7/31/2019 Chamberlain - Practical Guidelines for the Treatment of Malignant Gliomas

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Conferences and ReviewsP r a c t i c a l G u i d e l i n e s f o r t h e T r e a t m e n t o f

M a l i g n a n t G l i o m a sMARC C . C H A M B E R L A I N , MD , a n d P A T T Y A . K O R M A N I K , R N , M S , S a n D i e g o , C a l i f o r n i a

T h e t r e a t m e n t o f p a t i e n t s w i t h m a l i g n a n t g l i o m a s i s p a l l i a t i v e a n d e n c o m p a s s e s s u r g e r y , r a d i o t h e r -a p y , a n d c h e m o t h e r a p y . Outcome m e a s u r e s h a v e d e m o n s t r a t e d i m p r o v e m e n t i n b o t h s u r v i v a l a n dn e u r o l o g i c p e r f o r m a n c e i n p a t i e n t s u n d e r g o i n g c o m p l e t e o r n e a r - c o m p l e t e t u m o r r e s e c t i o n . A f t e rs u r g e r y , i n v o l v e d - f i e l d r a d i o t h e r a p y ( r a d i o t h e r a p y a d m i n i s t e r e d t o t h e t u m o r a n d t o t h e t i s s u e i n a 3 -c m r a d i u s s u r r o u n d i n g t h e t u m o r ) h a s b e e n shown t o f u r t h e r i m p r o v e s u r v i v a l r a t e s w h e n g i v e n i n at o t a l d o s e o f 6 0 0 0 - 6 5 0 0 c G y . S u r v i v a l i s f u r t h e r i m p r o v e d b y t h e c o a d m i n i s t r a t i o n o f t h e c h e m o r a -d i o p o t e n t i a t o r h y d r o x y c a r b a m i d e ( h y d r o x y u r e a ) . T h e r o l e o f a d j u v a n t o r b o o s t s t e r e o t a c t i c r a d i o t h e r -a p y i s u n c l e a r , d e s p i t e i t s f r e q u e n t u s e . I n a d d i t i o n , a d j u v a n t c h e m o t h e r a p y h a s b e e n s hown t oi m p r o v e s u r v i v a l r a t e s i n a p p r o x i m a t e l y o n e - q u a r t e r o f p a t i e n t s w i t h g l i o b l a s t o m a m u l t i f o r m e a n d i nt h e m a j o r i t y o f p a t i e n t s w i t h a n a p l a s t i c a s t r o c y t o m a . No a p r i o r i m e t h o d e x i s t s , h o w e v e r , t o p r e d i c tw h i c h p a t i e n t w i l l b e n e f i t f r o m a d j u v a n t c h e m o t h e r a p y . A s a c o n s e q u e n c e , a l l p h y s i o l o g i c a l y o u n g p a -t i e n t s w i t h g o o d p e r f o r m a n c e s t a t u s o r l i m i t e d n e u r o l o g i c d i s a b i l i t y a r e t r e a t e d w i t h c h e m o t h e r a p y .T h e b e s t r e s u l t s o f a d j u v a n t c h e m o t h e r a p y a r e a c h i e v e d w i t h a n i t r o s o u r e a c h e m o t h e r a p y , e i t h e r c a r -m u s t i n e ( B C N U ) o r a c o m b i n a t i o n o f p r o c a r b a z i n e a n d l o m u s t i n e ( C C N U ) a n d v i n c r i s t i n e , kno wn a sP C V - 3 t h e r a p y . S a l v a g e c h e m o t h e r a p y i s r e s e r v e d f o r p a t i e n t s w i t h t u m o r p r o g r e s s i o n , some o f w h o mb e n e f i t f r o m a r e - o p e r a t i o n . O c c a s i o n a l p a t i e n t s w i t h r e c u r r e n t g l i o m a s may b e p a l l i a t e d b y s t e r e o -t a c t i c r a d i o t h e r a p y .( C h a m b e r l a i n M C , K o r m a n i k P A . P r a c t i c a l g u i d e l i n e s f o r t h e t r e a t m e n t o f m a l i g n a n t g l i o m a s . W e s t J Med 1 9 9 8 ;1 6 8 : 1 1 4 - 1 2 0 )

Te i n c i d e n c e o f p r i m a r y b r a i n t u m o r s i n t h e U n i t e dS t a t e s i n a d u l t s i s a p p r o x i m a t e l y 1 7 , 0 0 0 new casesper y e a r . 1 ` 5 T h i s r e p r e s e n t s 2% o f t h e e s t i m a t e d 8 0 0 , 0 0 0new cases o f canc er o c c u r r i n g i n a d u l t s per year i n t h eU S . P r i m a r y b r a i n m a l i g n a n c i e s i n a d u l t s ar e an u n c o m -mon c a n c e r w i t h an i n c i d e n c e o f 8 cases pe r 1 0 0 , 0 0 0a d u l t s pe r y e a r . I n c h i l d r e n , a p p r o x i m a t e l y 1 , 5 0 0 newcases o f p r i m a r y b r a i n cancers ar e s e e n y e a r l y , 6 w h i c hr e p r e s e n t s 25 % o f t h e 6 , 0 0 0 new cases o f a l l p e d i a t r i ccanc er pe r year i n t h e U S . B r a i n canc er i s t h e s e c o n dmost common c h i l d h o o d m a l i g n a n c y , w i t h an i n c i d e n c eo f 2 t o 3 cases pe r 1 0 0 , 0 0 0 c h i l d r e n per y e a r .P a t h o l o g y

