Dra. Salut Brunet

Servei d’Hematologia

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

Conclusiones de

The American Society of Hematology

X Edición

Madrid, 25-26 de enero de 2013

LEUCEMIA AGUDA MIELOBLÁSTICA

Objetivos

• Sesión educacional y HW Lecture: ¿Que hemos

aprendido?

• Leucemia promielocítica

– Es posible “curar” la LPA sin quimioterapia?

– Impacto de la mortalidad precoz

• Leucemia mieloide aguda

– Tratamiento dirigido

– Nuevas terapias/fármacos

– Quimioterapia

– Estudios clínicos

Educacional y conferencia HW:

Treatment of AML: are we making progress?

• Dosis altas DNR:

– <60 a: Tasas RC superiores. Infusión continua mejores resultados

– >60 a: Tasas RC mas altas, pero SG solo superior 60-65 a

– Beneficio superior: Citogenética pronóstico intermedio

• NPM1 mutado o DNMT3A o translocación MLL: SG 44% vs 25%, 3a (Patel, Educacional)

• Anti CD33 (¿el renacer?):

– 3 mg/m2 efectivo y seguro (MRC, ALFA)

– Riesgo favorable: LMA CBF mutación c-Kit, RR inferior si GO en inducción

– Riesgo intermedio

– Muy efectivo en la LPA en recaída

• Análogos nucleósido

– PALG: Cladribina, mejores tasas RC y SG (Blood 2012)

– MRC AML15: no diferencias con FLAG/IDA

– MRC AML16: no diferencias con clofarabina (Burnett, Abstract#892)

• Pacientes edad>60 años: “Pick a winner”

ERM en diferentes grupos de riesgo

Risk-Stratification Treatment Directed by Minimal Residual Disease Improves the

Outcome of Acute Myeloid Leukemia with t(8;21) in First Complete Remission:

Results of the AML05 Multicentre Trial

CONCLUSIÓN:

• La estratificación del tratamiento según ERM mejora los resultados de

LMA con t(8;21) en 1ª RC

Zhu, abstract #139

•LMA t(8;21); ERM post consolidación, n=137

•Terapia según riesgo: alo-TPH vs ADAC

NPM1 mut (n=77), expresión WT1 (n=178), n=278, 50-70 años

ERM post inducción y en cada consolidación

Randomizados a +GO x 5 dosis en inducción y consolidación

Lambert, abstract #659

ERM post

inducción

NPM1+/WT1+

N=16

NPM1+/WT1-

N=24

NPM1-/WT1+

N=13

RR a 18m

69% 40% 25%

CONCLUSIÓN:

• Valor predictivo de la ERM en mutaciones NPM1 y expresión WT1 en

los pacientes tratados en este estudio randomizado

• En AM niveles de ERM en NPM1 y WT1 fueron factores independientes

de RR

• El tratamiento con GO mejora significativamente la respuesta de la

ERM

ERM en diferentes grupos de riesgo

Minimal Residual Disease Assessed by WT1 Expression and NPM1 Mutations Specific RQ-PCR

Assays Identifies Patients with Distinct Outcomes in the ALFA 0701 Trial and Is Decreased by

Treatment with Gemtuzumab Ozogamicin

P=0,008

Tratamiento dirigido (sesión plenaria)

ATRA and Arsenic Trioxide (ATO) Versus ATRA and Idarubicin (AIDA) for Newly Diagnosed, Non

High-Risk Acute Promyelocytic Leukemia (APL): Results of the Phase III, Prospective, Randomized,

Intergroup APL0406 Study by the Italian-German Cooperative Groups Gimema-SAL-AMLSG

• Fase III randomizado, 2007-2010 • LPA de novo, riesgo bajo/intermedio, 18-70a • Tratamiento

– ATO+ATRA (n=79) hasta RC; luego ATO, 4 semanas si, 4 no, x 4 ciclos y ATRA x 7 ciclos vs

– AIDA (n=80)

• Mediana seguimiento 34m (1-56)

Lo-Coco, abstract #6

97,1% 85,6%

P=0,02

98,7%

91,1%

P=0,02

Resultados ATRA+ATO

(n=75)

AIDA

(n=79)

P

RC, (%) 75 (100)% 75 (95%) 0,12

Muerte en inducción 0 4 (AVC, s. diferenciación

(n=2), neumonía)

Resistencia 0 0

Sd diferenciación severo, % 7 6 Ns

Alargamiento QTc, %

Tox. Hematológica, grado 3-4, %

13 (suspensión en 2)

45

0

69

0,0005

<0,0001

Post inducción

Recaída

Muerte en RC

2

1

5

3

CONCLUSIÓN:

