immunoglobulina umana normale. Distri-buzione delle sottoclassi di IgG (valori approssimativi): IgG1 ≥ 56,9%;IgG2 ≥ 26,6%; IgG3 ≥ 3,4%; IgG4 ≥ 1,7%. Il contenuto massimo diIgA è 140 microgrammi/ml. Prodotta dal plasma di donatori umani.Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA. Soluzione per infusione. La soluzione èlimpida o leggermente opalescente e incolore o giallo chiaro.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche.Terapia sostitutiva in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) in casodi:- Sindromi da immunodeficienza primaria con produzione anticorpale

compromessa (vedere paragrafo 4.4).- Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in pazienti

affetti da leucemia linfocitica cronica, che non hanno risposto al-l’antibioticoterapia profilattica.

- Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in pazientiaffetti da mieloma multiplo in fase di plateau che non hanno rispo-sto alla vaccinazione antipneumococco.

- Ipogammaglobulinemia in pazienti a seguito di trapianto allogenicodi cellule staminali ematopoietiche (HSCT).

- AIDS congenito e infezioni batteriche ricorrenti.Immunomodulazione in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) incaso di:- Trombocitopenia immune primaria (ITP) in pazienti ad alto rischio

di emorragia o prima di un intervento chirurgico per correggere laconta delle piastrine.

- Sindrome di Guillain Barré.- Malattia di Kawasaki.- Neuropatia motoria multifocale (MMN).

4.2 Posologia e modo di somministrazione. La terapia sostitutiva deveessere iniziata e monitorata da un medico con esperienza nel tratta-mento dell’immunodeficienza. Posologia. La dose e lo schema po-sologico dipendono dall’indicazione. In terapia sostitutiva, la dosedeve essere adattata alle esigenze specifiche di ciascun paziente, lequali sono dettate dalla farmacocinetica e dalla risposta clinica. Glischemi posologici descritti di seguito sono forniti come linea guida.Terapia sostitutiva nelle sindromi da immunodeficienza primaria. Loschema posologico deve raggiungere una concentrazione minima diIgG (misurata prima della successiva infusione) di almeno 5-6 g/l.Sono necessari da tre a sei mesi dall’inizio della terapia perché siraggiunga l’equilibrio. La dose iniziale consigliata è di 0,4-0,8 g/kg insomministrazione unica, seguita da almeno 0,2 g/kg ogni tre-quattrosettimane. La dose necessaria per raggiungere una concentrazione

minima di 5-6 g/l è dell’ordine di 0,2-0,8 g/kg/mese. L’intervallo trale dosi dopo il raggiungimento dello stato stazionariovaria da 3 a 4 settimane. È necessario misurare e valutare le concen-trazioni minime insieme all’incidenza di infezione. Per ridurre la fre-quenza di infezioni, può essere necessario aumentare la dose eraggiungere concentrazioni minime più elevate. Ipogammaglobuline-mia e infezioni batteriche ricorrenti in pazienti affetti da leucemia lin-focitica cronica, che non hanno risposto all’antibioticoterapiaprofilattica; ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti inpazienti affetti da mieloma multiplo in fase di plateau che non hannorisposto alla vaccinazione antipneumococco; AIDS congenito e infe-zioni batteriche ricorrenti. La dose consigliata è di 0,2-0,4 g/kg ognitre-quattro settimane. Ipogammaglobulinemia in pazienti a seguito ditrapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche. La dose con-sigliata è di 0,2-0,4 g/kg ogni tre-quattro settimane. Le concentrazioniminime devono essere mantenute superiori a 5 g/l. Trombocitopeniaimmune primaria. Esistono due tipi di regimi di trattamento alterna-tivi:- 0,8-1 g/kg somministrato il giorno 1; questa dose può essere ripe-

tuta ogni 3 giorni;- 0,4 g/kg ogni giorno per due-cinque giorni.Il trattamento può essere ripetuto in caso di recidiva.Sindrome di Guillain Barré. 0,4 g/kg/dì per 5 giorni. Malattia di Ka-wasaki. Somministrare 1,6-2 g/kg in dosi frazionate nel corso di due-cinque giorni oppure 2 g/kg in dose singola. È necessario trattarecontemporaneamente i pazienti con acido acetilsalicilico. Neuropatiamotoria multifocale (MMN). Dose iniziale: 2 g/kg somministrata per 2-5 giorni. Dose di mantenimento: 1 g/kg ogni 2-4 settimane o 2 g/kgogni 4-8 settimane.Le dosi raccomandate sono riepilogate nella tabella che segue.