Of t h e e s t i m a t e d 1 7 , 0 0 0 p r i m a r y b r a i n tumors occur-r i n g a n n u a l l y i n t h e US i n a d u l t s , a p p r o x i m a t e l y 60% ar eg l i o m a s . ' 5 Of t h e s e g l i o m a s , 40% t o 50% ar e g l i o b l a s -toma m u l t i f o r m e , 30% t o 35% ar e a n a p l a s t i c a s t r o c y -t o m a s , 15% t o 20% ar e w e l l - d i f f e r e n t i a t e d g l i o m a s , a n d

2% t o 4% ar e m e d u l l o b l a s t o m a . T h e t y p e s o f g l i o m a s b yf r e q u e n c y o f o c c urr e nc e i n a d u l t s ar e m e n i n g i o m a s( 2 0 % ) , p i t u i t a r y a d e n o m a s ( 1 5 % ) , a n d n e u r i n o m a s ors c h w a n n o m a s ( 7 % ) . I n c h i l d r e n , t h e most commoni n t r a c r a n i a l n e o p l a s m s ar e a s t r o c y t o m a s ( 2 8 % ) , m e d u l -l o b l a s t o m a ( 2 5 % ) , e p e n d y m o m a s ( 9 % ) , c r a n i o p h a r y n -g i o m a s ( 9 % ) , a n d g l i o b l a s t o m a m u l t i f o r m e ( 9 % ) . 6P a t h o p h y s i o l o g y

G l i a l g l i o m a s a t d i a g n o s i s ar e b e s t c o n c e p t u a l i z e d asa m u l t i c o m p a r t m e n t a l i n h o m o g e n e o u s tumor v o l u m e .T h i s i s a r e s u l t o f v a r i a b l e oxygen t e n s i o n , c e l l c y c l ek i n e t i c s , c e l l u l a r h e t e r o g e n e i t y , a n d c a p i l l a r y b l o o d s u p -p l y w i t h i n t h e t u m o r . T h e average d i a m e t e r o f a g l i o m aa t d i a g n o s i s i s 4 cm t o 5 c m ; average c e l l m a s s i s 1 0 1 2c e l l s . A t d i a g n o s i s , a g l i o m a h a s t y p i c a l l y u n d e r g o n e 3 0t o 3 5 tumor c e l l d o u b l i n g s .A s i d e f r o m t h e r a r e occurrence o f f a m i l i a l b r a i nt u m o r s , w h i c h c o n s t i t u t e l e s s t h a n 1% o f a l l p a t i e n t s

F r o m t h e U n i v e r s i t y o f C a l i f o r n i a , S a n D i e g o , D e p a r t m e n t o f N e u r o s ci e n c e s ( D r C h a m b e r l a i n ) a n d t h e U n i v e r s i t y o f C a l i f o r n i a , S a n D i e g o , D e p a r t m e n t o f N u r s i n g( M s K o r m a n i k ) .R e p r i n t r e q u e s t s t o M a r c C . C h a m b e r l a i n , MD , K a i s e r P e n n a n e n t e , D e p t o f N e u r o l o g y , 1 0 1 1 B a l d w i n P a r k B l v d , Rm 2 6 1 4 , B a l d w i n P a r k , CA 9 1 7 0 6 .

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WIM,February19-VI

w i t h g l i o m a s ( f o r e x a m p l e , n e u r o f i b r o m a t o s i s t y p e I orI I ) , t h e e t i o l o g y o f g l i o m a s r e m a i n s u n k n o w n . } ' 2 S i m i l a rt o o t h e r cancers, a m u l t i s t e p m u t a t i o n a l process i sa s s u m e d t o occur, b e g i n n i n g i n a p r e v i o u s l y n o r m a l g l i a lc e l l or a s t r o c y t e f r o m w h i c h g l i o m a s appear t o e v o l v e . I ti s b e l i e v e d t h a t 40% o f g l i o b l a s t o m a m u l t i f o r me e v o l vet h r o u g h s u c h a m u l t i s t e p m u t a t i o n a l process, g i v i n g r i s et o a p r i m a r y g l i o b l a s t o m a . G l i a l t u m o r s t h a t e v o l v et h r o u g h t h i s m u t a t i o n a l process b e g i n as a w e l l - d i f f e r e n -t i a t e d g l i o m a , e v o l v e t o an a n a p l a s t i c a s t r o c y t o m a , a n du l t i m a t e l y b e c o m e g l i o b l a s t o m a m u l t i f o r m e . W i t h e a c hm a l i g n a n t s t a g e , tumors p r o g r e s s i v e l y a c c u m u l a t ei d e n t i f i a b l e m u t a t i o n s . F o r e x a m p l e , c h r o m o s o m e 1 0d e l e t i o n s ar e f o u n d i n t h e m a j o r i t y o f g l i o b l a s t o m am u l t i f o r m e ; i n w e l l - d i f f e r e n t i a t e d g l i o m as , m u t a t i o n so f t h e P 5 3 gene l o c a t e d o n c h r o m o s o m e 1 7 ar e s e e n i nt h e m a j o r i t y . " 2 What i n i t i a t e s a n d p r o m o t e s t h e s e m u t a -t i o n a l s t e p s r e m a i n s u n k n o w n . S i x t y p e r c e n t o f g l i o b l a s -toma m u l t i f o r m e appear t o e v o l v e d e n o v o a n d ar et e r m e d " s e c o n d a r y g l i o b l a s t o m a s . "N e u r o l o g i c Symptoms a n d S i g n s