• ATO+ATRA es al menos no inferior a AIDA en LPA de riesgo bajo/intermedio

• Se asocia a menos toxicidad hematológica

• Emerge como nuevo estándar en la LPA de riesgo bajo/intermedio

• APL07 Fase III randomizado, 1ª línea

• LPA de novo, <50x10e9/l, 15-60 a,

• ATO oral (Realgar-Indigo naturalis

formula, RIF) vs ATO iv +ATRA +QT

• Mediana seguimiento 32 m (1-56)

• Niveles arsénico plasma, orina,

superiores en ATO y a los 12 meses

normales

Tratamiento dirigido LPA

Oral Realgar-Indigo Naturalis Formula Achieved Comparably High Rate of Remission and Survival to

Intravenous Arsenic Trioxide As a Front-Line Treatment in Newly Diagnosed Acute Promyelocytic

Leukemia: A Multi-Center Randomized Trial APL07

Zhu-Hong Zhu, abstract #140

Resultados RIF (n=114) ATO (n=117) P

RC, (%) 113 (99,1)% 114 (97,4%) 0,62

Muerte en

inducción

1 3

Resistencia, % 1 3 (2,6) 0,62

CONCLUSIÓN:

• Arsénico oral (RIF) tiene similar eficacia y seguridad, comparado con

ATO iv.

• La combinación RIF+ATRA y QT, alternativa al tratamiento de la LPA

en 1ª línea

• Mortalidad precoz (hasta 30 d ingreso): 12-29%

• Estudio retrospectivo 2006-2011

• 65% incluidos LPA 2006; 34% no

• RC 89,8% (97% EC vs 77% no, p<0,0001)

• Muerte precoz n=35,

– 9,9% (3% EC vs 23% no, p<0,0001);

– 2,2% pre ATRA

• No dif entre ingreso e inicio ATRA y AMO e inicio ATRA

Tratamiento y pronóstico

Early Deaths (ED) in Acute Promyelocytic Leukemia (APL) in France: A

Retrospective Multicenter Study in 355 Patients (pts)

Thomas, abstract #890

CONCLUSIÓN:

• La mayoría de pacientes

• Ingresan rápido

• Inicio precoz ATRA

•30% no incluidos en protocolos, mortalidad precoz superior y tasa RC

inferior

•La mortalidad precoz es inferior a la publicada

•FLT3/ITD mal pronóstico y se asocia con sobrexpresión de CXCR4

•Sorafenib: inhibidor potente FLT3/ITD

•Plerixafor: inhibidor de CXCR4

•Fase I, LMA FLT3/ITD refractarios/recaída, no candidatos a QT

•>18 años

•15 pacientes

•G-CSF 10 mcg/ sc d1-13, Plerixafor 240 mcg/sc/d 1-13, Sorafenib 400-600-800

mg d1 (+12h)-28

•Resultados:

• Respuesta global 11/15 (73%)

• Respuesta inhibidores previos 2/11

• FLT3/ITD+835 TKD 6/6 RP, ninguna RC

•Efectos secundarios: hiperleucocitosis, sd mano pie, HTA, dolores musculares

•C. movilizadas: INCREMENTO BLASTOS 41 VECES, leucocitos 28 veces y

granulocitos 77, Expresión CXRC4 incrementado

Tratamiento dirigido

Mobilization and Elimination of FLT3-ITD+ Acute Myelogenous Leukemia (AML)

Stem/Progenitor Cells by Plerixafor/G-CSF/Sorafenib : Results From a Phase I Trial

in Relapsed/Refractory AML Patients

Andreeff, abstract #142; abstract #360

CONCLUSIÓN:

• Respuesta 73%

•Mutaciones D835 ninguna RC

•G-CSF +Plerixafor incrementa la cifra de blastos circulantes comparado

con plerixafor

•Moviliza preferentemente c. leucémicas

•Alteración de las interacciones estroma-leucemia que permitiría aumentar

la eficacia de tratamientos dirigidos

•Sorafenib inhibidor multi cinasa

•Estudio randomizado doble ciego 1:1 Sorafenib n=132, placebo n=132

•LMA de novo candidatos a tto, 18-60 años

•Sorafenib vs placebo +QT, en consolidación y mantenimiento 1 año

Características clínicas similares (16% FLT3+)

•Resultados: mediana 18 meses

•Tasas RC similares

•SG a los 2 años 76% vs 66%, p=ns

•Toxicidad: hepática y hemorrágica

superior en brazo sorafenib (p=0,016)

Tratamiento dirigido

Sorafenib Versus Placebo in Addition to Standard Therapy in Adult Patients <60

Years with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia: Results From the

Randomized-Controlled Soraml Trial

Rölling, abstract #144

64%

50%

CONCLUSIÓN:

• En pacientes jóvenes la adición de sorafenib a la QT es factible, pero

se asocia a toxicidad hepática y a hemorragia

• Superior SLE

•Inhibidores de mTor aumentan la actividad citotóxica de c. leucémicas

•mTor se activa frecuentemente pero no uniformemente en LMA

•LMA refractarias o en recaída o LMA de novo de pronóstico adverso

•2 ensayos consecutivos con farmacodinamia de pS6 por citometría

• Sirolimus oral 12 mg d1 y 4 mg d 2-9 + MEC

•52 pac; toxicidad similar MEC; MRT 3 (6%);

•24/52 (46%) respuesta, 17 (35%) RC, 2 RCp, RP; 20 (36%) alo-TPH

•Mediana SG 243 d.