Popolazione pediatrica. La posologia dei bambini e degli adolescenti(0-18 anni) non è diversa da quella degli adulti, poiché la posologiaper ogni indicazione è fornita per peso corporeo e viene regolata inbase agli esiti clinici delle condizioni suddette. Modo di somministra-zione. Per via endovenosa. L’immunoglobulina umana normale deveessere somministrata per via endovenosa a una velocità inizialedi 0,5 ml/kg PC/ora per 30 minuti. Se ben tollerata (vedere para-grafo 4.4), la velocità di somministrazione può essere gradualmente

Indicazione Dose Frequenza delle iniezioni

Terapia sostitutiva insindromi daimmunodeficienzaprimaria

dose iniziale:0,4-0,8 g/kg

quindi:0,2-0,8 g/kg

ogni 3-4 settimane per ottenere unaconcentrazione minima di IgG dialmeno 5-6 g/l

Terapia sostitutiva insindromi daimmunodeficienzasecondaria

0,2-0,4 g/kg ogni 3-4 settimane per ottenere unaconcentrazione minima di IgG dialmeno 5-6 g/l

AIDS congenito 0,2-0,4 g/kg ogni 3-4 settimane

Ipogammaglobulinemia(< 4 g/l) in pazienti aseguito di trapiantoallogenico di cellulestaminali ematopoietiche

0,2-0,4 g/kg ogni 3-4 settimane per ottenere unaconcentrazione minima di IgGsuperiore a 5 g/l

Immunomodulazione:Trombocitopenia immuneprimaria

0,8-1 g/kg

oppure0,4 g/kg/dì

giorno 1, con possibilità di ripetizioneuna volta entro 3 giorni per 2-5 giorni

Sindrome di Guillain Barré 0,4 g/kg/dì per 5 giorni

Malattia di Kawasaki 1,6-2 g/kg

oppure2 g/kg

in dosi frazionate nel corso di 2-5 giorni in associazione con acidoacetilsalicilico in una sola dose inassociazione con acidoacetilsalicilico

Neuropatia motoriamultifocale (MMN)

dose iniziale: 2 g/kgdose di

mantenimento: 1 g/kgoppure2 g/kg

somministrata per 2-5 giorni

ogni 2-4 settimaneoogni 4-8 settimane

aumentata fino a un massimo di 6 ml/kg PC/ora. I dati clinici ricavatida un numero limitato di pazienti confermano che i pazienti adulti af-fetti da PID possono tollerare una velocità di infusione fino a 8 ml/kgPC/ora. Per ulteriori precauzioni di impiego, vedere il paragrafo 4.4.Nel caso in cui sia necessario provvedere alla diluizione prima dellainfusione, KIOVIG può essere diluito con una soluzione di glucosioal 5% per arrivare ad una concentrazione finale di 50 mg/ml (immu-noglobulina al 5%). Per le istruzioni sulla diluizione del medicinaleprima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Qualsiasi eventoavverso correlato all’infusione deve essere trattato riducendo la ve-locità di infusione o interrompendo l’infusione stessa.

4.3 Controindicazioni. Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qual-siasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità a immu-noglobuline umane, in particolare in pazienti che presentano anticorpicontro IgA.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. Alcune reazioni av-verse gravi possono essere correlate alla velocità di infusione. Se-guire con attenzione la velocità di infusione consigliata nelparagrafo 4.2. I pazienti devono essere strettamente monitorati e os-servati attentamente per verificare la presenza di sintomi durante ilperiodo di infusione. Alcune reazioni avverse possono verificarsi conmaggiore frequenza:- in caso di velocità di infusione elevata- in pazienti che ricevono immunoglobulina umana normale per la

prima volta oppure, in rari casi, quando il prodotto a base di immu-noglobulina umana normale viene cambiato o quando trascorre unperiodo di tempo lungo dalla precedente infusione.

