Commission Évaluation Économique et Santé Publique 10 juillet 2018

TRANSCRIPTION DES DÉBATS

AVERTISSEMENT

En application des articles L. 1451-1-1 et R. 1451-6 du code de la santé publique, la HAS réalise un enregistrement des séances de la commission de la transparence (CT), de la Commission d’évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé (CNEDIMTS) et de la Commission évaluation économique et santé publique (CEESP). Pour en faciliter la communication et la compréhension, la HAS a fait le choix de recourir à une transcription des débats par l’intermédiaire d’une société prestataire Cette prestation associe une saisie directe des débats par sténotypie et une transcription assistée par ordinateur ainsi qu’une relecture médicale. L’objet de cette transcription est de permettre de tracer le déroulé des débats dans un souci de transparence et non de fournir une information scientifique validée. En effet, malgré le professionnalisme de cette prestation, il peut persister dans le texte final des incongruités ou des inexactitudes liées à l’usage d’un vocabulaire hautement spécialisé ou à la nature même des échanges verbaux. La HAS n’effectue aucune validation de ces documents. La HAS rappelle que les seuls documents validés et opposables sont le procès-verbal de la séance et l’avis définitif de la Commission qui sont mis en ligne sur le site de la HAS. Pour la publication des transcriptions, et dans un but de protection du secret industriel et commercial, certains mots peuvent avoir été occultés. Les occultations éventuelles sont de la responsabilité de l’entreprise exploitant le produit évalué. Toute reprise d’un ou plusieurs extraits d’une transcription doit être accompagnée d’une mention en précisant la source et respecter la législation sur la publicité. Les membres des commissions s’expriment à titre personnel dans le cadre de leur mission d’expertise. Les agents de la HAS (chefs de services, adjoints, chefs de projet) représentent l’institution et s’expriment en son nom. La HAS rappelle que la connaissance des propos tenus en séance par les membres des commissions et les agents de la HAS ne peut en aucun cas justifier des contacts directs de quelque nature que ce soit avec ces personnes, lesquelles sont tenues à une obligation de confidentialité conformément à l’article R. 161-85 du code de la sécurité sociale.

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CEESP Mardi 10 juillet 2018

HAUTE AUTORITÉ DE SANTÉ

COMMISSION D’EVALUATION ECONOMIQUE ET DE SANTE PUBLIQUE

Mardi 10 juillet 2018

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Membres de la commission ALRAN Séverine AUDIBERT Martine BENAMOUZIG Daniel BIDEAU Daniel BOELLE Pierre-Yves BONNEL Galadriel CHAUVIN Pauline CLEMENT Valérie DERVAUX Benoît DUGUET Christophe DUPONT Jean-Claude K FAVIER Christian FRENKIEL Jérôme GERBAUD Laurent JOSSELIN Jean-Michel LACOSTE Olivier LE GALES Catherine LEBRUN Louis MARTINEAUX Claude MILCENT Carine PERRIER Lionel PLAN Pascal REMY Pierre-Louis ROUDOT-THORAVAL Françoise RUSCH Emmanuel SANNIE Thomas SERMET Catherine SEROR Valérie TREGOURES Dominique WITTWER Jérôme AUTIN Erwan BELORGEY Chantal BONGIOVANNI Isabelle CHORT Stéphanie COHEN-AKENINE Annick COUILLEROT-PEYRONDET Anne-Line DELAVEYNE Roselyne DESSAIGNE Agnès DESSALES Isabelle DOUTRIAUX Agathe DRUAIS Sylvain FERNANDES Samantha GASTALDI-MENAGER Christelle GERVAIS Elise GHABRI Salah INGELAERE Aurélie

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2018/10/03-SEESP 4 /21

LE MAGOAROU Tristan LAM Laurent LARGEM Makram LASSERRE Andrea LECLERC Stéphanie LEPROUST Sandy LI Jacques MASIA Charlotte MIDY Fabienne MOTTUEL Christabel PESSEL Célia POULLIE Anne-Isabelle RAIMOND Véronique RUMEAU-PICHON Catherine SAMBUC Cléa SAOUT Christian SCEMAMA Olivier SEMENZATO Laura STENOTYPISTE TCHAKAMIAN Sophie THORRINGTON Dominic ZAGURY Pascale ZANETTI Laura

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Avis d’efficience : Zytiga®

Mme BOVE, pour la HAS.- Bonjour à tous. Nous allons présenter le premier dossier qui

concerne Zytiga, du laboratoire JANSSEN, dans le cancer de la prostate.

Tout d’abord, quelques éléments concernant la pathologie, le produit et le contexte de la

demande.

Le cancer de la prostate est un cancer frappant plus fréquemment l’homme. Il s’agit du

troisième cancer le plus mortel et il évolue selon différents stades, sur une période assez

longue.

On peut le diagnostiquer à plusieurs stades : d’abord le stade localisé, ou l’ensemble des

patients sont diagnostiqués. Le pronostic de survie est favorable, avec un taux de survie à 5

ans, supérieur à 90 %.

Le deuxième stade où le cancer peut être diagnostiqué est le stade métastatique d’emblée,

qui concerne 10 % des patients. Le pronostic de survie est défavorable et le taux de survie à

5 ans est d’environ 28 %. C’est dans cette indication que Zytiga se positionne.

Concernant Zytiga, son mécanisme d’action est un inhibiteur spécifique et irréversible du

cytochrome 17 (CYP17A1) qui est, en fait, une enzyme qui participe à la biosynthèse des

androgènes, en particulier de testostérone, qui va contribuer au développement du cancer

de la prostate.

Zytiga a déjà deux indications : une première à AMM en 2011, en post-chimiothérapie dans

le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et, également, une extension

d’indications, en 2012, en préchimiothérapie dans la même indication.