Tratamiento dirigido

Sirolimus Plus MEC Chemotherapy Has Significant Activity in High Risk AML

Patients Especially Those Who Exhibit in Vivo Inhibition of the mTOR Pathway

Resultados Constitutivo pS6

basal

No

Constitutivo

pS6

ORR, % 52 40

Reducción

blastos pS6 +

>50%

Sensibles

(mediana 72%)

<50%

Resistentes

(mediana 43%)

ORR,% 67 33

ORR,% 36

CONCLUSIÓN:

• Sirolimus + MEC tolerable y activo frente LMA alto riesgo y ofrece un

“puente” al TPH

• Eficacia en pac con vías de activación y sensibilidad in vivo a la

rapamicina

•Valida mTor como diana terapéutica en un subgrupo de pacientes

Kasner, abstract #143

• Cohorte 2, n=137: Edad >18 a, recaída o

refractaria a 2ª línea, rescate o pos TPH

• FLT3/ITD+ n=99, FLT3/ITD- n=38

• Cohorte 1, n=134: Edad >60 a, recaída

<1a o refractario 1ª línea

• FLT3/ITD+ n=92, FLT3/ITD-n=41

Nuevas terapias/fármacos

Resultados finales de eficacia y seguridad del tratamiento con Quizartinib

(AC220) en LMA, FLT3/ITD o FLT3 negativa

1Cortes, abstract #48; 2 Levis, abstract #673; Smith, abstract#674

AC220: Inhibidor tirosin cinasa oral activo en FLT/ITD y FLT3 no mutado

Estudio Fase II (n=333)

Objetivo primario: tasa RC (RCc=RC+RPi+Rci); secundario: RC, duración de la respuesta,

puente al TPH y SG

Dosis: AC220: 90 mg/d (mujeres) y 135 mg/d (hombres) continuo en ciclos de 28 días

Cohorte RCc

FLT3/ITD+

Mediana

duración

RCC

Supervivencia

mediana

Transición al

TPH

C1: > 60 a

1ª Recaída1

54%

(50/92)

12,7 semanas 25,3 semanas

C2: 18 a

2ª recaída2

44%

(44/99)

11,3 semanas 23,1 semanas 34%

Total 49%

(94/191)

CONCLUSIÓN:

• Alta tasa RC en recaída

refractarios FLT3+ (54%)

•Pocos pacientes a TPH

•13% sobreviven >1año y 8%

vivos al último FU

•Toxicidad reversible y

manejable

•Emergencia de mutaciones

resistentes

CONCLUSIÓN:

• Alta tasa RC en recaída y

refractarios FLT3+ (44%)

• Alto porcentaje a TPH (37%)

•24% sobreviven >1año y 12

FLT3+ vivos al último FU

•Toxicidad reversible y

manejable

Nuevas terapias/fármacos

Clofarabine, Idarubicin, and Cytarabine (CIA) As Frontline Therapy for

Patients <= 60 Years with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML).

• Estudio fase II, LMA de novo, <60 años, abril 2010-feb 2012; n=59

Induccion; Clofarabina ©: 22,5 mg/m2, iv d1-5; IDR (I), 6 mg/m2 d 1-3 y Arac (A)

0,75 mg/m2 d1-5: A partir del pac 31, C, 20 mg/m2, I 10 mg/m2 y A, 1 gr/m2;

Consolidación: Hasta 6 ciclos: C 22,5 mg/m2 x 3, I 6 mg/m2 x2, A 0,75 mg/m2 x

3, luego modificado C 15 mg/m2 x 3, I 8 mg/m2 x2, A 0,75 mg/m2 x 3

Resultados: RC 74%, CRp 5%; Global 79%; 24 (42%) alo TPH,

Mediana SLE 13,5 m, OS y RR no alcanzada, MRT 2%

Comparado con IA (histórico), SG, SLE significativamente superior

<40 años SG y SLE superior

CONCLUSIÓN:

• CIA es activo frente a LMA de novo

• <40 años SG y SLE significativamente superior

Nazha, Abstract #43

• LMA de novo, fase 2 > 60 años no candidatos para QT intensiva

• Inhibidor cinasa polo-like

• Volasertib + LDAC (n=42) vs LDAC (n=45)