È spesso possibile evitare potenziali complicazioni verificando che ipazienti:- non siano sensibili all’immunoglobulina umana normale iniettando

inizialmente il prodotto lentamente (0,5 ml/kg PC/ora);- vengano monitorati attentamente per rilevare eventuali sintomi du-

rante il periodo di infusione. In particolare, i pazienti mai trattati conimmunoglobulina umana normale, i pazienti provenienti da un trat-tamento con un altro prodotto IVIg o per i quali è trascorso un lungoperiodo dalla precedente infusione devono essere monitorati du-rante la prima infusione e durante la prima ora dal termine dellastessa, per rilevare potenziali reazioni avverse. Tutti gli altri pazientidevono essere osservati per almeno 20 minuti dopo la sommini-strazione.

In caso di reazioni avverse deve essere ridotta la velocità di sommi-nistrazione o interrompere l’infusione. Il trattamento richiesto dipendedalla natura e dalla gravità della reazione avversa. In caso di shock,deve essere somministrato il trattamento medico standard. Per tuttii pazienti la somministrazione di IVIg richiede:- adeguata idratazione prima dell’inizio dell’infusione di IVIg,- monitoraggio delle urine,- monitoraggio dei livelli di creatinina sierica,- monitoraggio dei segni e dei sintomi di trombosi,- valutazione della viscosità ematica in pazienti a rischio di ipervisco-

sità,- non utilizzo concomitante di diuretici dell’ansa.Se è necessaria una diluizione di KIOVIG a concentrazioni inferioriper i pazienti affetti da diabete mellito, può essere necessario ricon-siderare l’uso di una soluzione di glucosio al 5% per la diluizione.Ipersensibilità. Vere reazioni di ipersensibilità sono rare. Queste pos-sono verificarsi in pazienti che presentano anticorpi contro IgA. Lasomministrazione di IVIg non è indicata nei pazienti affetti da deficitdi IgA selettivo, quando tale deficit è la sola anomalia di interesse.Raramente, l’immunoglobulina umana normale può causare un bru-sco abbassamento della pressione arteriosa con reazione anafilat-tica, anche in pazienti che hanno tollerato trattamenti precedenti conimmunoglobulina umana normale. Tromboembolia. Esistono evi-denze cliniche di un’associazione tra somministrazione di IVIg edeventi tromboembolici quali infarto miocardico, accidente cerebro-vascolare (incluso ictus), embolia polmonare e trombosi venosa pro-fonda che si presume correlata a un aumento relativo della viscositàematica in seguito all’elevato afflusso di immunoglobulina in pazientia rischio. Si deve prestare una particolare attenzione nella prescri-zione e infusione di IVIg in pazienti obesi e con fattori di rischio pree-