Récemment, Zytiga a obtenu une extension d’AMM, en association avec la prednisolone,

dans le traitement du cancer métastatique de la prostate hormonosensible à haut risque,

nouvellement diagnostiqué chez les hommes adultes, en association avec un traitement par

suppression androgénique. Le haut risque est défini, selon l’essai pivot latitudes, par la

présence d’au moins deux critères sur les trois suivants, à savoir un score de Gleason

supérieur ou égal à 8, la présence d’au moins 3 métastases osseuses et la présence de

métastases viscérales.

Concernant l’actuelle stratégie thérapeutique chez les patients d’emblée métastatiques

hormono-sensibles, il est possible de faire une castration médicamenteuse immédiate par

suppression androgénique, à base soit d’hormonothérapie, à base d’agoniste de la LH-RH

plus ou moins associée à l’anti-androgène de première génération ou à bas d’un antagoniste

de la LH-RH. On peut également utiliser l’association docétaxel plus ADT qui est très utilisé

en pratique courante, mais qui est hors AMM et plutôt réservée aux patients qui peuvent

tolérer la chimiothérapie.

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L’objectif du traitement est de retarder une résistance à la castration et retarder la

progression de la tumeur et des métastases en entraînant l’altération de la qualité de vie.

Zytiga se placerait en traitement de première intention selon l’ESMO et l’EAU, avec le plus

haut niveau de recommandation.

Pour information, le schéma posologique est de quatre comprimés de 250 mg en une prise

par jour et jusqu’à progression de la maladie.

Enfin, quelques mots sur le contexte industriel. Le prix actuel de Zytiga est de XXXXXXXXXXX

par boîte ce qui revient à 10 centimes TTC par milligramme.

Le laboratoire revendique, pour l’extension d’indication, un service médical rendu

important, une amélioration du service médical modéré, à savoir un ASMR 3 avec une

dépense annuelle moyenne de XXXXXXXXXXX. L’impact attendu, en termes de population

cible, serait autour de 2900 patients par an, avec un chiffre d’affaires prévisionnel, toutes

indications confondues, à 2 ans, de XXXXXXXXXXX TTC.

Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- Je poursuis par une présentation de la

synthèse de l’analyse critique. Nous allons, principalement, vous présenter les points qui ont

amené à poser des réserves.

L’objectif de cette évaluation est à d’analyser l’efficience de l’acétate d’abiratérone dans le

traitement du cancer métastatique de la prostate hormono-sensible à haut risque

d’évolutions nouvellement diagnostiqué chez les hommes adultes, en association avec un

traitement par suppression androgénique, parce que nous sommes dans une population

hormono-sensible. Donc, l’acétate d’abiratérone va se donner en association avec la

prednisolone. Cet objectif est cohérent avec l’indication de demande de remboursement.

L’évaluation est menée sur un horizon temporel de 10 ans avec une population d’analyse qui

correspond à celle de la demande d’extension d’indication. Dans cette évaluation, il y a trois

stratégies comparées : l’acétate d’abiratérone plus ADT plus prednisole où prednisolone.

Le deuxième traitement pris en compte dans cette évaluation est le docétaxel + ADT. C’est

une hormono-chimiothérapie qui est hors AMM, mais qui est utilisée en pratique courante.

C’est un comparateur tout à fait pertinent. Le troisième comparateur, c’est la suppression

androgénique seule, ADT seul.

Les auteurs ont également pris en compte les traitements de deuxième ligne, les traitements

post-progression. Nous sommes, dans cette évaluation, donc la demande d’extension

d’évaluation, ce sont les patients diagnostiqués d’emblée métastatiques et ils vont

progresser en deuxième ligne, avec une résistance à la castration.

Les auteurs ont pris en compte également les traitements donnés en deuxième ligne post-

progression.

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Les traitements pris en compte sont Zytiga (incompréhensible) et docétaxel et la répartition

de ces différents traitements provient d’avis d’experts dépendant du traitement donné en

première ligne.

Cette répartition est incertaine, puisqu’elle provient d’avis d’experts. Rien ne garantit qu’elle

corresponde à celle observée dans les essais cliniques. Les données des essais cliniques ne

pouvaient pas être prises en compte, car, en post-progression, les traitements sont très mal

(incompréhensible).

Par ailleurs, sur ces traitements post-progression, seul l’impact sur les coûts est pris en

compte. Dans cette évaluation, on ne considère pas de séquence de traitement avec la prise

en compte de l’efficacité en première et deuxième ligne.

Sur ces traitements post-progression, nous vous proposons de mettre une réserve mineure.

La modélisation mise en œuvre est tout à fait standard avec un modèle (incompréhensible)

avec trois états : un état préprogression, post-progression et le décès.

Pour estimer les courbes de survie et alimenter ce modèle, le bras ADT seul qui est pris

comme traitement de référence et les courbes de survie sans progression et de survie

globale proviennent de l’essai de latitude. Pour estimer les courbes de survie des autres

traitements, les auteurs ont réalisé une méta-analyse et ont appliqué les hazard ratios

estimés à partir de cette méta-analyse, sur les courbes de survie sans progression et survie

globale du bras ADT seul. Pour estimer ces hazard ratios sur des données agrégées, il faut

vérifier que les risques sont constants dans le temps. C’est l’hypothèse de proportionnalité

des risques.

La démonstration faite par les auteurs concernant cette hypothèse de risque proportionnel

pour l’acétate d’abiratérone vs l’ADT seul est tout à fait satisfaisante.

En revanche, pour l’hypothèse concernant le docétaxel vs l’ADT seul, la démonstration est

insuffisante et rien ne garantit que les risques soient constants, au cours du temps vs ADT

seul.

Nous vous proposons une réserve importante sur ce point. L’impact sur les résultats n’est

pas mesurable. Nous ne vous voulions pas aller jusqu’à une réserve majeure. D’autres

méthodes satisfaisantes sont difficilement applicables, parce que les courbes de survie

n’étaient pas toute disponibles dans les essais cliniques disponibles dans la littérature.