N e u r o l o g i c symptoms a n d s i g n s a f f e c t i n g p a t i e n t s w i t hg l i a l n e o p l a s m s r e f l e c t t h e l o c a t i o n o f t h e tumor r a t h e rt h a n t h e s p e c i f i c tumor h i s t o l o g y . S y m p t o m s may b ee i t h e r g e n e r a l ( f o r e x a m p l e , a s s o c i a t e d w i t h i n c r e a s e di n t r a c r a n i a l p r e s s u r e ) or f o c a l ( f o r e x a m p l e , h e m i p a r e s i s ) .G e n e r a l symptoms i n c l u d e h e a d a c h e s , g a s t r o i n t e s t i n a lu p s e t w i t h n au s e a or v o m i t i n g , p e r s o n a l i t y c h a n g e s , a n ds l o w i n g o f c o g n i t i v e f u n c t i o n . B e c a u s e t h e b r a i np a r e n c h y m a d o e s n o t h a v e p a i n - s e n s i t i v e s t r u c t u r e s ,h e a d a c h e h a s b e e n a t t r i b u t e d t o l o c a l s w e l l i n g a n d d i s t o r -t i o n o f p a i n - s e n s i t i v e nerve e n d i n g s a s s o c i a t e d w i t h b l o o dv e s s e l s p r i m a r i l y i n t h e m e n i n g e s . 7 Many tumors groww i t h o u t h e a d a c h e as a p r o m i n e n t symptom; o t h e r s l e a dr a p i d l y t o h e a d a c h e . H e a d a c h e s c an vary i n s e v e r i t y a n dq u a l i t y a n d f r e q u e n t l y o c c ur i n t h e e a r l y m o r n i n g h o u r s o ru p o n f i r s t a w a k e n i n g . Some p a t i e n t s c o m p l a i n o f anu n c o m f o r t a b l e f e e l i n g i n t h e h e a d r a t h e r t h a n h e a d a c h e .G a s t r o i n t e s t i n a l symptoms s u c h as l o s s o f a p p e t i t e ,nausea, a n d o c c a s i o n a l v o m i t i n g o c c u r i n a l l p a t i e n t sb u t ar e more common i n c h i l d r e n a n d i n p a t i e n t s h a r -b o r i n g t u m o r s i n t h e i n f r a t e n t o r i a l s p a c e ( p o s t e r i o rf o s s a ) as o p p o s e d t o t h e s u p r a t e n t o r i a l sp ac e. I n ge n e r-a l , t h e s e s y m p t o m s r e f l e c t r a i s e d i n t r a c r a n i a l pres s ure.C h a n g e s i n p e r s o n a l i t y , m o o d , m e n t a l c a p a c i t y , a n dc o n c e n t r a t i o n c a n b e e a r l y i n d i c a t o r s o r may b e t h eo n l y a b n o r m a l i t i e s o b s e r v e d . I n g e n e r a l , p a t i e n t s w i t hb r a i n t u m o r s t e n d t o s l e e p l o n g e r a t n i g h t a n d n a p d u r -i n g t h e ' d a y . T h e s e symptoms, w h i l e n o t u n i q u e t o b r a i n

t u m o r s , may e a s i l y b e c o n f u s e d w i t h d e p r e s s i o n o ro t h e r p s y c h o l o g i c p r o b l e m s .F o c a l symptoms c an b e p r o g r e s s i v e or e p i s o d i c .E p i s o d i c symptoms i n c l u d e s e i z u r e s , w h i c h a r e ani m p o r t a n t h a r b i n g e r o f b r a i n t u m o r s . A l t h o u g h o n l y 1%o f p a t i e n t s p r e s e n t i n g w i t h s e i z u r e s a r e d i a g n o s e d w i t h ab r a i n t u m o r , t h e a s s o c i a t i o n i n c r e a s e s w i t h i n c r e a s i n gp a t i e n t a g e . S e i z u r e s ar e a p r e s e n t i n g symp tom i na p p r o x i m a t e l y 20% o f p a t i e n t s w i t h s u p r a t e n t o r i a l b r a i nt u m o r s . R a p i d l y g r o w i n g m a l i g n a n t g l i o m as ar e l i k e l y t op r o d u c e c o m p l e x p a r t i a l motor or sensory s e i z u r e s ,a l t h o u g h g e n e r a l i z e d s e i z u r e s ar e a l s o common. I np a t i e n t s w i t h s l o w l y g r o w i n g a s t r o c y t o m a s , s u c h as gan-g l i o g l i o m a s a n d o l i g o d e n d r o g l i o m a s , p a r t i a l s e i z u r e smay a n t e d a t e t h e c l i n i c a l d i a g n o s i s b y m o n t h s or y e a r s .I n a p a t i e n t o l d e r t h a n 4 0 y e a r s , i n c i d e n c e o f f o c a ls e i z u r e s i n d i c a t e s a tumor as a p o s s i b l e cau se u n l e s sp r o v e n o t h e r w i s e . A l l p a t i e n t s p r e s e n t i n g w i t h f o c a ls e i z u r e s s h o u l d u n d e r g o d i a g n o s t i c c o n t r a s t - e n h a n c e dm a g n e t i c r e s o n a n c e ( M R ) or c o m p u t e d t o m o g r a p h y( C T ) b r a i n i m a g i n g . A d d i t i o n a l l y , a l l p a t i e n t s w i t hs y m p t o m a t i c s e i z u r e s s h o u l d b e m a i n t a i n e d o n a n t i c o n -v u l s a n t d r u g s , p r e f e r a b l y a s m o n o t h e r a p y .T h e d i s t r i b u t i o n o f g l i o m a s i n t h e b r a i n h a s a d i r e c tr e l a t i o n s h i p t o t h e m a s s o f t h e i n v o l v e d b r a i n r e g i o n . ' 2T h e most f r e q u e n t l y o c c u r r i n g t u m o r s b y l o c a t i o n ar e i nd e c r e a s i n g o r d e r o f f r e q u e n c y : f r o n t a l , p a r i e t a l , t e m p o r a l ,a n d o c c i p i t a l l o b e s . T h e c l i n i c a l p a t t e r n o f tumor g r o w t hi n t h e v a r i o u s b r a i n r e g i o n s i s l e s s s t e r e o t y p i c t h a n t h a to b s e r v e d a f t e r s t r o k e . F r o n t a l l o b e t u m o r s may b e asym p-t o m a t i c or may p r o d u c e s l o w i n g o f c o n t r a l a t e r a l h a n dmovements, c o n t r a l a t e r a l s p a s t i c h e m i p a r e s i s , m a r k e de l e v a t i o n i n m o o d , or l o s s o f i n i t i a t i v e a n d d y s p h a s i a .B i f r o n t a l d i s e a s e i s common, u n f o r t u n a t e l y , a n d c an c a u s eb i l a t e r a l h e m i p a r e s i s , s p a s t i c p a r a p a r e s i s , d e m e n t i a , a n dsevere i m p a i r m e n t o f t h e i n t e l l e c t , p e r s o n a l i t y , a n d m o o d .T e m p o r a l l o b e t u m o r s may b e c l i n i c a l l y s i l e n t or may pro-d u c e i m p a i r m e n t o f r e c e n t m e m o r y , h o m o n o m o u s q u a d -r a n t a n o p s i a , a u d i t o r y h a l l u c i n a t i o n s , a n d a g g r e s s i v eb e h a v i o r . I n v o l v e m e n t o f t h e n o n d o m i n a n t t e m p o r a l l o b emay l e a d t o m i n o r p e r c e p t u a l p r o b l e m s a n d s p a t i a l d i s o r i -e n t a t i o n . D o m i n a n t t e m p o r a l l o b e i n v o l v e m e n t can l e a dt o d y s n o m i a , i m p a i r e d m e m o r y , a n d a p h a s i a . P a r i e t a l l o b et u m o r s e f f e c t sensory a n d p e r c e p t u a l f u n c t i o n s m o r e t h a nmotor f u n c t i o n s , a l t h o u g h m i n o r h e m i p a r e s e s f r e q u e n t l yc o e x i s t . I n a d d i t i o n , h o m o n o m o u s h e m i a n o p s i a a n d v i s u -a l i n a t t e n t i o n may o c c u r w i t h p a r i e t a l l o b e t u m o r s .O c c i p i t a l l o b e t u m o r s p r o d u c e c o n t r a l a t e r a l h o m o n o m o u sh e m i a n o p s i a or v i s u a l d i s t o r t i o n s t h a t t a k e t h e f o r m o fn o n f o r m e d v i s u a l h a l l u c i n a t i o n s . T h a l a m i c a n d b a s a l gan-g l i a t u m o r s r e s u l t i n n o n s p e c i f i c h e a d a c h e s d u e t o e i t h e rh y d r o c e p h a l u s or r a i s e d i n t r a c r a n i a l pressure, u s u a l l yc o n t r a l a t e r a l sensory a n d motor a b n o r m a l i t i e s , a n d occa-s i o n a l l y s u b c o r t i c a l a p h a s i a s .Treatment