sistenti di eventi trombotici (quali storia di aterosclerosi, fattori multiplidi rischio cardiovascolare, età avanzata, gittata cardiaca insufficiente,ipertensione, uso di estrogeni, diabete mellito e anamnesi di malattiavascolare o episodi trombotici, pazienti con trombofilia acquisita ocongenita, disordini da ipercoagulazione, pazienti immobilizzati perperiodi prolungati, pazienti gravemente ipovolemici, pazienti con di-sturbi che provocano l’incremento della viscosità ematica, pazienticon cateteri vascolari a permanenza e pazienti trattati con alte dosie infusione rapida). In pazienti che ricevono la terapia con IVIg si pos-sono verificare iperproteinemia, aumento della viscosità del siero esuccessiva pseudoiponatremia relativa. Questi eventi devono esserevalutati dai medici, perché l’inizio di un trattamento per la cura del-l’iponatremia reale (cioè, la riduzione di acqua libera nel siero) in que-sti pazienti può portare a un ulteriore aumento della viscosità del sieroe a una possibile predisposizione agli eventi tromboembolici. Nei pa-zienti a rischio di reazioni avverse tromboemboliche, i prodotti IVIgdevono essere somministrati alla minima velocità di infusione e dosepraticabili. Insufficienza renale acuta. Sono stati riportati casi di in-sufficienza renale acuta in pazienti che seguono una terapia con IVIg.Questi includono insufficienza renale acuta, necrosi tubulare acuta,nefropatia tubulare prossimale e nefrosi osmotica. Nella maggiorparte dei casi sono stati identificati dei fattori di rischio, quali insuffi-cienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, sovrappeso,farmaci nefrotossici concomitanti, età superiore a 65 anni, sepsi, iper-viscosità o paraproteinemia. In caso di insufficienza renale, prenderein considerazione l’interruzione della terapia con IVIg. Sebbene questiepisodi di disfunzione renale e insufficienza renale acuta siano statiassociati all’uso di molti dei prodotti IVIg autorizzati che contengonovari eccipienti, quali saccarosio, glucosio e maltosio, quelli che con-tengono saccarosio come stabilizzante rappresentano un’altissimapercentuale del numero complessivo. Nei pazienti a rischio, è oppor-tuno prendere in considerazione l’uso di prodotti IVIg che non con-tengono questi eccipienti. KIOVIG non contiene saccarosio, maltosioo glucosio. In pazienti a rischio di insufficienza renale acuta, sommi-nistrare i prodotti IVIg alla velocità di infusione e alla dose minimepraticabili. Traumatismo polmonare acuto correlato a trasfusione(TRALI). Nei pazienti a cui è stato somministrato IVIg (incluso KIOVIG)sono stati riportati casi di edema polmonare non cardiogeno (trau-matismo polmonare acuto correlato a trasfusione, Transfusion Rela-ted Acute Lung Injury, TRALI). Sindrome da meningite asettica (AMS).È stata riportata sindrome da meningite asettica (Aseptic MeningitisSyndrome, AMS) in combinazione con il trattamento con IVIg. L’in-terruzione del trattamento con IVIg ha portato alla remissione del-l’AMS entro alcuni giorni senza sequele. La sindrome in genere iniziadopo un periodo che varia da diverse ore a 2 giorni dal trattamentocon IVIg. Gli studi sul liquido cerebrospinale spesso sono positivi perpleiocitosi fino a diverse migliaia di cellule per mm3, soprattutto gra-nulociti, e livelli di proteine elevati, fino a diverse centinaia di mg/dL.L’AMS può verificarsi più frequentemente in combinazione con altedosi di trattamento con IVIg (2 g/kg). Dati successivi all’immisionesul mercato di KIOVIG non hanno evidenziato una chiara correlazionetra AMS e KIOVIG ad alte dosi. Incidenze superiori di AMS sono stateosservate nelle donne. Anemia emolitica. I prodotti IVIg possono con-tenere anticorpi gruppo sanguigno-specifici che possono agire comeemolisine e indurre il rivestimento in vivo degli eritrociti con le immu-noglobuline, causando una reazione antiglobulinica diretta positiva(test di Coombs) e raramente l’emolisi. L’anemia emolitica può svi-lupparsi secondariamente alla terapia con prodotti IVIg a causa delmaggior sequestro di eritrociti (RBC). I contenitori di IVIg devono es-sere controllati per l’eventuale presenza di segni e sintomi clinici diemolisi (vedere paragrafo 4.8). Interferenza con test sierologici. Dopol’infusione di immunoglobulina, l’incremento transitorio dei vari anti-corpi trasferiti passivamente nel sangue di un paziente può portarea risultati falsi positivi nei test sierologici. La trasmissione passiva dianticorpi ad antigeni eritrocitari, ad esempio A, B e D, può interferirecon alcuni test sierologici per anticorpi eritrocitari, per esempio il testdell’antiglobulina diretto (DAT, test di Coombs diretto). La sommini-strazione di KIOVIG può portare a risultati falsi positivi dei test dipen-denti dal rilevamento di beta-D-glucani per la diagnosi di micosi. Ciòpuò perdurare nelle settimane successive all’infusione del prodotto.Agenti trasmissibili. KIOVIG è prodotto a partire dal plasma umano.

Misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall’uso di medi-cinali preparati dal sangue o dal plasma umano includono la sele-zione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei lotti diplasma per individuare l’eventuale presenza di marker di infezione el’inclusione di passaggi di produzione efficaci per l’inattivazione/ri-mozione di virus. Ciononostante, quando vengono somministrati me-dicinali preparati da sangue o plasma umano, la possibilità ditrasmettere un agente infettivo non può essere esclusa completa-mente. Ciò riguarda anche virus sconosciuti o emergenti e altri agentipatogeni. Le misure intraprese sono considerate efficaci per viruscon capside lipidico quali HIV, HBV e HCV e per i virus privi di capsidelipidico HAV e parvovirus B19. Vi sono esperienze cliniche rassicu-ranti relative alla mancata trasmissione di epatite A o parvovirusB19 con immunoglobuline e si presume inoltre che il contenuto dianticorpi contribuisca in modo notevole alla sicurezza virale. È forte-mente consigliato che, ogni volta che KIOVIG viene somministrato aun paziente, il nome e il numero di lotto del prodotto vengano regi-strati per mantenere un legame tra il paziente e il lotto del prodotto.Popolazione pediatrica Non esistono rischi specifici per la popola-zione pediatrica riguardo a qualsiasi evento avverso suddetto. I pa-zienti pediatrici possono essere più sensibili al sovraccarico divolume (vedere paragrafo 4.9).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione. Vac-cini con virus vivi attenuati. La somministrazione di immunoglobulinapuò compromettere per un periodo minimo di 6 settimane e un pe-riodo massimo di 3 mesi l’efficacia di vaccini con virus vivi attenuati,quali morbillo, rosolia, parotite e varicella. Dopo la somministrazionedel prodotto, deve trascorrere un periodo di 3 mesi prima di sotto-porsi a vaccinazione con vaccini con virus vivi attenuati. In caso dimorbillo, tale compromissione può persistere fino ad 1 anno. Per-tanto, è necessario controllare lo stato degli anticorpi nei pazienti chericevono il vaccino contro il morbillo. La diluizione di KIOVIG con unasoluzione di glucosio al 5% può portare all’aumento dei livelli di glu-cosio nel sangue. Popolazione pediatrica. Le interazioni elencate siapplicano sia ad adulti che ai bambini.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento. Gravidanza. Non è stata sta-bilita la sicurezza di questo medicinale per l’utilizzo in gravidanza intrial clinici controllati, pertanto deve essere somministrato con cau-tela alle donne in gravidanza e alle madri che allattano. Si è osservatoche i prodotti IVIg attraversano la placenta in modo crescente du-rante il terzo trimestre. L’esperienza clinica con immunoglobulinesuggerisce che non siano prevedibili effetti nocivi sul decorso dellagravidanza o sul feto e il neonato. Allattamento. Le immunoglobulinevengono secrete nel latte e possono contribuire a proteggere il neo-nato dai patogeni che hanno una porta di accesso a livello della mu-cosa. Fertilità. L’esperienza clinica con le immunoglobulinesuggerisce che non sono previsti effetti dannosi sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.La capacità di guidare veicoli o di usare macchinari può essere alte-rata da alcune reazioni avverse associate a KIOVIG. I pazienti chesperimentano reazioni avverse durante il trattamento devono atten-dere la loro risoluzione prima di guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati. Riassunto del profilo di sicurezza Occasional-mente sono state rilevate reazioni avverse quali brividi, cefalea, ca-pogiro, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia,ipotensione e modesta lombalgia. Raramente le immunoglobulineumane normali causano un brusco abbassamento della pressionearteriosa e, in casi isolati, shock anafilattico, anche quando il pazientenon ha mostrato ipersensibilità a una precedente somministrazione.Con la somministrazione di immunoglobuline umane normali sonostati osservati casi di meningite asettica reversibile e rari casi di rea-zioni cutanee temporanee. Sono state osservate reazioni emolitichereversibili in pazienti, soprattutto di gruppo sanguigno A, B e AB. Incasi rari si può verificare anemia emolitica che richiede trasfusionedopo terapia con IVIg a dose elevata (vedere anche paragrafo 4.4).È stato osservato un aumento del livello sierico della creatinina e/oinsufficienza renale acuta. Molto raramente: reazioni tromboemboli-che quali infarto del miocardio, ictus, embolia polmonare, e trombosivenose profonde. Tabella delle reazioni avverse. Le tabelle seguenti

sono state stilate in base alla classificazione per sistemi e organiMedDRA (SOC, Classificazione per sistemi e organi, e livello terminepreferito). La Tabella 1 mostra le reazioni avverse osservate durantele sperimentazioni cliniche e la Tabella 2 mostra le AR osservate dopol’immissione in commercio. Le frequenze sono state valutate sullabase delle seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10), comune(≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000,<1/1.000) e molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puòessere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascunacategoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine digravità decrescente.Descrizione delle reazioni avverse selezionate. Contrazione musco-lare e debolezza muscolare sono state riportate solo in pazienti affettida MMN. Popolazione pediatrica. La frequenza, il tipo e la gravitàdelle reazioni avverse nei bambini sono identici a quelli negli adulti.Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione delmedicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio conti-nuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sa-nitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospettatramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana delFarmaco, sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.Per le informazioni sulla sicurezza riguardo agli agenti trasmissibili,vedere il paragrafo 4.4.