Quimioterapia

Phase I/II Study of Volasertib (BI 6727), an Intravenous Polo-Like Kinase (Plk)

Inhibitor, in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML): Results From the

Randomized Phase II Part for Volasertib in Combination with Low-Dose Cytarabine

(LDAC) Versus LDAC Monotherapy in Patients with Previously Untreated AML

Ineligible for Intensive Treatment

n= 45

n= 42

2,3 m (69d)

5,6 m (170d)

HR=056 (95% IC: 0,34-0,93) p= 0,0237

CONCLUSIÓN:

•Tasa de RC/RCi superiores

•SLE superior

•Efectos adversos más graves con tasas de MRT similares

Maertens, Abstract #411

• Pacientes no candidatos a tratamiento adaptado a genotipo

• ICE vs IE+AZA (pre, post QT o intercurrente), 4 brazos, seguido de +

AZA mantenimiento x 2 años

• 1er estadio (n=104); 2 brazos (AZA/IE y I-AZA-E), cerrados por tasas RC

inferiores

• 2º estadio ICE (n=100) vs IE-AZA (n=100)

Schlenk, Abstract #412

CONCLUSIÓN:

1er estadio: Tasas RC inferiores con IE con AZA pre o concurrente

2º estadio: AZA vs QT intensiva (IE-AZA) no superior a ICE

No diferencias en SG con mediana seguimiento 10 meses

No diferencias en efectos adversos

Quimioterapia

Azacitidine-Containing Induction Regimens Followed by Azacitidine Maintenance

Therapy in High Risk Acute Myeloid Leukemia: First Results of the Randomized

Phase-II AMLSG 12-09 Study (ClinicalTrials.gov No. NCT01180322)

Estudios clínicos

Factors Influencing Complete Remission (CR) Rate in Patients ≥60 Years

with Acute Myeloid Leukemia (AML): Report From the German AML

Intergroup Study (n=957)

CSA Ind: Arac 100 mg/m2 IC d1-7

DNR 60 mg/m2 d3-5

2º ind si blastos >5% d15

Cons: arac 1 gr/m2 bid d,1,3,5 x 2

ArmA (OSHO) Ind. Arac 1 gr/m2 iv bid d 1,3,5

MTX 10 mg/m2 d 1-3

Cons: Arac 0,5 gr/m2 bid, d

1,3,4, MTX 10 mg/m2, d1-2

ArmB (AMLCG) TAD-HAM vs HAM-HAM+G-

CSF (>5% blasts)

Cons: TAD y mantenimiento

p

Edad

Mediana

67 68 70 ns

AMLt 37 43 28 <0.0001

Citogenética

Favorable

- 15 7 0.01

NPM1mut/

FLT3 wt

36 29 16 0.04

RC 71 68 68 Ns

Refrac 9 6 6 Ns

90 días

(n=743)

RC

exitus

leucemia

50

22%

21%

56

21%

16%

56

21%

16%

RC a los 90 días

Mejor: LMA de novo

Citogenética favorable,

edad <68 a, leucocitos

<20x109/l, LDH <530 U/L

Multivariado:

RC: LMA de novo,

citogenética, Leucocitos

SG y SLE no diferencias CONCLUSIÓN:

• Altas tasas de RC

• La tasa de RC es dependiente de características de la enfermedad

• No diferencias en tasa de RC en función del tratamiento

Niederwieser, Abstract #128

Estudios clínicos

LMA secundaria: factores pronóstico y score a partir de datos de registros

(Sueco y MDACC)

• LMAs (Hemop. previa o LMAt)

• N= 3372 (98%) de todas las LMA

• (28%) LMAs – Hemop 19% > hombres

– LMAt 8,7% > mujeres

– 8% <40 años vs 36% 70-79 años

• QT: 45% H, 57% LMAt, 68% novo

• RC: 40% H, 57% LMAt, 72% novo

• Mediana SG m: 4 H y LMAt y 9 de

novo – < 65 a: 7 H, 9 LMAt y 38 de novo

• 3 grupos riesgo: (0-1), (2-4),

(5-8) puntos

• 1 punto: tto tumor primario (no

cirugía), >60 a, plaq <50, Hb

<10, leuc >10, blastos 20% y

cariotipo intermedio

• 2 puntos: cariotipo adverso

Mediana 58,7 m

Mediana 13,9 m Mediana 4,8 m

Tambaro, Abstract #131

CONCLUSIÓN:

• LMAs mal pronóstico

• Identificado un score

• Cariotipo adverso asociado a

peor pronóstico

CONCLUSIÓN:

• LMAs menos frecuente en jóvenes

• Aumenta hasta un 36% >70 años

• Pronóstico desfavorable

independiente del cariotipo o PS

Lehmann, Abstract #130