S e v e r a l c o n s i d e r a t i o n s r e g a r d i n g b r a i n tumor t h e r a p yar e u n i q u e t o g l i a l n e o p l a s m s . T h e r e s i d e n t o r g a n - t h e

ABBREVIATIONS USED I N TEXTB CNU = c a r m u s t i n eCCNU = l o m u s t i n eCT = c o m p u t e d t o m o g r a p h yMR = m a g n e t i c r e s o n a n c eP C V - 3 = p r o c a r b a z i n e , CCNU, v i n c r i s t i n e

W J M , F e b r u a r y 1 9 9 8 - V o l 1 6 8 , N o . 2 T r e a t m e n t o f M a l i g n a n t G l i o m a s - C h a m b e r l a i n a n d K o r m a n i k 1 1 5

7/31/2019 Chamberlain - Practical Guidelines for the Treatment of Malignant Gliomas

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11Merur19-ol18.2 oraIb r a i n - i s , o f c o ur se , v i t a l t o t h e p a t i e n t . A p p r o x i m a t e l y1 5 d i f f e r e n t c e l l t y p e s c a n g i v e r i s e t o a p r i m a r y b r a i nt u m o r . T h e f r e q u e n t l y o b s c u r e m a r g i n s b e t w e e n tumorpre se nc e a n d a n o r m a l b r a i n ar e b e s t d e l i n e a t e d b y CT o rMR b r a i n i m a g i n g . T h e c o n c e p t o f " br ai n a d j a c e n t t ot u m o r " ( B A T ) i s a l s o i m p o r t a n t : tumor i n f i l t r a t i o n f r e -q u e n t l y p r e c e d e s t u m o r - r e l a t e d v a s c u l a r c h a n g e s s e e no n CT or MR i m a g i n g , r e s u l t i n g i n an i n t a c t b l o o d - b r a i nb a r r i e r t h a t l i m i t s d r u g access. Many c l a s s e s o f a n t i -canc er d r u g s ar e t o x i c t o t h e c e n t r a l n e r v o u s system i ft h e b l o o d - b r a i n b a r r i e r i s e x t e n s i v e l y b r e a c h e d b y e i t h e rc e r e b r o s p i n a l f l u i d a d m i n i s t r a t i o n o r b y m o d i f i c a t i o n o ft h e b l o o d - b r a i n b a r r i e r .T h e r e ar e s e v e r a l v a r i a b l e s t h a t a f f e c t s u r v i v a l i np a t i e n t s w i t h g l i o m a s : t h e tumor h i s t o l o g y a n d p r o l i f -e r a t i v e c a p a c i t y ; t h e p a t i e n t ' s age a n d p e r f o r m a n c e ; t h ee x t e n t o f surgery; a n d t h e d o s e s o f r a d i a t i o n t h e r a p ya n d c h e m o t h e r a p y . ' ` 6