Concernant la méta-analyse mise en œuvre, il y a deux réseaux qui sont différents pour

estimer les hazard ratios et la survie globale.

Nous vous proposons une réserve importante sur la mise en œuvre de cette méta-analyse,

parce que les risques de biais des études sélectionnées ne sont pas discutés par les auteurs.

Par ailleurs, notamment sur une étude, les résultats utilisés pour alimenter la méta-analyse

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proviennent d’analyses exploratoires sur le critère au bas volume qui se rapproche de la

définition du haut risque.

C’est un critère qui n’est pas un critère de stratification.

Par ailleurs, les auteurs ont insuffisamment discuté de la possibilité qu’il y ait des facteurs

qui modifient les effets de traitement, notamment l’âge, l’état général et les traitements

post-progression. En conséquence, ces facteurs qui peuvent modifier l’effet de traitement ne

sont pas pris en compte pour ajuster l’estimation de l’effet de traitement, dans la méta-

analyse. Par conséquent, l’hypothèse de transitivité qui permet de garantir une méta-

analyse de bonne qualité n’est pas garantie.

Donc, nous vous proposons une réserve importante sur la mise en œuvre de la méta-analyse

et des résultats associés.

Concernant la modélisation des événements indésirables, nous vous proposons deux

réserves mineures. La première porte sur les événements indésirables appliqués avant

progression, et également post-progression, à savoir ceux de grades 3 et 4. Pour le bras ADT

seul et acétate d’abiratérone, ces événements proviennent de l’essai LATITUDE, mais, pour

le bras docétaxel, plusieurs sources sont utilisées avec de nombreuses hypothèses posées

que nous n’avons pas jugé systématiquement conservatrices. Par ailleurs, ces événements

indésirables sont appliqués de manière différente en préprogression et en post-progression.

En préprogression, tous les événements indésirables sont appliqués au premier cycle. En

revanche, en post-progression, ils sont appliqués à chaque cycle, mais sans lien avec le

traitement administré en post-progression.

Donc, nous vous proposons une réserve mineure, car il y a peu d’impact sur le résultat, bien

que ces choix soient peu discutés par les auteurs, lorsque l’on ne prend pas en compte les

coûts associés à ces événements indésirables en post-progression, il y a peu d’impact sur le

résultat.

D’autres événements sont également pris en compte : ce sont les événements osseux

uniquement pris en compte en post-progression, puisqu’ils sont le signe de la progression de

la maladie. Nous vous proposons une réserve mineure sur ces événements osseux, car il y a

peu de détails concernant le choix de sélection de ces événements et l’estimation de la

fréquence. Par ailleurs, les auteurs ont appliqué une désutilité uniquement à la

radiothérapie sans que ce soit forcément justifié, selon nous.

Nous vous proposons une réserve mineure sur ce point.

Les deux diapositives suivantes présentent les principaux résultats de l’évaluation. On

aboutit à un RDCR de plus de 291 000 €/QALY de l’acétate d’abiratérone vs docétaxel. Il

s’agit d’un RDC relativement élevé. Les paramètres les plus influents sont les données

cliniques sur la survie globale de l’acétate d’abiratérone et du docétaxel. On se rend compte

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que, lorsqu’on prend la borne haute du hazard ratio de l’acétate d’abiratérone ou la borne

basse du hazard ratio de docétaxel sur la survie globale, on obtient des RDCR de plus de

1 M€.

Ces RDCR ne sont donc pas très interprétables en raison d’un faible différentiel de survie

globale entre l’acétate d’abiratérone et le docétaxel. Donc, une quasi-équivalence de la

survie globale pour ces deux traitements, puisqu’on a ajusté sur la qualité de vie pour le

docétaxel.

On se rend compte qu’il y a une forte incertitude sur la survie globale avec une quasi-

équivalence, sur la survie globale, pour le Zytiga et le Docetaxel.

En revanche, sur la survie sans progression, on a une incertitude beaucoup moins élevée et

un bénéfice prouvé pour l’acétate d’abiratérone avec des patients qui passent beaucoup

plus de temps dans l’état sans progression par rapport au traitement docétaxel. Un autre

paramètre qui a un impact important sur le résultat demeure le coût de l’acétate

d’abiratérone. On se rend compte que le coût d’acquisition de ce médicament représente

une part importante du coût total de la stratégie (XX%) et, lorsqu’on diminue le prix de

l’acétate d’abiratérone de XX %, on aboutit quand même à un RDCR qui reste élevé, soit

XXXXXX €/QALY.

En ce qui concerne les résultats de l’analyse de sensibilité probabiliste, on voit bien que pour

avoir une probabilité que la stratégie soit là plus coût-efficace, avec une probabilité de 80 %,

il faut accepter des seuils de plus de 400 000 €/QALY.

M. AUTIN, pour la HAS.- Je vais maintenant vous parler de l’analyse d’impact budgétaire. En

ce qui concerne les choix structurants, la perspective ne posait pas de problème. C’est celle

de l’assurance-maladie obligatoire. L’horizon temporel était de cinq ans (2018-2022) et la

population cible est estimée à 9 800 patients annuels.

Elle se répartit dans la population suivante.

Dans le cas où Zytiga n’est pas disponible dans l’indication que l’on étudie, à savoir cancer

métastatique hormono-sensible de la prostate (mHSPC), c’est environ 2900 patients traités

par ADT seul et ADT plus docétaxel, dans les indications déjà obtenues, c’est-à-dire cancer

métastatique résistant à la castration mCRPC, c’est environ 6000 patients.

Il y a un lien entre ces deux indications, puisqu’il y a environ XXX patients qui vont progresser

du stade hormono-sensible vers le stade résistant à la castration. Lorsqu’on introduit le

Zytiga dans cette indication, il va y avoir en fait moins de patients qui vont progresser, du fait

de l’impact du Zytiga qui retarde la progression. Dans le scénario où l’on intègre le Zytiga, il

n’y a plus que XXX patients qui vont progresser. En termes de coût, les choix étaient

cohérents avec ceux de l’analyse de l’efficience et la perspective adoptée.