4.9 Sovradosaggio. Il sovradosaggio porta al sovraccarico idrico e aiperviscosità, in particolare nei pazienti a rischio, inclusi pazienti an-ziani o pazienti con insufficienza cardiaca o renale. Popolazione pe-diatrica. I bambini di età inferiore a 5 anni possono essereparticolarmente sensibili al sovraccarico di volume. Pertanto, perquesta popolazione si deve calcolare con attenzione il dosaggio. Inol-tre, i bambini affetti da malattia di Kawasaki sono a rischio partico-larmente alto a causa della compromissione cardiaca sottostante,pertanto si devono controllare attentamente la dose e la velocità disomministrazione.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: sieriimmuni e immunoglobuline: immunoglobuline umane normali persomministrazione endovascolare, codice ATC: J06BA02. L’immuno-globulina umana normale contiene principalmente immunoglobulinaG (IgG) con un ampio spettro di anticorpi contro agenti infettivi. L’im-munoglobulina umana normale contiene gli anticorpi IgG presentinella popolazione normale. Viene di solito preparata da plasma otte-nuto da non meno di 1.000 donazioni. Ha una distribuzione di sotto-classi di immunoglobulina G quasi proporzionale a quella nel plasmaumano nativo. Dosi adeguate di questo medicinale consentono di ri-pristinare livelli di immunoglobuline G anomalmente bassi riportandolia valori normali. Il meccanismo d’azione in indicazioni diverse dallaterapia sostitutiva non è ben chiaro, ma include effetti immunomo-dulatori. Popolazione pediatrica. Non esistono differenze teoriche oosservate nell’azione delle immunoglobuline sui bambini rispetto agliadulti.

5.2 Proprietà farmacocinetiche. L’immunoglobulina umana normale ri-sulta immediatamente e completamente biodisponibile nella circola-zione del ricevente dopo la somministrazione per via endovenosa.Questa si distribuisce in modo relativamente rapido tra plasma e li-quido extravascolare e, dopo circa 3-5 giorni, si raggiunge l’equilibriotra i compartimenti intra ed extravascolare. I parametri farmacocine-tici per KIOVIG sono stati determinati nei due Studi Clinici in pazienticon immunodeficienza primaria effettuati in Europa e negli USA. Inquesti studi sono stati trattati in totale 83 soggetti di almeno 2 annidi età con dosi da 300 a 600 mg/kg peso corporeo ogni 21-28 giorniper 6-12 mesi. L’emivita mediana delle IgG dopo la somministrazionedi KIOVIG è stata di 32,5 giorni. Tale emivita può variare da pazientea paziente, in particolare in caso di immunodeficienza primaria. I pa-rametri farmacocinetici per il prodotto sono riepilogati nella tabellache segue. Tutti i parametri sono stati analizzati separatamente per itre gruppi di età, bambini (sotto ai 12 anni, n=5), adolescenti (13-17 anni, n=10) e adulti (sopra ai 18 anni di età, n=64). I valori ottenutinegli studi sono confrontabili ai parametri riportati per altre immuno-

TABELLA 2. Reazioni avverse (AR) dopo l’immissione in commercio

Sistemi e organi secondo MedDRA (SOC) Reazione avversa Frequenza

Patologie del sistema emolinfopoietico Emolisi Non nota

Disturbi del sistema immunitario Shock anafilattico Non nota

Patologie del sistema nervoso Attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare Non nota

Patologie cardiache Infarto miocardico Non note

Patologie vascolari Ipotensione, trombosi venosa profonda Non nota

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Embolia polmonare, edema polmonare Non nota

Esami diagnostici Test di Coombs diretto positivo, saturazione di ossigeno diminuita Non nota

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Traumatismo polmonare acuto correlato a trasfusione