G l i o m a C l a s s i f i c a t i o nT h e c l a s s i f i c a t i o n o f a s t r o c y t o m a i s c o n f u s i n g i n t h a ta n u m b e r o f s y s t e m s ar e u s e d . K e r n o h a n i n t r o d u c e d as y s t e m i n 1 9 4 9 t h a t g r a d e s t u m o r s f r o m I t o I V . G r a d e I V ,o f t e n c a l l e d g l i o b l a s t o m a m u l t i f o r m e , i s t h e most m a l i g -n a n t . " 2 T h e W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n i n 1 9 7 9 i n t r o -d u c e d a s y s t e m o f t h r e e g r a d e s ( w e l l - d i f f e r e n t i a t e dg l i o m a s a r e G r a d e I , a n a p l a s t i c a s t r o c y t o m a s ar e G r a d eI I , a n d g l i o b l a s t o m a m u l t i f o r m e ar e G r a d e I I I ) t h a t i smost o f t e n u s e d t o d a y . ' 2 M o r e r e c e n t l y , a group f r o m t h eMayo c l i n i c i n t r o d u c e d a c l a s s i f i c a t i o n s c h e m a w h e r e b yg l i o m a s ar e d i v i d e d i n t o f o u r g r a d e s ; " 2 t h e group p r e -s e n t e d c o n v i n c i n g d a t a s u p p o r t i n g s u r v i v a l as a f u n c t i o no f tumor g r a d e . I n g e n e r a l , m e d i a n s u r v i v a l f o r w e l l - d i f -f e r e n t i a t e d g l i o m a s i s 4 t o 5 y e a r s ; f o r a n a p l a s t i c a s t r o -c y t o m a , 3 y e a r s ; a n d f o r g l i o b l a s t o m a m u l t i f o r m e , 1 y e a r .P r o l i f e r a t i v e C a p a c i t yA v a r i e t y o f m e t h o d s ar e a v a i l a b l e f o r e s t i m a t i n g t h ep r o l i f e r a t i v e c a p a c i t y o f t u m o r s . W i t h i n t h e a s t r o c y t o m as e r i e s , h i g h e r p r o l i f e r a t i o n i n d i c e s ar e s e e n w i t h g l i o b l a s -

toma m u l t i f o r m e r e l a t i v e t o w e l l - d i f f e r e n t i a t e d g l i o m a s . " 2D a t a s h o w t h a t w i t h i n a g l i o m a g r a d e , t u m o r s w i t h h i g h -er p r o l i f e r a t i v e c a p a c i t y r e s u l t i n s h o r t e r s u r v i v a l .Age

Age i n d e p e n d e n t l y a f f e c t s s u r v i v a l i n p a t i e n t s w i t hg l i a l n e o p l a s m s . 1 " 2 , 6 8 Th e m e d i a n s u r v i v a l r a t e s o fyo u nge r p a t i e n t s are l o n g e r t h a n t h o s e o f o l d e r p a t i e n t sw i t h a s i m i l a r tumor t y p e . L a b o r a t o r y s t u d i e s s h o wi n c r e a s e d tumor c e l l c y t o t o x i c i t y t o e i t h e r r a d i a t i o n o rc h e m o t h e r a p y i n tumors f r o m yo u nge r p a t i e n t s a n ds u g g e s t t h a t w i t h i n c r e a s i n g a g e , t u m o r s a c q u i r e v a r i -o u s r e s i s t a n c e m e c h a n i s m s , m a k i n g t h e m l e s s respon-s i v e t o t h e r a p y .

S u r g e r yT h e e x t e n t o f s u r g e r y - b i o p s y v e r s u s s u b t o t a l v e r s u st o t a l r e s e c t i o n - h a s b e e n s h o w n i n a n u m b e r o f s t u d i e st o a f f e c t l e n g t h o f s u r v i v a l . ' 2 ' 4 ' 9 F o r e x a m p l e , d a t a f r o mt h e J a p a n e s e B r a i n T u m o r R e g i s t r y s h o w a n i m p r o v e -m e n t i n 5 - y e a r s u r v i v a l r a t e s i n p a t i e n t s w i t h w e l l - d i f -

f e r e n t i a t e d g l i o m a s w h o u n d e r g o n e a r - o r g r o s s - t o t a lr e s e c t i o n c o m p a r e d w i t h p a t i e n t s u n d e r g o i n g b i o p s y o rp a r t i a l r e s e c t i o n . ' 0 D a t a f r o m h i g h e r g r a d e g l i o m a s s h o wt h a t w i t h g r o s s t o t a l r e s e c t i o n , a 2 - y e a r s u r v i v a l o f 19%i s a c h i e v e d ; a s u b t o t a l r e s e c t i o n , h o w e v e r , h a s a 2 - y e a rs u r v i v a l o f 0 % . " 1O b j e c t i v e s o f s u r g e r y i n a p a t i e n t w i t h a c l i n i c a l l ya n d n e u r o r a d i o g r a p h i c a l l y p r o b a b l e m a l i g n a n t g l i o m aa r e t o e s t a b l i s h a p a t h o l o g i c d i a g n o s i s ; r e l i e v e m a s se f f e c t o n t h e s u r r o u n d i n g b r a i n , t h e r e b y i m p r o v i n gp a t i e n t s y m p t o m s a n d s i g n s ; a n d , i f p o s s i b l e , p e r f o r m ag r o s s t o t a l r e s e c t i o n . " 2 " U n f o r t u n a t e l y , c o m p l e t e r e s e c -t i o n i s a c c o m p l i s h e d i n o n l y 10% t o 15% o f p a t i e n t sw i t h m a l i g n a n t g l i o m a s , p r i m a r i l y b e c a u s e t h e t u m o r i sl o c a t e d i n e l o q u e n t r e g i o n s o f b r a i n . T h e m a j o r i t y o fp a t i e n t s t h u s h a v e r e s i d u a l a n d m e a s u r a bl e d i s e a s e a f t e rd e f i n i t i v e s u r g e r y .R a d i a t i o n T h e r a p y