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On a une réserve mineure que nous proposons sur les durées de survie sans progression

correspondante aux durées de traitement et les données de survie globale issue du modèle

d’efficience avec les limites de la méta-analyse en réseau évoqué précédemment. L’impact

étant moindre dans le modèle d’impact budgétaire.

En termes de résultats, on propose également une réserve mineure sur l’absence d’analyse

de sensibilité sur les parts de marché.

Je vais désormais vous présenter les résultats de l’analyse d’impact budgétaire à 5 ans.

Dans le scénario sans Zytiga dans l’indication hormono-sensible, la dépense annuelle est

estimée à XXX M€.

Pour les patients qui vont progresser vers le stade résistant à la castration, la dépense totale

est estimée à XXXXXX M€ et pour les patients qui sont d’emblée au stade résistant à la

castration, la dépense annuelle est estimée à XXXXX M€.

Lorsqu’on introduit Zytiga dans l’indication hormono-sensible, on passe à une dépense

annuelle de XXXXXX M€, ce qui fait un impact budgétaire de XXXXX M€.

Pour les patients qui vont progresser, du fait du retard de la progression liée à Zytiga, on a

une économie d’environ XXXXXX € et pour les patients résistants à la castration, il n’y a aucun

impact, parce qu’ils ne sont pas prétraités par le Zytiga, mais il faut noter que le montant

total représente XXX % de la dépense totale dans l’ensemble des indications. Finalement, on

se retrouve avec un impact budgétaire total à 5 ans estimé à XXX €.

Je passe désormais à la proposition d’avis.

En ce qui concerne l’analyse de l’efficience, l’objectif de l’industriel est en accord avec la

demande de remboursement. Pour la conformité méthodologique, elle est acceptable avec

deux réserves importantes : une sur l’hypothèse de proportionnalité des risques et la

seconde sur la méta-analyse et l’absence de discussions dédiées à des études et les données

de sources qui proviennent d’analyses exploratoires. Selon les hypothèses et les choix

méthodologiques retenus par l’industriel, le traitement par l’acétate d’abiratérone plus ADT

dans le traitement du cancer métastatique de la prostate hormono-sensible à haut risque et

nouvellement diagnostiqué est associée à un RDCR de 291 000 €/QALY sur un horizon

temporel de 10 ans au prix actuel de XXXXXXX par boîte de 120 comprimés.

La forte incertitude s’explique par l’absence de démonstration d’un gain de survie global de

l’acétate d’abiratérone plus ADT comparativement aux docétaxel plus ADT. Les différentes

analyses réalisées sur les différentes hypothèses ou valeurs du modèle montrent que la

frontière d’efficience n’est jamais modifiée. L’association Docétaxel plus ADT et la

monothérapie par ADT sont également situées sur la frontière d’efficience. En revanche, le

RDCR de l’association Docetaxel plus ADT est de 34 000 €/QALY versus ADT seul, soit

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presque dix fois moins que le RDCR de l’acétate d’abiratérone plus ADT vs Docetaxel plus

ADT.

Le ratio élevé de l’acétate d’abiratérone par rapport au docétaxel plus ADT est

principalement lié aux coûts élevés de l’acétate d’abiratérone qui représentent XX % du coût

total de la stratégie. Même en diminuant le prix de XX %, le RDCR reste de XXXXXXX €/QALY.

Compte tenu des données disponibles, la CEESP estime impossible de rendre compte ou de

choisir, de façon complète et fiable, entre les séquences de traitement qui pourront être

délivrées ou non en pratique, suite à l’introduction de l’acétate d’abiratérone au stade

hormono-sensible.

Concernant l’analyse d’impact budgétaire, la conformité méthodologique est jugée

acceptable avec deux réserves mineures.

L’impact budgétaire de l’acétate d’abiratérone a été étudié dans trois populations qui

prennent en compte l’ensemble de ces indications.

Chez les patients traités au stade hormono-sensible, l’introduction correspond à l’extension

d’indications faisant l’objet de la présente évaluation. Le deuxième groupe concerne les

patients qui progressent d’un stade hormono-sensible et qui sont traités au stade ultérieur,

soit le stade résistant à la castration. Dans ce cas, l’introduction de l’acétate d’abiratérone

modifie la répartition des traitements ultérieurs qui vont être reçus.

Les patients traités directement au stade résistant à la castration représentent 70 % de la

population cible.

Nous allons maintenant détailler l’impact budgétaire dans ces trois groupes.

L’impact budgétaire total associé à l’introduction de l’acétate d’abiratérone au stade

hormono-sensible dans l’ensemble de ces trois populations est estimé à XXXXXX d’euros sur

cinq ans. Cela correspond à une augmentation de XXX % de la dépense prévisionnelle.

Au stade hormono-sensible, l’impact budgétaire est estimé à XXXXXXX d’euros, la dépense

prévisionnelle passant XXXXXX € à XXXXXX € soit plus XXX % en cas d’introduction de l’acétate

d’abiratérone. Son prix est le principal facteur susceptible de modifier l’impact budgétaire.

En effet, pour une variation de prix de plus ou moins XXXXX %, l’impact budgétaire varie de

plus ou moins XXXXX €. Chez les patients au stade résistant à la castration et qui progressent

dans un stade hormono-sensible, les économies de l’ordre de XXXXXX M€ sont estimés du

fait d’un moindre recours à un traitement ultérieur par l’acétate d’abiratérone. Enfin, chez

les patients traités directement au stade résistant à la castration, l’introduction de l’acétate

d’abiratérone au stade hormono-sensible n’a pas d’impact sur les prévisions de restriction et

sur la dépense prévisionnelle de XXXXX d’euros sur 5 ans soit XXX % de la dépense totale

estimée pour l’ensemble des indications.