TABELLA 1. Frequenza delle reazioni avverse (ADR) – in studi clinici con KIOVIG

Sistemi e organi secondo MedDRA (SOC) Reazione avversa Frequenza

Infezioni ed infestazioni Bronchiti, nasofaringiti Comune

Sinusite cronica, micosi, infezioni, infezioni renali, sinusite, infezioni delle vie respiratorie superiori,infezioni delle vie urinarie, infezioni batteriche delle vie urinarie, meningite asettica

Non comune

Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia, linfadenopatia Comune

Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità, reazione anafilattica Non comune

Patologie endocrine Disfunzione tiroidea Non comune

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Comune

Disturbi psichiatrici Insonnia, ansietà Comune

Irritabilità Non comune

Patologie del sistema nervoso Cefalea Molto comune

Capogiro, emicrania, parestesia, ipoestesia Comune

Amnesia, disartria, disgeusia, disturbo dell’equilibrio, tremore Non comune

Patologie dell’occhio Congiuntiviti Comune

Dolore oculare, esoftalmo Non comune

Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini, versamento dell’orecchio medio Non comune

Patologie cardiache Tachicardia Comune

Patologie vascolari Ipertensione Molto comune

Arrossamento Comune

Sensazione di freddo alle estremità, flebiti Non comune

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Tosse, rinorrea, asma, congestione nasale, dolore orofaringeo, dispnea Comune

Edema orofaringeo Non comune

Patologie gastrointestinali Nausea Molto comune

Diarrea, vomito, dolore addominale, dispepsia Comune

Distensione addominale Non comune

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Eruzione cutanea Molto comune

Contusione, prurito, orticaria, dermatite, eritema Comune

Angioedema, orticaria acuta, sudore freddo, reazione di fotosensibilità, sudorazione notturna, iperidrosi Non comune

Patologie del sistema muscoloscheletrico e deltessuto connettivo

Dolore dorsale, artralgia, dolore alle estremità, mialgia, spasmi muscolari, debolezza muscolare Comune

Contrazione muscolare Non comune

Patologie renali e urinarie Proteinuria Non comune

Patologie sistemiche e condizioni relative allasede di somministrazione

Reazioni locali (per es., dolore/gonfiore/reazione/prurito in sede di infusione), piressia, affaticamento Molto Comune

Brividi, edema, malattia simil-influenzale, fastidio al torace, dolore toracico, astenia, malessere,irrigidimenti

Comune

Costrizione toracica, sensazione di calore, sensazione di bruciore, edema Non comune

Esami diagnostici Aumento del livello di colesterolo nel sangue, aumento della creatininemia, aumento dell'azotemia,diminuzione del numero di globuli bianchi, aumento dell’alanina amminotransferasi, diminuzionedell'ematocrito, diminuzione del numero di globuli rossi, aumento della frequenza respiratoria

Non comune

globuline umane. IgG e i complessi di IgG vengono metabolizzatinelle cellule del sistema reticoloendoteliale.

*IC= intervallo di confidenza

5.3 Dati preclinici di sicurezza. Le immunoglobuline sono componentinormali del corpo umano. La sicurezza di KIOVIG è stata dimostratain diversi studi non clinici. I dati non-clinici non rivelano rischi partico-lari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmaco-logy e tossicità. Gli studi di tossicità a dosi ripetute, genotossicità etossicità della riproduzione in animali non sono praticabili a causa diinduzione e interferenza da parte di anticorpi che si sviluppano versoproteine eterologhe. Dal momento che dall’esperienza clinica non sievince un potenziale carcinogenico delle immunoglobuline, non èstato condotto alcuno studio sperimentale in specie eterogenee.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti. Glicina. Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità. Questo medicinale non deve essere miscelato conaltri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità. 2 anni. Se è necessaria una diluizione a concen-trazioni più basse, si raccomanda di usare il prodotto subito dopo ladiluizione. La stabilità di KIOVIG dopo la diluizione con soluzione diglucosio al 5% ad una concentrazione finale di 50 mg/ml (5%) di im-munoglobuline è stata dimostrata per 21 giorni a 2° C–8° C oltre chea 28° C–30° C, tuttavia questi studi non hanno incluso la contamina-zione microbica e gli aspetti di sicurezza.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione. Non conservare atemperatura superiore ai 25°C. Non congelare. Tenere il flaconcinonell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Perle condizioni di conservazione dopo la diluizione, vedere para-grafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore. 10, 25, 50, 100, 200 o 300 mldi soluzione in flaconcino (vetro tipo I) con tappo (bromobutile). Con-fezioni da 1 flaconcino. È possibile che non tutte le presentazionisiano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione. Ilprodotto deve essere portato a temperatura ambiente o corporeaprima dell’uso. Nel caso in cui sia necessaria la diluizione, si racco-manda una soluzione di glucosio al 5%. Per ottenere una soluzionedi immunoglobuline di 50 mg/ml (5%), è necessario diluire 100 mg/mldi KIOVIG (10%) con una uguale quantità di soluzione di glucosio. Siraccomanda di ridurre al minimo il rischio di contaminazione micro-bica durante la diluizione. Il prodotto deve essere sottoposto a ispe-zione visiva per rilevare eventuale particolato o decolorazione primadella somministrazione. La soluzione deve essere limpida o legger-mente opalescente e incolore o di colore giallo chiaro. Le soluzionitorbide o che presentano depositi non devono essere somministrate.KIOVIG deve essere somministrato solo per via endovenosa. Nonsono state valutate altre modalità di somministrazione. Il medicinalenon utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono esseresmaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COM-MERCIO Baxter AG. Industriestrasse 67. A-1221 Vienna, Austria

