Schnittstellen zwischen endokrinem System, Nervensystem und Immunsystem

Gesundheit

R

E

S1

RL

S0

ID

Aktiver TransportPassiver Transport

A. DNA - pedaler Signalweg

L

NF = Sn

Zellkern

DNA

S2

S3

S3

Sn

Sn-1

S1

M

S2

NF(1 bis n)

hnRNAmRNA

Ribosom

PP

P’ P’P’

P’P’

P’

Endoplasmat.Retikulum

Golgi-Apparat

NF(1 bis n)

Activator

Silencer

Exozytose

Aktiver Transport

B. DNA - fugaler Signalweg

Zellkern

DNA

P

Studium an der einzelnen Zelle

AC

TH

roC t i slo

Vegetatives

Nervensystem

Infektions-

erreger

Sensibles

Nervensystem

Zytokin

nikot

yZ

Cortisol

ZentralesNervensystem

Peripheriez.B. Haut

Kreislauf-system

Nerenfa

sern

v

Nebenniere

Studium der Verknüpfer

Endokrines System

Immunsystem

Hormone(Zytokine)

Hormone(Neurotransmitter)

Zytokine(Hormone)

Zytokine(Neurotransmitter)

Jedes System kann Faktoren des anderen Systems herstellen

Long-loop - Interaktionen Periphere Interaktionen(short loop)

Lokale Interaktionen(short loop)

Verhalten

Psycho-sensorische

Stimuli

AntigeneStimuli

Immun-antwort

ZNS

Faktoren vonImmunzellen

Immunologischeund neuro-endokrineFaktoren

Immunologischeund neuro-endokrineFaktoren

Immunsystem

Long loops Short loops

Hormon-system

PeripheresNerven-system

und

Hormone

NeurotransmitterNeuropeptide

Peripherie

efferent

afferent

ACTHPOMC

CRH

GnRH GHRH TRH

CortisolDHEA/ASDAldosteron

au

ton

o

fer

me

Ef

en

z

LH/FSH

TestesOvar

peripheresGewebe

Testo-steron

Proge-steron

+Östro-gene

AAR

S

rs

en

sib

le A

ffe

en

z

Östro-gene

Die efferenten Achsen

Leber

GH

IGF-1

NN

Pro-laktin

TSH

T3T4

SD

5

Stress

20 50 80 120 180

min

0

Stress

5 20 50 80 120 180

min

0

Mobilisierung von Leukozyten nach Stress

Schedlowski M, J. Immunol.1996;156;93-99

CD

45

po

sitiv

e c

ell

de

nsi

ty (

pe

r µ

m²,

x 1

0-4

)

Wild type

Chalothorn D et al., Am. J. Phys. 2005

p<0.05

DBH -/-

15

10

5

Sympathische Nervenfasern beeinflußen die Migration von Leukozyten

vessel

sympatheticnerve fiber

no noradrenaline release

Transmission peripherer Entzündungsmediatoren in das ZNS

ExogenesPyrogen

Mediatoren

ExogenesPyrogen

ExogenesPyrogen

ExogenesPyrogen

ExogenesPyrogen

Zytokine

Aktivierungdes Endothel

des OVLT

sekundärerMediator

erhöhtelokale

Zytokin-produktion

Cortisol JSympathikus J

OV

LT

OVLT: organum vasculosum laminae terminalis ("weniger dichte" Bluthirnschranke)

Blu

tba

hn

Mediatoren

Cortisol JSympathikus J

aktivierteImmun-

zelle

Mediatoren

Cortisol JSympathikus J

Aktivierungdes Endothel

des OVLT

Mediatoren

Cortisol JSympathikus J

sensorischeAfferenzen des N.Vagus

erhöhte lokaleZytokinproduktion

Mediatoren

Cortisol JSympathikus J

Noradrenerge Zell-gruppen im

Ncl. Tractus solitarius

Noradrenalin

ZytokinmRNA

I II III IV V

s nsiblese

Ner ens stemv y

Bewußtsein

Periphere Wundheilung

Cortex / BewußtseinIL-1b

TNF

SP

IL-1b

Die efferente Funktion dersensiblen Afferenz

Hypothalamus

N. vagus Bronchus-Konstriktion

c-F

OS

IL-1bIL-6, TNF

wiederholte Gabevon TNF

IL-1bTNF

IL-1bIL-1bIL-6 (in hoher Dosierung)TNF

IL-1b

Nervenfeuerrate

IL-2 IL-2 (niedrige Dosis)