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Ces résultats se fondent sur des projections de part de marché et en particulier de

séquences de traitement entre les stades hormono-sensibles et résistants à la castration qui

devront être confirmées en pratique courante.

En conclusion, compte tenu de ce qui précède, la Commission de l’évaluation économique et

de santé publique est d’avis que, sous les hypothèses et les choix méthodologiques de

l’industriel, le ratio différentiel de l’acétate d’abiratérone plus ADT est de 2291 M€ /QALY

versus docétaxel plus ADT avec une probabilité nulle de maximiser le bénéfice net pour une

disposition à payer de 168 000 € /QALY.

En l’état actuel des connaissances, il n’est pas possible de conclure de façon fiable sur un

gain de survie globale de l’acétate d’abiratérone plus ADT comparativement au docétaxel

plus ADT même en diminuant le prix de l’acétate d’abiratérone de XX %, le RDCR reste à

XXXXXXXX €/ QALY. Au prix actuel de l’acétate d’abiratérone, l’impact budgétaire d’une mise

à disposition au stade hormono-sensible est estimé à XXX € sur cinq ans pour traiter environ

XXX nouveaux patients. Au vu de ces éléments, l’association acétate d’abiratérone plus ADT

ne peut être considérée comme efficiente et une baisse significative du prix actuel est

nécessaire.

En ce qui concerne les données complémentaires, nous vous proposons de dire qu’il est

attendu des données de survie globale matures et comparatives au traitement par docétaxel

plus ADT en particulier et que ces données devraient prendre en compte les séquences de

traitements ultérieurs reçus, afin de pouvoir déterminer l’efficience de l’acétate

d’abiratérone dans l’ensemble de la prise en charge du cancer de la prostate métastatique,

c’est-à-dire l’influence d’une prise en charge plus précoce au stade hormono-sensible ou

d’impacter directement au stade résistant à la castration.

M. LE PRÉSIDENT.- Merci. Il y a deux rapporteurs et un rapport d’enquête de l’association

également.

M. MARTINEAUX.- Je dois dire que le travail des chefs de projet était excellent. On a été

informé tout au long du travail et je trouve que c’est très bien. Les quelques remarques que

j’ai pu faire ayant été prises en compte, mon rapport va être relativement succin. Déjà, il

faut remarquer que le comparateur est utilisé hors AMM. C’est peut-être bizarre sur le plan

administratif. Le problème de ce médicament, c’est qu’il n’a pas démontré qu’il améliore la

survie globale. D’où ces résultats assez importants sur le plan du RDCR. En revanche, il

améliore la qualité de la vie quotidienne et la survie sans progression. L’introduction du

Zytiga dans l’indication va multiplier le budget par quatre.

J’ai une suggestion de dernière minute à faire, concernant la rédaction.

Je suggère d’ajouter un petit chapitre d’explications sur le score de Gleason. Cela va

demander 5 à 10 lignes, mais c’est absolument essentiel dans les classements des stades des

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patients et dans le diagnostic. Cela demande très peu de temps à faire, une petite

explication sur le stade de Gleason.

M. LE PRÉSIDENT.- Merci. Le deuxième rapporteur.

M. PERRIER.- L’industriel a présenté un dossier qui est globalement assez satisfaisant. Par

rapport au comparateur, ils sont jugés pertinents eu égard aux recommandations de

prescription. Je souhaiterais aussi souligner la qualité de l’échange technique, qui a été riche.

De mon point de vue, c’est à souligner.

Les insuffisances du dossier ont été bien décrites : absence de démonstration de survie

globale de l’acétate d’abiratérone plus ADT plus docétaxel (incompréhensible) des risques

pour la stratégie docétaxel+ADT versus ADT seul.

Je voulais également relever l’élément concernant les événements osseux. Ils sont pris en

compte lorsqu’il y a de la radiothérapie. Les GHM de radiothérapie sont pertinents, parce

que ce sont des utilisations d’accélérateur simple dans ce cas-là.

On peut regretter peut-être l’absence de prise en compte d’autres techniques. Je pense

notamment à la segmentation qui relève de la radiologie interventionnelle. Il n’y a pas

forcément que la radiothérapie.

Les fractures pathologiques et les compressions médullaires sont certes des événements

rares, mais très impactant en termes de qualité de vie et de survie. D’ailleurs, c’est un

élément qui apparaît à deux reprises dans le questionnaire du recueil du point de vue des

patients et des usagers.

Même si la qualité est satisfaisante, on voit bien que l’on bute sur les limites des données

disponibles.

Concernant l’efficience et le niveau de RDCR, il est vrai que cette association ne peut être,

effectivement, considérée comme efficiente avec un tel RDCR.

Pour rappel, l’association docétaxel plus ADT plus à ADT seul s’élève à 34 196 €/QALY.

Voilà les éléments importants que je voulais mentionner. Je terminerai par souligner

l’investissement très important du chef de projet qui a fourni un travail de qualité et qui a

recherché de façon très précise et très fine quelques écueils comme des copier-coller dans

les modèles.

XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

M. LE PRÉSIDENT.- Parfait. Je crois que l’on a mis dans vos pochettes le rapport de l’enquête

associative sur un effectif de 13 personnes qui n’est pas analysé par l’association, mais elle

rend compte, avec des verbatim, sur chaque question. J’ai eu le sentiment global, en le

lisant, que l’on pouvait penser qu’il y avait une certaine pertinence clinique.

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(…)

Cela veut probablement dire que les associations doivent être accompagnées quand elles

répondent à ce questionnaire où qu’elle ait une formation si l’on veut pouvoir tirer des

enseignements de chers produisent. Si vous avez eu le temps de lire le questionnaire, vous

pouvez évidemment vous exprimer sur ce sujet et pas seulement sur les rapports que nous

venons d’entendre.

La discussion est ouverte. Qui veut prendre la parole ?

