CMV Pneumonie nach Transplantation: Aktuelle Prophylaxe und

Therapiestrategien

Susanna Prösch, Institut für VirologieCharité - Universitätsmedizin Berlin

HCMV (Re)aktivierung

HCMV Antigenämie

Eliminierung der InfeKtion Immunopathologie

(e.g. Rejektion)

HCMV Disease

Immunsuppression

Partielle Immunsuppression

Immunompetenz

Latenz

Inflammationstress

HCMV - Pathogenese

Latenzproduktive Infektion

LungeDarmLeberNiereZNS, Auge

Virus replication

Immunantwort

ImmunmodulationTNFαααα, IFNγγγγ, IL-6, IL-8, ICAM-1, RANTES, VCAM-1

CMV Pneumonie nach allogenerKnochenmarktransplantation

vor Therapie nach Therapie

Pathogenese der CMV Pneumonie

Targetzellen : Alveolarepithel (Typ II Zellen)

Lungenendothel

Fibroblasten

Zellen der glatten Muskulatur

Makrophagen

Aktivierung des Endothels durch erhöhte Expression von ICAM-1, VCAM-1, Willebrandt Faktor

CMV-infizierte Alveolarzelle

Lungenepithel

CMV-infizierte Interstitialzelle

Mesenchym

CMV-Infizierte Endothelzelle

Endothel

MakrophagenSinzger et al. 1995

Pathogenese der CMV Pneumonie

Cytopathogenese Immunpathogenese

Häufiger bei Primärinfektion

Hohe Viruslast in der BAL

ATG, OKT3, Glukokortikoide = Risikofaktoren

sympt. Pneumonie nur in immunsupprimierten Mäusen

Infiltration von Leukozyten

Induktion von Endothelzell-spez. Ak

bei HIV-Patienten CMV Pneumonie nur bei hoher CD4+ Zahl

CMV Pneumonie in Mäusen nur bei Aktivierung des Immunsystems

Effekt der antiviralen Therapie gering

Cytokine !

Risikofaktoren für eine CMV-Infektion/Erkrankung in Transplantatempfängern

� HCMV-Serostatus von Rezipient und Donor D+/R- > D+/R+ ≥ D-/R+ > D-/R-

� Immunsuppression

� Transplantiertes Organ/e

� Alter des Donors

� HLA-Match, Verwandtschaft, GVHD

� CMV-spez. Immunrekonstitution

� (Super)Infektionen

Häufigkeit der CMV Pneumonie

NiereTx gering bei preemptiver o. prophylaktischer Therapie

LeberTx 12 % (≤ 38 Tage pTx, 1 Jahres Lethalität 85 % vs. 17 %)

LungenTx 36-59 % 90-100 % Pneumonie in D+R 60 % in D+R+ und D-R+

HerzTx ≤ 20 % (Lethalität 44 %)

BMTx/SCTx allogen 5-14 % (Lethalität ≤76 %, Infektionen 80%)

autolog 1,2-8,6 % (Infektionen 15-60%)

Diagnose CMV-PneumonieKlinische Symptome: Fieber

Dyspnoe

Röntgenolog. Diagnostik: diffuse Infiltrate

Virologische Diagnostik: Nachweis von CMV in BALAntigen (Immuncytologie)DNA (qual./quantitativ)Viruskultur ?

Nachweis von CMV im BlutAntigenämie DNA und/oder RNA (qual./quantitativ)

Histologisch: Lungenbiopsie (H&E Färbung; immunhistologischer Nachweis)

Serologie: IgM; IgG in der BAL selten ????