IL-1b, IL-2, IL-5TNF, IFN-g

NADopaminSerotoninCRH

Herzfrequenz

Butdruck

Pupillenfläche

Blutglukose

Nervenfeuerrate

NA-Sekretion

ACh-Sekretionhippocampal, frontal

IL-1bIL-2TNF

IL-1bIL-2IL-6TNFEndotoxinBakterien

IL-1raIndomethacin

IL-1b, IL-2

IL-1b, TNF

IL-1b, IL-2

aterreuefnevreN

TNF

NA-Sekretion

NA-Sekretioninfundibulum

AdrenalinNA

NA-Sekretion

kres moet rioot hesc Funktion

3

7

2

6

5

5

4

1

8

9

10

13

11

11

11

11

12

14

12

ACTH

CRH

Cortisolü

eb

lr

a

ber

nsi

e N

even

ser

?

s

fn

sy

ath

he

rvfa

s

mp

isc

Ne

en

er

N e be nn ie r e ?

pe r iphe r e sGe we be

Hirnanhangsdrüse

H y potha la m us

über dieBlutbahnd

iü

be

r e

B

utb

ah

nl

überNervenbahnen

und ZytokineZ

Z

NASP

ZZ

Z

Z

Z

Z

Z

Z

ACTH

Abkürzungen:ACTH, adrenocorticotropes Hormon; CRH, Corticotropin-Releasing-Hormon; NA, Noradrenalin; SP, Substanz P; Z, aktivierte Immunzelle.

Die Rückkopplung

Long-loop - Interaktionen Periphere Interaktionen(short loop)

Lokale Interaktionen(short loop)

Verhalten

Psycho-sensorische

Stimuli

AntigeneStimuli

Immun-antwort

ZNS

Faktoren vonImmunzellen

Immunologischeund neuro-endokrineFaktoren

Immunologischeund neuro-endokrineFaktoren

Immunsystem

Long loops Short loops

Hormon-system

PeripheresNerven-system

und

Hormone

NeurotransmitterNeuropeptide

Peripherie

efferent

afferent

Die Rückkopplung

ACTH

CRH

IL-6TNF

Cortisol

adrenalgland

intracerebroventricular

IL-1b, IL-6, TNF, LPS

spleen

CA

Macrophage

sympatheticnerve

artery

vein

Felten et al., 1987

Sympathetic nerve endings in proximity tolymphocytes in the spleen

NPY

NPY

>90%

a2

b2

4 44

7

7

7

72

4

3

5

6

1

a

b

TNF

IL-1

ACTH

IL-2

Tyrosi ne

Dopa/Dopamin

Norepi nep hri ne

neu ro-pep tide

largevesi cles

smal lvesi cles

axona

np

rt

ltra

so

velci

= 1m

m/h

oty

0 80nm

50nmOpioids

ect o-nucleot idase

Y1

NPY

A1

A3

P2xP2y

A2

no

e

ffe

ct

via

b

-ad

r.

via

a

-ad

r.

no

e

ffe

ct

+Aden osi n

a1b1b2a2

9 108

13

13

8 11

Opioidsmdk

Output

IL-6

macr ophage

12

NEATPADPAMP

NENPY

Short Loop 1

PKA

norepinephrine bAR

LPS

TNF promoter

TNF

GTP

Gbg Gas AC

ATPAD

PcAMP

RasIkB

IKKg

p50

p50

Raf-1

MAPK / JNK / p38

CRE

CREBTranskriptionsfaktoren

Gao H et al., Mol Cell. 2004;14:303-317

GRK

b-Arr2

b-Arr2

Endozyto

se

Endosom

gnil cyce

R-r ot pezeR

Rho/Cdc42

MEKK

p65

p65

TNF

IKKaIKKb

TNF

Inhibition of TNF via the b-adrenergic receptor (bAR)

CortisolDHEA

Sm

ph

ish

erv

efa

er

yat

c N

en

s

Testo-steron b

e

f

Sen

sil

Nerv

en

aser

Östro-gene

SP

TNF

NA

OvarTestesNebenniere

Kommunikationsraum: Außerhalb des Kniegelenkgewebes

Kommunikationsraum: Kniegelenkgewebe

Immunzellen

Short Loop 2

CortisolDHEA

Sm

ph

ish

erv

efa

er

yat

c N

en

s

Testo-steron b

e

f

Sen

sil

Nerv

en

aser

Östro-gene

SP

TNF

TNF

NA

OvarTestesNebenniere

Cortisol

Kommunikationsraum: Außerhalb des Kniegelenkgewebes

Kommunikationsraum: Kniegelenkgewebe

Immunzellen Cortison

Short Loop 2

CortisolDHEA

Sm

ph

ish

erv

efa

er

yat

c N

en

s

Testo-steron b

e

f

Sen

sil

Nerv

en

aser

Östro-gene

SP

TNF

TNF

NA

OvarTestesNebenniere

DHEA

Östrogene

Testosteron

Cortisol

Kommunikationsraum: Außerhalb des Kniegelenkgewebes

Kommunikationsraum: Kniegelenkgewebe

Immunzellen Cortison

Short Loop 2

Schnittstellen zwischen endokrinem System, Nervensystem und Immunsystem

Arthritis

DHEAS

Pregnenolon

Progesteron

Cholesterin

Akute Arthritis (erste Wochen)