Mme CLÉMENT.- En fait, j’ai deux remarques sur la formulation. La première porte sur le

slide 26. Il n’est pas apparu de façon très claire ce que signifiait le fait d’avoir une probabilité

nulle de maximiser le bénéfice. Pourquoi vous avez choisi de ne pas dire directement que ce

n’était pas efficient, du point de vue du critère du bénéfice net ? Qu’est-ce que vous a

amenés à mettre en avant la probabilité nulle ?

Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- En fait, on a voulu mettre en évidence qu’à

moins de 160 000 €, on voit bien que la courbe bleue, qui représente l’acétate d’abiratérone

est à 0.

Mme CLÉMENT.- J’ai compris.

Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- On a voulu mettre en évidence que ce RDCR

est très élevé, mais que l’on a une probabilité nulle.

Mme CLÉMENT.- On ne peut pas dire que ce n’est pas efficient du point de vue…, parce que

ce n’est pas le traitement qui pour cette prédisposition à payer est efficient du point de vue

du bénéfice net. J’ai bien compris le point, mais pourquoi vous avez choisi cette formulation.

Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- La probabilité nulle, c’est...

Mme CLÉMENT.- Ce n’est pas cela, car cela ne maximise pas le bénéfice net...

Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- En deçà d’une disposition à payer...

Mme CLÉMENT.- Est-ce que l’on va jusqu’à donner des tranches ? Cela me paraissait plus

clair, du point de vue du message envoyé.

M. AUTIN, pour la HAS.- La différence, par rapport à ce que l’on peut voir dans d’autres

dossiers, l’idée est de faire passer le message que ce n’est pas une probabilité faible, mais

vraiment 0 %. Dans la conclusion, on n’est pas forcément obligés d’aller dans ce détail-là.

Mme CLÉMENT.- J’avais une deuxième remarque. En fait je trouve très intéressant la façon

dont vous aviez amené et traité la question de la séquence de traitement. Je trouve que

c’est particulièrement clair. Cela revient à deux reprises, si j’ai bien vu. Pourrait-on voir le

slide où vous en parler pour la première fois ?

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2018/10/03-SEESP 15 /21

Voilà. Je trouve que c’est très clair, mais je me pose quand même une question. Est-ce qu’il

ne faut pas préciser que l’on ne peut pas avoir d’information sur le choix, du point de vue de

l’efficience ? Ou alors, on n’a pas d’information sur ce choix, du point de vue de l’efficacité.

La question que je me pose, ne permet pas de rendre compte ni de choisir entre les

séquences de traitement, mais de quels points de vue ? Est-ce que c’est du point de vue

l’efficience ? On prend les deux en compte ? Ou alors est-ce que c’est autre chose, par

exemple uniquement les données cliniques et les résultats d’efficacité ? Je me demande si

l’on ne devrait pas essayer de le préciser, parce que c’est une question qui revient beaucoup

entre les dossiers. On voit que l’on n’arrive pas à documenter ce point. C’est juste cette

précision que je voulais obtenir.

Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- On n’a pas d’évaluation des séquences de

traitement sur l’efficacité. On n’a pas de données. Cela n’a pas été évalué. On ne peut pas en

évaluer l’efficience.

Mme CLÉMENT.- Est-ce que c’est quelque chose qu’il faudrait préciser ou est-ce que l’on en

reste là ?

Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- On peut préciser que, compte tenu des

données disponibles sur l’efficacité, sur l’estimation de l’efficacité en termes de séquence ?

Mme CLÉMENT.- Le seul point, c’est, comme on dit que l’on ne peut pas choisir, je voulais

être sûr que l’on faisait cela de façon argumentée et de quel point de vue on le disait. Si vous

jugez que c’est clair…

M. AUTIN, pour la HAS.- Oui.

Mme LE GALÈS-CAMUS.- Je vais insister là-dessus, car ce sont les deux points sur lesquels je

serai intervenu également. Il se trouve que l’on peut avoir différentes dimensions sur

lesquelles on souhaite rendre compte. Quand on parle de choisir, je ne sais pas qui choisit, le

régulateur ou les cliniciens et sur quels critères ? Je n’ai pas bien compris quel était votre...

Je pense qu’il faut que vous explicitiez ce que vous aviez clairement en tête, qui n’apparaît

pas clairement ici, dans la formulation.

M. LE PRÉSIDENT.- Ou est-ce que choisir, c’est nous, l’évaluateur.

Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- On ne peut pas se prononcer sur les

séquences.

Mme LE GALÈS-CAMUS.- On peut se prononcer, en termes d’efficience ou en termes

d’efficacité ?

Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- On ne peut pas se prononcer sur l’efficience.

Cela provient notamment du fait que l’on n’a pas de données d’efficacité sur les différentes

séquences de traitement possibles.

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2018/10/03-SEESP 16 /21

Mme LE GALÈS-CAMUS.- Qu’est-ce que qui vous gêne dans le fait de le dire comme cela ? On

était au moins deux à être gênés à la lecture. Qu’est-ce que qui vous en empêche ?

Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- On a évalué Zytiga que sur une petite partie de

l’indication de ce produit et pas dans sa globalité. On ne peut pas du tout évaluer,

finalement, si le fait de donner Zytiga en première ligne va avoir un impact sur Zytiga, en

deuxième ligne.

Mme LE GALÈS-CAMUS.- Il faut le dire comme cela, si c’est ce que vous voulez dire.

Mme CLÉMENT.- Le terme de séquence de traitement est bien, cela me paraît adéquat. On

enlève simplement « du fait de l’efficience ». Cela me paraît important de définir le terme

« séquence de traitement ». Parce que c’est quelque chose que l’on retrouve aussi dans les

autres dossiers. ou on laisse « choisir » ?

M. MARTINEAUX.- On enlève « choisir », c’est tout.

Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- Est-ce que vous préférez « ne permet pas de

se prononcer » ?