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COM-MERCIOEU/1/05/329/001 – 100 mg/ml - soluzione per infusione - uso intra-venoso - flaconcino (vetro) - 1 g/10 ml 1 flaconcino - AIC N.037107012/EEU/1/05/329/002 – 100 mg/ml - soluzione per infusione - uso intra-venoso - flaconcino (vetro) - 2,5 g/25 ml 1 flaconcino - AIC N.037107024/EEU/1/05/329/003 – 100 mg/ml - soluzione per infusione - uso intra-venoso - flaconcino (vetro) - 5 g/50 ml 1 flaconcino - AIC N.037107036/EEU/1/05/329/004 – 100 mg/ml - soluzione per infusione - uso intra-venoso - flaconcino (vetro) - 10 g/100 ml 1 flaconcino - AIC N.037107048/EEU/1/05/329/005 – 100 mg/ml - soluzione per infusione - uso intra-venoso - flaconcino (vetro) - 20g/200 ml 1 flaconcino - AIC N.037107051/EEU/1/05/329/006 – 100 mg/ml - soluzione per infusione - uso intra-venoso - flaconcino (vetro) - 30g/300 ml 1 flaconcino - AIC N.037107063/E

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTO-RIZZAZIONE. Data della prima autorizzazione: 19 gennaio 2006.Data del rinnovo più recente: 06 dicembre 2010.

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO. Settembre 2015.Kiovig 1g/10 ml - Prezzo ospedaliero: 50,40 €Kiovig 2,5g/25 ml - Prezzo ospedaliero: 126,00 €Kiovig 5g/50 ml - Prezzo ospedaliero: 252,00 €Kiovig 10g/100 ml - Prezzo ospedaliero: 504,00 €Kiovig 20g/200 ml - Prezzo ospedaliero: 1008,00 €Kiovig 30g/300 ml - Prezzo ospedaliero: 1512,00 €Modalità di dispensazione: OSP Classe di rimborsabilità: H. Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sulsito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.eu-ropa.eu.

Riepilogo dei parametri farmacocinetici di KIOVIGParametro Bambini

(≤12 anni)Adolescenti(13–17 anni)

Adulti(≥18 anni)

Mediana 95% IC* Mediana 95% IC* Mediana 95% IC*Emivita terminale(giorni) 41,3 20,2–86,8 45,1 27,3–89,3 31,9 29,6–36,1

Cmin (mg/dl)/(mg/kg)(concentrazioneminima)

2,28 1,72–2,74 2,25 1,98–2,64 2,24 1,92–2,43

Cmax (mg/dl)/(mg/kg)(concentrazionemassima)

4,44 3,30–4,90 4,43 3,78–5,16 4,50 3,99–4,78

Recupero in vivo (%) 121 87–137 99 75–121 104 96–114

Recuperoincrementale(mg/dl)/(mg/kg)

2,26 1,70–2,60 2,09 1,78–2,65 2,17 1,99–2,44

AUC0–21d (g·h/dl)(area sotto la curva) 1,49 1,34–1,81 1,67 1,45–2,19 1,62 1,50–1,78