17a-Hydroxy-

pregnenolon

17a-Hydroxy-

progesteron

11-Deoxy-

cortisol

Cortisol

DHEA

Andro-

stendion

Nebeniere

Blutstrom

DHEAS

Pregnenolon

11-Deoxy-

corticosteron

Corticosteron

18-Hydroxy-

corticosteron

Aldosteron

Progesteron

Cholesterin

Chronische Arthritis (Monate - Jahre)

17a-Hydroxy-

pregnenolon

17a-Hydroxy-

progesteron

DHEA

Andro-

stendion

Nebeniere

DHEAS DHEAS

Blutstrom

TNF

TNF

TNF1

3

3

2 22

4

45

6b6a

6b6a

I II III

11-Deoxy-

cortisol

Cortisol

11-Deoxy-

corticosteron

Corticosteron

18-Hydroxy-

corticosteron

Aldosteron

I II III

Veränderung der Nebennierenhormone bei chronisch entzündlichen Krankheiten

Hormonkaskaden im Entzündungsgebiet bei chronisch entzündlichen Krankheiten

Akute und chronische Arthritis

TNF

2-Hydroxy-östron

Testosteron

17b-Östradiol

4-Hydroxy-Östron

Östriol

16a-Hydroxy-östron

4-Hydroxy-östradiol

2-Hydroxy-östradiol

2-Methoxy-östradiol

DHEA

7b-hydroxy-DHEA

DHEAS

Androstene-dion

Östron

Entzündetes Synovialgewebe

Dihydro-Testosteron

TNF

TNF

TNF

7

88

Cortisol

Cortison

11bH

SD

211bH

SD

1

DHEAS

Inadäquat niedriges Cortisol in Relation zur Entzündung

0

100

200

300

p=0.001 p=0.001IL-6 TNF

p=0.047

Ko KoRA RAReA ReA

Qu

oti

en

t C

ort

iso

l / Z

yto

kin

(nm

ol/l / p

g/m

l)

Ko - Normalpersonen

ReA - Reaktive Arthritis

RA - Rheumatoide Arthritis

normales Niveau

Verstärkter Abbau von Cortisol zu Cortison bei Entzündung

11bHSD

Makro-phage

Arthrose

Arthrose

RheumatoideArthritis

RheumatoideArthritis

Über-lagerung

11b-HSD 2

11b-HSD 1

Qu

oti

en

t

0

2

4

6

8

10

12

14

16

p=0.021Cortisol

Cortison

11bH

SD

211bH

SD

1

Zusammenfassung Hormone

Cortison

TNF, IL-6

7b-Hydroxy-DHEA

17b-Östradiol

16a-Hydroxyöstrogene

4-Hydroxyöstrogene

Cortisol

Cortisol

Testosteron

2-Hydroxyöstrogene

DHEAS

TNF, IL-6 u.a.

Die gestrichelten Liniendeuten das sich anta-gonisierende Paar an.

0

2

4

6

8

10

12

0

1

2

3

4

5

6

7p<0.001

p<0.001

2Sympathische Nervenfasern / mm 2

Sensible SP- positive Nervenfasern / mm

Ko OA RA Ko OA RA

!

Verlust sympathischer Nervenfasern bei Entzündung

Control islets

glucagon

Loss of nerve fibers in

inflamed pancreatic islets

(after 1-2 weeks)

Mei et al., Diabetes 2002; 51:2997-3002

islets after 6OHDA

VM

AT

2 a

rea

(p

ixe

ls/is

let)

non-diabetic BioBreeder rat

earlynon-diabetic

earlydiabetic

latenon-diabetic

latediabetic

early diabetic BioBreader rat

0

100

200

300

400

500

Relative Erhöhung von sensiblen Nervenfasern in Relationzu sympathischen Nervenfasern bei Entzündung

SympathischeNervenfasern

Sensible Substanz P-positive Nervenfasern

!

Ko OA RA0

1

2

3

4

5

6 <0.001

<0.001

0.015

Qu

oti

en

t S

ym

pa

thik

us /

Su

bsta

nz P

Entzündung

0 7 14-70 7 14-7

AndrogeneProgesteron

0 7 14-7

Antigen

Prolaktin

Unterstützung eineraggressiven Reaktion

0 7 14-70 7 14-7

Chemotaxis Chemotaxis

0 7 Tag X ?-7

Cortisol

14 Tag X ?

Tag X ?Tag X ?

Sprouting

Substanz P

Tag X ?Tag X ?

NoradrenalinAdenosin

Leukozyten - Mobilisierung

Leukozyten - Mobilisierung

Unterstützung einertoleranten Reaktion

Repulsion

17b-Östradiol16-Hydroxyöstrogene

An

sti

eg

od

er

Ab

fall

ein

es F

ak

tors

im

Syste

m o

de

r lo

ka

l