Mme LE GALÈS-CAMUS.- Le fait de se prononcer n’est pas plus clair. Se prononcer par rapport

à quoi ? On ne sait pas sur quoi vous vous prononcez. Il faut que vous explicitiez les

dimensions sur lesquelles vous faites cette proposition. Ce n’est pas… d’autant plus qu’après

vous dites délivrer ou non en pratique. On pourrait penser que c’est une pratique clinique, je

ne suis pas tout à fait sûr.

Mme CLÉMENT.- Ou alors « ne permet pas de rendre compte de l’efficience des séquences de

traitement ». Puis préciser après ce que tu disais, « cette analyse renvoie uniquement à

l’efficience en première ligne ». C’est sous-entendu.

Mme LE GALÈS-CAMUS.- C’est une limitation du périmètre, en tout cas. Il me semble que le

point que vous souhaitez faire, par ce paragraphe, tente d’attirer l’attention du régulateur,

en particulier de la CEESP, sur le fait que l’avis d’efficience ne couvre pas l’intégralité des

questions d’efficience qui sont posées par l’usage de ce nouveau produit, sur un point très

particulier. Cette manière de l’écrire est un peu torturée par rapport à un message qui serait

plus clair si on le formulait directement. Si ce que vous voulez dire est que l’on ne sait pas ce

qu’il va se passer, sur la nature des conséquences pour l’ensemble des séquences de

traitement, dans lesquelles sont utilisé l’acétate d’abiratérone, dans ce cas, dites-le comme

cela.

M. LE PRÉSIDENT.- Vous avez l’air perplexe, tous les trois.

Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- On réfléchit pour vous faire une proposition.

Est-ce que ce serait plus clair si l’on écrivait « la CEESP note que l’évaluation déposée,

compte tenu des données disponibles ne permet d’évaluer l’efficience des différentes

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2018/10/03-SEESP 17 /21

séquences de traitement qui pourront être délivrées ou non en pratique suite à

l’introduction de l’acétate d’abiratérone, au stade hormono-sensible. Cette évaluation ne

rend compte que de l’efficience du produit en première ligne chez les patients hormono-

sensibles ».

M. BOELLE.- J’avais une question plus technique sur la réserve importante sur les effets

proportionnels. Pouvez-vous juste me dire si, concernant la figure 5 dans le rapport page 45,

est-ce que cette figure revient finalement à dire que les courbes se croisent ?

Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- Au moment de l’échange technique, il nous

avait également fournie les courbes des (incompréhensible) cumulatives des hazard ratios.

On s’est basé sur cette analyse.

M. BOELLE.- Oui, mais ce sont les mêmes courbes ?

Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- Oui. Pour l’acétate d’abiratérone, cela se

croise au tout début de l’horizon temporel, avec très peu d’événements.

M. BOELLE.- Je trouve que c’est cher payé, une réserve importante sur...

Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- La réserve importante porte plus sur la

démonstration qui est faite sur le docétaxel vs ADT seul et pas pour les autres hypothèses

pour acétate d’abiratérone vs ADT seul.

M. BOELLE.- La courbe 5 n’est pas celle qui documente ?

Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- Non. Ce sont les courbes de Kaplan-Meyer de

l’acétate d’abiratérone dans l’essai LATITUDE. Pour cette démonstration, on n’a pas mis de

réserve.

M. BOELLE.- D’accord.

Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- On le précise bien dans le tableau de réserve.

Mme ALRAN.- J’ai plus une remarque en termes de parcours patients. Est-ce que l’on prend

en compte, dans ces différentes comparaisons, les voies d’administration. En effet, je

constate que l’un peut être administré à domicile alors que l’autre impose des allers-retours

à l’hôpital régulièrement (* 0.46.28 – incompréhensible) Deux voies d’administration sont

différentes, la tolérance, cela impacte quand même. Est-ce que ces impacts

médicoéconomiques ont été pris en compte ?

M. AUTIN, pour la HAS.- Cela était pris en compte en termes de coût. Il me semble qu’il y a

aussi une désutilité liée à l’injection. Tout ce qui concerne le transport vers l’hôpital est pris

en compte. Sur la tolérance, ce sont les données des essais cliniques de toute façon.

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2018/10/03-SEESP 18 /21

Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- On modélise les événements indésirables

observés dans les essais. Quant à la désutilité, c’est pareil, c’est pris en compte, on prend en

compte également les coûts d’administration.

Mme ALRAN.- Parce que, dans l’un, il n’y en a à pas ?

M. AUTIN, pour la HAS.- Pas ceux liés au transport et à l’injection à l’hôpital. Tous les coûts

de prescription et de suivi rentrent dedans, par ailleurs. Pour les consultations, je ne sais

plus. Pour l’ADT, une consultation par infirmière est considérée.

M. LE PRÉSIDENT.- Pour clarifier, cela veut dire réécrire une partie.

Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- Est-ce que la proposition vous convenait ?

M. LE PRÉSIDENT.- Elle était un peu longue, je ne suis pas sûr qu’on l’ait tous très bien

entendu.

M. LEBRUN.- Même dans la façon d’amener ce paragraphe, je trouve que ce n’est pas très

clair. Est-ce qu’il vient en fin ou est-ce qu’il viendrait en préalable des autres paragraphes ?

Cela pourrait traître un préalable, on pourrait commencer par cela.

M. LE PRÉSIDENT.- Je trouve que l’on a l’impression que c’est une réserve. Alors, à la fin, ce

serait pire encore. Est-ce que l’on a besoin de ce paragraphe ?

Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- On en parle dans les données

complémentaires. On mentionne qu’il faut évaluer l’efficience de l’ensemble de la prise en

charge. Dans les données complémentaires, on indique qu’il est nécessaire d’évaluer

l’acétate d’abiratérone, en termes de séquences, dans l’ensemble de la prise en charge. On

l’a rajouté ici, parce que c’est un point qui nous semblait important.

M. LE PRÉSIDENT.- Il est peut-être important, mais je n’arrive pas à comprendre,

matériellement, à quoi il aboutit.