AntiviraleProphylaxe und Therapie

Ganciclovir

(Cymeven)

Valganciclovir

(Valcyte)

Foscarnet

(Foscavir)

Anti-CMV Therapeutika

Anti-CMV Therapie

Immunglobulin Monotherapie zur Prophylaxe???Kombinationstherapie

Acyclovir /Valacyclovir Monotherapie zur zur Prophylaxe;Kombinationstherapie

Cidofovir

Therapie

� prophylaktisch

� preemptiv

� klinisch symptomatisch

Therapieschemata

Prophylaxei.v. GCV und/oder oralValGCV und/oder FC 1-3 Monate (Herz, Lunge, BMT)5 mg /kg 2xtägl. 2-3 Wochen; 5 Tage 5 mg/kg tägl. 3-4 Wochen; 90 mg/kg 2xtägl. 5 Tage 90 mg/kg 3xwöchentlich

hochdosiert ACV und/oder Immunglobuline (Niere; Leber)

500 mg/m2 3xtägl.

Preemptive Therapiei.v. GCV und/oder oralValGCV oder Foscarnet (4-12 Wochen)5mg/kg 2xtägl 2Wochen (6mg/kg/tägl.); 60 mg/kg 2xtägl. 90 mg/kg tägl

Symptomatische Therapiei.v. GCV und/oder oralValGCV oder Foscarnet (oralGCV ???)(wie preemptive Therapie 3-4 Wochen Induktionstherapie + 4 Wochen Erhaltungstherapie; bei Pneumonie plus Immunglobulin)

nach Rubin, 2004; Ljungman et al. 2004 EBMT

Nachweis der HCMV Antigenämie

pp65 Antigenämie in PMN ≥ 2-20 pos. Zellen/200.000 PMN

Nachweis von mehreren Antigenen (IE, pp65, p105) mittels APAAP in PBMC und BAL

≥ 60 pos. Zellen / 200.000 PBMC

≥ 1-2 pos. Zellen/ 1000 BAL Makrophagen

Korrelation von CMV Erkrankung und Viruslast bei KMTx Patienten

aus Leruz-Ville et al. 2003

Korrelation immunhistologischer Befunde und Viral Load in BAL und Blut

IHC BAL Blut

CMV viral load CMV Viral load

MW Min - Max MW Min - Max

negative 0 0-193.442 0 0- 40.587n=26

Atypical 47.678 2.791-312.175 1.176 0-14.019n=8

Typical 1.548.827 555.505-2.450.702 189.013 0-1.491.020n=5

Aus Chemaly et al., 2004

PatientPatient with acute myeloic leukemia afterwith acute myeloic leukemia after BMTBMT CMV marker in follow-up

TN

10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 111091997 1998

Gancicloviri.v.per os

DNA (in-house PCR)pos neg

pp67 mRNADNA (quant)pp65 antigen

virusisolationCMV-IgM

BMT

GvHD of the skin,steroid therapy

GvHDgastrointestinal,hepatitis?,ALT elevation

GvHDintestinal,diarrhea

ALT, Bili elevation,cholestase,hemorrhagicdiarrhea

Herpessimplex

ALT elevationdyspnea

fever CMV pneumoniaPcP

months

10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 111091997 1998

months

pp65

Ant

igen

(/2

0000

0 P

BL)

DN

A q

uant

. (Ts

d.co

p/m

l)

10

20

30

4030

20

10

CMV D+ R+

pre-emptive Therapie

�Senkung der Inzidenz von HCMV-Erkrankungen > 20% <10%

�Verringerung der Anzahl unnützer Therapien

�Verringerung toxischer Nebenwirkungen durch die Antiherpetika

�geringes Resistenzrisiko

�geringere Therapiekosten

�kontinuierliche HCMV Diagnostik

prophylaktische Therapie

�Senkung früher HCMV-Infektionen auf <2%; Anstieg später HCMV Infektionen, insgesamt Senkung der Erkrankungen um 50 %

�hoher Anteil unnötig behandelter Patienten (> 50 %)

�hohes Risiko toxischer Nebenwirkung durch die Antiherpetika

�erhöhtes Resistenzrisiko

�hohe Therapiekosten

�keine HCMV Diagnostik notwendig

Therapieschemata

Prophylaxei.v. GCV und/oder oralValGCV und/oder FC 1-3 Monate (Herz, Lunge, BMT)5 mg /kg 2xtägl. 2-3 Wochen; 5 Tage 5 mg/kg tägl. 3-4 Wochen; 90 mg/kg 2xtägl. 5 Tage 90 mg/kg 3xwöchentlich

hochdosiert ACV und/oder Immunglobuline (Niere; Leber)

500 mg/m2 3xtägl.