T h e B r a i n T u m o r S t u d y G r o u p h a s l o o k e d a t how r a d i -a t i o n t h e r a p y a s a n i n d e p e n d e n t v a r i a b l e a f f e c t s s u r v i v a li n p a t i e n t s w i t h m a l i g n a n t g l i o m a s . " , 2 - " 4 T h e s e s t u d i e so n t h e d o s e - r e s p o n s e r e l a t i o n s h i p d e m o n s t r a t e t h a t a r a d i -a t i o n d o s e l e s s t h a n 4 , 5 0 0 c G y i n G r a d e I V g l i o m a sr e s u l t s i n a m e d i a n s u r v i v a l o f a p p r o x i m at e l y 1 3 w e e k sc o m p a r e d w i t h a m e d i a n s u r v i v a l o f 4 2 w e e k s w i t h a d o s eo f 6 , 0 0 0 c G y . M o r e o v e r , t h e a d d i t i o n o f r a d i a t i o n t h e r a p ya n d s u r g e r y i s b e n e f i c i a l r e l a t i v e t o s u r g i c a l t h e r a p y o n l y .T h i s e f f e c t i s s e e n f o r b o t h G r a d e H I a n d I V g l i o m a s .R a d i o t h e r a p y i s n e a r l y a l w a y s u s e d i n t h e t r e a t m e n to f m a l i g n a n t g l i o m a s . T h e t u m o r i s v i s u a l i z e d b y c r a n i a lc o n t r a s t - e n h a n c e d MR o r CT i m a g i n g b e f o r e s u r g e r ya n d r a d i o t h e r a p y i s a d m i n i s t e r e d t o t h e t u m o r a r e a a n d a3 - c m c u f f s u r r o u n d i n g t h e t u m o r . T h i s " l i m i t e d - f i e l d "m e t h o d o f r a d i o t h e r a p y i s u s e d o n t h e m a j o r i t y o f m a l i g -n a n t g l i o m a s ( > 9 0 % ) b e c a u s e t h e y r e c u r a t t h e s i t e o ft h e i n i t i a l t u m o r , t h e j u n c t i o n o f t h e i n i t i a l t u m o r a n d t h es u r r o u n d i n g b r a i n , o r w i t h i n 3 c m o f t h e i n i t i a l t u m o re d g e . B e c a u s e o f t h i s r e c u r r e n c e p a t t e r n , s t e r e o t a c t i cr a d i o t h e r a p i e s h a v e b e e n u s e d i n b o t h t h e i n i t i a l t r e a t -m e n t ( a d j u v a n t b o o s t r a d i o t h e r a p y ) a n d a t t h e t i m e o fr e c u r r e n c e ( s a l v a g e r a d i o t h e r a p y ) . ) 2T w o c a t e g o r i e s o f s t e r e o t a c t i c r a d i o t h e r a p y a r e a v a i l -a b l e : i m p l a n t a t i o n o f r a d i o a c t i v e s o u r c e s ( i n t e r s t i t i a lb r a c h y t h e r a p y ) a n d e x t e r n a l t a r g e t e d r a d i o t h e r a p ya d m i n i s t e r e d e i t h e r b y t h e l i n e a r a c c e l e r a t o r ( l i n a c r a d i o -s u r g e r y ) o r b y a f o c u s e d a r r a y o f r a d i o a c t i v e c o b a l ts o u r c e s ( g a m m a k n i f e ) .T h e t r e a t m e n t o f m a l i g n a n t g l i o m a s r e m a i n s a p r o b -l e m i n t h a t n o c o n t e m p o r a r y t r e a t m e n t s a r e c u r a t i v e ;

1 1 6 W j M , F e b r u a r y 1 9 9 8 - V o l 1 6 8 , N o . 2 T r e a t m e n t o f M a l i g n a n t G l i o m a s - C h a m b e r l a i n a n d K o r m a n i k

7/31/2019 Chamberlain - Practical Guidelines for the Treatment of Malignant Gliomas