Mme LE GALÈS-CAMUS.- Il me semble que le point que vous souhaitez faire c’est que,

effectivement, au-delà du résultat sur la non-efficience de ce produit dans l’indication

particulière sur lequel porte l’avis, de manière plus générale, vous voulez attirer l’attention

sur le fait que l’introduction de ce produit va avoir une incidence sur les séquences de

traitement ultérieur et que, là-dessus, nous n’avons aucune indication.

Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- Exactement.

Mme LE GALÈS-CAMUS.- On a un périmètre partiel, lié au contexte réglementaire, à

l’indication dans lequel on regarde et, évidemment, on ne regarde pas en dehors. On n’est

pas capable, avec cet avis d’efficience, de donner une information sur ce que serait

l’efficience de la molécule, du médicament, toutes indications confondues, et, notamment,

dans des séquences de traitement ultérieures. Je pense que c’est ce point que vous vouliez

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faire passer ici. Il me semble que la manière dont vous le présentez dans les données

complémentaires en disant que l’on ne peut déterminer l’efficience de l’acétate dans

l’ensemble de la prise en charge des traitements dans lequel ce produit interviendra dans la

prise en charge, cela pourrait être une façon d’être plus direct sur votre message. C’est une

suggestion de rédaction, il me semble que ce serait une façon plus efficace et plus claire de

faire passer le message.

Ce n’est pas un sentiment, mais le fait que le périmètre, le résultat et la conclusion que l’on

fait sur l’indication ne permettent pas de répondre à la question plus large de l’efficience de

ce produit.

Il me semble qu’une solution serait de vous inspirer de cette rédaction, dans le paragraphe

donné complémentaire attendu, de la même manière que, pour reprendre la remarque de

Valérie que je partageais, il me semble que, dans votre conclusion de la commission avec

une probabilité nulle de maximiser le bénéfice, pour une disposition à payer de

160 000 €/QALY, votre formulation est plus claire, plus directe, on voit mieux votre point que

dans la formulation antérieure. Je me demande s’il ne serait pas bon de procéder à une

petite harmonisation des formulations pour choisir la plus claire pour un lecteur plus novice.

M. PERRIER.- Simplement, par rapport à ce que tu disais, Séverine, sur les coûts

d’administration, on n’avait pas eu de remarques particulières sur point. On a bien une

différence entre les différents traitements, c’est-à-dire coût d’administration du traitement

intraveineux, estimé à partir des coûts d’administration à l’hôpital. Pour les traitements

administrés par voix sous-cutanées, ADT seul par exemple, ils sont considérés comme étant

administrés par une infirmière.

Mme ALRAN.- (*inaudible – 0.53.28)

M. PERRIER.- ADT seul, ils disent les traitements administrés par voix sous-cutanées. La

valorisation est conforme aux recommandations. Cela n’avait pas retenu notre attention. Et

bien sûr, les coûts de transport et les retours pour chacune des administrations à l’hôpital.

Mme LE GALÈS-CAMUS.- Quand vous dites une baisse significative, c’est le prix actuel auquel

vous faites référence ?

Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- Oui.

M. LE PRÉSIDENT.- Soit on revoit à 14 heures, lors de la reprise de la séance, soit on vote de

façon ouverte, en laissant le soin aux services et aux bureaux de procéder à une adaptation.

C’est plus un problème de forme que de fond. On peut le voir en début d’après-midi. Vous

pouvez tenter une rédaction pour 14 heures ou pas ?

Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- Oui.

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Monsieur SAOUT quitte la séance. La présidence est désormais assurée par Madame LE

GALES-CAMUS

Vote des avis d’efficience

M. AUTIN, pour la HAS.- L’avis Zytiga, il y avait une demande de reformulation sur la phrase

où l’on discutait de la possibilité ou non d’évaluer les séquences de traitement dans

l’évaluation. On a essayé de proposer une reformulation que je vais vous lire. « Enfin, la

CEESP note que l’évaluation déposée permet de renseigner uniquement l’efficience de

l’acétate d’abiratérone dans l’indication, au stade métastatique ainsi qu’hormono-sensible.

Elle ne permet pas d’évaluer l’efficience de la séquence de traitement, l’introduction de

l’acétate d’abiratérone au stade hormono-sensible étant susceptible de modifier les

traitements délivrés au stade ultérieur de la prise en charge, c’est-à-dire le stade résistant à

la castration. »

M. LEBRUN.- J’aurais déplacé l’efficience uniquement dans l’indication.

Mme ROUDOT-THORAVAL.- Je suis entièrement d’accord avec toi.

M. LE PRÉSIDENT.- Sur la base de ces retouches, passons au paragraphe suivant.

M. AUTIN, pour la HAS.- Ensuite, il y avait la question de la phrase sur les résultats de

l’analyse probabiliste. On a essayé de retranscrire le fait qu’il y avait 0 % des simulations

dans lequel le produit sortait. C’est pour cela que l’on a proposé de reformuler en disant

que : « pour une disposition inférieure à 16 000 €/QALY, l’acétate d’abiratérone plus ADT

n’est jamais une stratégie efficiente ». Si ce n’est pas plus clair, on peut dire qu’elle ne

maximise jamais le bénéfice net. Il me semble que l’information était un peu différente. À

vous de nous dire.

Mme ROUDOT-THORAVAL.- C’est clair.

M. AUTIN, pour la HAS.- On a simplement précisé le prix public actuel.

M. LE PRÉSIDENT.- Si le CEPS ne comprend pas...

M. AUTIN, pour la HAS.- On a prévu de rajouter un paragraphe sur le score de Gleason par la

suite.

M. MARTINEAUX.- Très bien.

M. LE PRÉSIDENT.- Vous en avez fini avec vos modifications ?

M. AUTIN, pour la HAS.- Oui.

M. LE PRÉSIDENT.- Nous allons passer au vote.

Qui est contre ? 0

21

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Qui s’abstient ? 0

Qui est pour ? 16

16 voix pour.