Preemptive Therapiei.v. GCV und/oder oralValGCV oder Foscarnet (4-12 Wochen)5mg/kg 2xtägl 2Wochen (6mg/kg/tägl.); 60 mg/kg 2xtägl. 90 mg/kg tägl

Symptomatische Therapiei.v. GCV und/oder oralValGCV oder Foscarnet (oralGCV ???)(wie preemptive Therapie 3-4 Wochen Induktionstherapie + 4 Wochen Erhaltungstherapie; bei Pneumonie plus Immunglobulin)

nach Rubin, 2004; Ljungman et al. 2004 EBMT

Studie/ Author Transplant Inzidenz von CMV

CMV TherapiePre-emptive GCV

Erkrankungen

Placebo

Inzidenz vonAntigenämie

Paya et al. 2002

Koetz et al. 2001

Rayes et al. 2001

Khouri et al. 2003

Casillo et al. 2004

LeTx

LeTx, NTx (N=50)

LeTx (N=372)

allo-PBSCTx

HTx (N=127)

0 %

0 % (n=5)

10 % (n=30)

7 %

5 %

Prophylaktisch GCV

12 %

100 % (n=7)

20 % (n=30)

18 %

12/50 (24 %)

88/372 (24 %)

75/165 (45%)

61 %

Harland et al.

Kotzi et al.

Oldakowska etal. 2004

SKPTx

SKPTxSKPTx + ATG

LuTx

25 %

35 % 14 %

10 %

56 %

74 % 70 %

30 %

iv GCV Prophylaxe in Lungentransplantation

Author N CMV Prophylaxe Outcome Onset of Dis.

Duncan et al. 92 13 GCViv x 3 W 38 % Infektion 72 Tage nach Tx

ACV x 2 W 15 % Disease

Duncan et al 94 13 GCViv x 90 Tage 58 % Infektion 268

Kelly et al. 94 21 GCViv x 6 Wochen 81 % Infektion 145

38 % Disease

Soghikian et al. 96 52 GCViv x 5 Wochen 86 % Infektion 85

55 % Disease

Hertz et al. 98 35 GCViv 2/Tag x 90d 51 % Disease

37 GCV x 3 Wochen 30 % Disease

aus Zamora, 2004

Effektivität pre-emptiver TherapyCasillo et al.,2004

127 HTx Patienten

pp65 negativ pp65 positiv

47 (39 %) 80 (61%)

< cutt-off > cut-off

32 (40 %) 48 (60 %)

keine Erkrankungen 5 Erkrankungen

(4.7% vs. 18 % ohne Therapie)

1/5 GCV Resistenz

GCV-Resistenz

Inzidenz: 3-16 % LuTx (Erice, 1999)

5,2 % LuTx (Kruger et al. 1999)

5,0 % NTx/LeTx (Turgeon et al.2000)

Riskofaktoren: Therapielänge

oralGCVlang anhaltende Antigenämie bei hoher Immunsuppression

Alternativtherapien: Foscarnet

Cidofovir

Zusammenfassung

Primärziel - Verhinderung der CMV-Pneumonie durch prophylaktische oder preemptive antivirale Therapie

preemptive Therapie unter Einbeziehung der BAL-Diagnostik auch für Hochrisikogruppen empfehlenswert

antivirale Therapie mit GCV, ValGCV, Foscarnet

symptomatische Therapie limitiert

Patienten nach Organtrans-plantation

Stillende Mütter

Frühgeborene

älterePatienten

Patienten mit Sepsis

Patienten mit schwerer Psoriasis

Patienten mit Myokardinfarkt

Patienten mit HIV Infektion

Pränatale CMV-Infektion

Humanes Cytomegalievirus (HHV 5)