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W.IM.-I.Febuar 199-Vo- -l6,N.2- TramnfMainnloasCabrananomnk1m o s t t h e r a p i e s a r e u s e d t o p r o v i d e p a l l i a t i o n ( 1 y e a r i ng l i o b l a s t o m a m u l t i f o r m e o r 2 t o 3 y e a r s i n a n a p l a s t i ca s t r o c y t o m a ) b e f o r e t u m o r r e c u r r e n c e a n d t u m o r - r e l a t e dd e a t h . T h e r o l e o f a d j u va n t s t e r e o t a c t i c r a d i o t h e r a p y i sl i m i t e d b y i t s c o n s t r a i n t s - t u m o r s n e e d t o b e s u r g i c a l l ya c c e s s i b l e b e c a u s e t h e r e i s a h i g h p r o b a b i l i t y o f s y m p t o -m a t i c r a d i a t i o n n e c r o s i s , a n d e a c h r a d i o t h e r a p y m e t h o di n v o l v e s p a r t i c u l a r g e o m e t r i e s . R a d i o s u r g e r y i s u s e d f o rs m a l l - v o l u m e t u m o r s , t y p i c a l l y n o t e x c e e d i n g 3 c m . Byc o n t r a s t , b r a c h y t h e r a p y , r e g a r d l e s s o f t h e r a d i o a c t i v es o u r c e , may t r e a t t u m o r s w i th maximum d i m e n s i o n s o f 5t o 6 c m . N o t w i t h s t a n d i n g t h e s e d i f f e r e n c e s , t h e r e i s ap a u c i t y o f d a t a i n t h e l i t e r a t u r e c o m p a r i n g o u t c o m e s o ft h e s e s t e r e o t a c t i c m o d a l i t i e s . ' 2 " 1 2 W i t h t h e p r o l i f e r a t i o no f r a d i o s u r g e r y c e n t e r s i n t h e U S , i t s n o n i n v a s i v e n a t u r e ,a n d i t s l o w e r c o s t c o m p a r e d w i t h b r a c h y t h e r a p y( $ 1 0 , 0 0 0 v e r s u s $ 4 0 , 0 0 0 ) , r a d i o s u r g e r y i s i n c r e a s i n g l yu s e d i n s e l e c t e d p a t i e n t s w i t h m a l i g n a n t g l i o m a s i n b o t ha d j u v a n t a n d r e c u r r e n t s e t t i n g s . T h e n u m b e r o f p a t i e n t sa p p r o p r i a t e f o r t h e s e p r o c e d u r e s , h o w e v e r , i s c o m p a r a -t i v e l y s m a l l - l e s s t h a n o n e - q u a r t e r o f a l l p a t i e n t s w i t hm a l i g n a n t g l i o m a s .A n o t h e r i s s u e s u r r o u n d i n g t h e u s e o f s t e r e o t a c t i cr a d i o t h e r a p y i s i t s e f f e c t i v e n e s s c o m p a r e d w i t h s u r g e r ya n d c h e m o t h e r a p y . F l o r e l l a n d c o l l e a g u e s a r g u e d t h a tb o t h s e l e c t i o n a n d s u r v i v a l b i a s c o n t a m i n a t e b r a c h y t h e r -a p y a n d , b y e x t e n s i o n , r a d i o s u r g e r y s t u d i e s . 1 5 P a t i e n t st r e a t e d w i t h d e f i n i t i v e s u r g e r y a n d p o s t o p e r a t i v e s a l v a g ec h e m o t h e r a p y may h a v e s u r v i v a l , t i m e t o t u m o r p r o -g r e s s i o n , a n d q u a l i t y o f l i f e o u t c o m e s s i m i l a r t o t h o s e o fp a t i e n t s t r e a t e d w i t h s t e r e o t a c t i c r a d i o t h e r a p i e s , w h i c hs u g g e s t s t h a t t h e s e r a d i o t h e r a p i e s a r e n o t m e a n i n g f u l l yb e t t e r . N e v e r t h e l e s s , p a t i e n t a c c e p t a b i l i t y a n d l o w e r c o s tm a k e s t e r e o t a c t i c r a d i o t h e r a p y a t t r a c t i v e . U n t i l m o r ed e f i n i t i v e r e s u l t s a r e o b t a i n e d , s t e r e o t a c t i c r a d i o t h e r a p yi s l i k e l y t o b e c o m m o n l y u s e d a s b o t h a d j u n c t b o o s t a n ds a l v a g e t h e r a p y .C h e m o t h e r a p y

D i f f e r e n t c h e m o t h e r a p y r e g i m e n s f o r t h e t r e a t m e n t o fp a t i e n t s w i t h m a l i g n a n t g l i o m a s a r e d e s c r i b e d i n T a b l e1 . * 1 6 - 3 1 9 C h e m o t h e r a p y may b e u s e d i m m e d i a t e l y a f t e rs u r g e r y a n d b e f o r e r a d i o t h e r a p y , a m e t h o d o f a d m i n i s t r a -t i o n t e r m e d " n e o - a d j u v a n t . " N e o - a d j u v a n t t h e r a p y , u s e dp r i m a r i l y i n t h e i n v e s t i g a t i o n a l t r e a t m e n t o f p e d i a t r i cb r a i n t u m o r s , h a s b e c o m e t h e m o s t common t h e r a p y i nc h i l d r e n u n d e r 3 y e a r s o l d . 6 C h e m o t h e r a p y h a s a l s o b e e nu s e d c o n c u r r e n t l y w i t h r a d i a t i o n t h e r a p y t o p o t e n t i a t e o rs e n s i t i z e t h e t u m o r t o t h e e f f e c t s o f r a d i o t h e r a p y , w h i c h i st e r m e d " c h e m o r a d i o s e n s i t i z a t i o n " a n d , a g a i n , h a s p r i m a r -i l y b e e n u s e d i n a n i n v e s t i g a t i o n a l s e t t i n g . ! 2 1 6 ' 1 7 A f t e rs u r g e r y a n d r a d i o t h e r a p y , c h e m o t h e r a p y c a n a l s o b e p r e -s c r i b e d a s a d j u v a n t t h e r a p y . T h e r e s u l t s o f n u m e r o u sc o o p e r a t i v e g r o u p s t u d i e s f a v o r t h e u s e o f a d j u v a n tc h e m o t h e r a p y f o r t h e t r e a t m e n t o f m a l i g n a n t g l i o m a s .C h e m o t h e r a p y i s o f t e n u s e d f o r t h e t r e a t m e n t o f r e c u r r e n tm al i g n an t g l i o ma s a s s a l v a g e c h e m o t h e r a p y . 2 1 2 5 I t i s i nt h e c o n t e x t o f s a l v a g e c h e m o t h e r a p y t h a t t h e m a j o r i t y o f

s i n g l e - a g e n t P h a s e I a n d P h a s e I I c h e m o t h e r a p y s t u d i e s o fm a l i g n a n t g l i o m a s h a v e b e e n p e r f o r m e d .I n a s s e s s i n g t h e v a l u e o f c h e m o t h e r a p y a s a n i n d e -p e n d e n t v a r i a b l e a f f e c t i n g s u r v i v a l , t h e U n i v e r s i t y o fC a l i f o r n i a , S a n F r a n c i s c o , N e u r o - O n c o l o g y S e r v i c e h a st a b u l a t e d t h e i r e x p e r i e n c e o v e r many y e a r s . " ' l 8 T h e i rd a t a i n d i c a t e t h a t s u r g e r y f o l l o w e d b y r a d i a t i o n t h e r a p yg i v e n i n t h e t r e a t m e n t o f g l i o b l a s t o m a m u l t i f o r m er e s u l t s i n a 1 - y e a r s u r v i v a l o f 4 4 % , a 3 - y e a r s u r v i v a l o f6 % , a n d a 5 - y e a r s u r v i v a l o f 0 % . By c o m p a r i s o n ,s u r g e r y f o l l o w e d b y r a d i a t i o n t h e r a p y f o l l o w e d b y a d j u -v a n t c h e m o t h e r a p y u s i n g n i t r o s o u r e a - b a s e d r e g i m e n sf o r t h e t r e a t m e n t o f g l i o b l a s t o m a m u l t i f o r m e r e s u l t s i n a46% 1 - y e a r s u r v i v a l , a n 18% 3 - y e a r s u r v i v a l , a n d a n18% 5 - y e a r s u r v i v a l . S i m i l a r l y , f o r h i g h l y a n a p l a s t i ca s t r o c y t o m a s o r G r a d e I I I g l i o m a s , s u r g e r y f o l l o w e d b yr a d i a t i o n t h e r a p y r e s u l t s i n a 1 - y e a r s u r v i v a l o f 6 0 % , a3 - y e a r s u r v i v a l o f 2 0 % , a n d a 5 - y e a r s u r v i v a l o f 1 6 % .W i t h t h e a d d i t i o n o f c h e m o t h e r a p y , 1 - y e a r s u r v i v a li n c r e a s e s t o 8 0 % , 3 - y e a r t o 3 9 % , a n d 5 - y e a r t o 1 8 % .S e v e r a l f u n d a m e n t a l p o i n t s may b e d i s c e r n e d f r o mt h e a b o v e s t u d i e s . F i r s t , n o c o m p e l l i n g d a t a e x i s t s t os u p p o r t t h e u s e o f n e o - a d j u v a n t t r e a t m e n t f o r m a l i g n a n tg l i o m a s , w i t h t h e e x c e p t i o n o f i n f a n t i l e g l i o m a s . 6S e c o n d , c h e m o r a d i o s e n s i t i z a t i o n w i t h a g e n t s s u c h a sm e t r o n i d a z o l e , h a l o g e n a t e d p y r i m i d i n e s , a n d p l a t i n u mc o m p o u n d s h a s n o t s h o w n s u b s t a n t i a l l y i m p r o v e d o u t -come m e a s u r e s i n p a t i e n t s w i t h m a l i g n a n t g l i o m a s . ' 2" 7T h e e x c e p t i o n i s t h e u s e o f o r a l h y d r o x y c a r b a m i d e( " h y d r o x y u r e a " ) . A s e r i e s o f s t u d i e s b y t h e N o r t h e r nC a l i f o r n i a O n c o l o g y G r o u p / U n i v e r s i t y o f C a l i f o r n i a ,S a n F r a n c i s c o , s u g g e s t t h a t i n c l u d i n g h y d r o x y c a r b a m i d ei n a r a d i o t h e r a p y r e g i m e n i m p r o v e s m e d i a n s u r v i v a lc o m p a r e d w i t h r a d i o t h e r a p y a l o n e i n p a t i e n t s w i t hm a l i g n a n t g l i o m a s ( T a b l e 1 ) . 1 6 1 8 An d t h i r d , f r o m e x t e n -s i v e s t u d i e s , t h e B r a i n T u m o r S t u d y G r o u p c o n c l u d e dt h a t n i t r o s o u r e a s - p a r t i c u l a r l y c a r m u s t i n e ( B C N U ) a n dl o m u s t i n e (CCNU)-and h i g h - d o s e o r a l p r o c a r b a z i n e ,a r e t h e m o s t e f f i c a c i o u s a g e n t s i n t h e a d j u v a n t t r e a t m e n to f m al i g n a n t g l i o m as ( T a b l e 1 ) . 1 " 1 9T h e B r a i n T u m o r S t u d y G r o u p i n a d d i t i o n c o n d u c t -e d a r a n d o m i z e d P h a s e I I I t r i a l c o m p a r i n g i n t r a v e n o u st o i n t r a - a r t e r i a l c h e m o t h e r a p y i n t h e a d j u v a n t t r e a t m e n to f m a l i g n a n t g l i o m a s . 2 5 T h e s t u d y d e mo n s t r a t e d n os u r v i v a l a d v a n t a g e when p a t i e n t s w e r e t r e a t e d b y t h ei n t r a - a r t e r i a l r o u t e ; i n f a c t , t h e r e s u l t s s u g g e s ti n c r e a s e d t r e a t m e n t - r e l a t e d m o r b i d i t y i n t h e i n t r a - a r t e -r i a l t r e a t m e n t a r m . I n t r a - a r t e r i a l c h e m o t h e r a p y i s n o tr e c o m m e n d e d f o r t h e t r e a t m e n t o f m a l i g n a n t g l i o m aso u t s i d e o f i n v e s t i g a t i o n a l s t u d i e s . ' 2 , 1 6 1 8 , 2 5T h e N o r t h e r n C a l i f o r n i a O n c o l o g y G r o u p / U n i v e r s i t yo f C a l i f o r n i a , S a n F r a n c i s c o , a n d t h e M . D . A n d e r s o nC a n c e r C e n t e r h a v e p u r s u e d t r i a l s u s i n g p o l y a g e n t a d j u -v a n t c h e m o t h e r a p y i n t h e t r e a t m e n t o f p a t i e n t s w i t hm a l i g n a n t g l i o m a s . 1 6 " 1 8 2 0 T h e s e s t u d i e s h a v e c o n v i n c i n g -l y s h o w n t h a t a c o m b i n a t i o n o f p r o c a r b a z i n e , l o m u s t i n e ,a n d v i n c r i s t i n e ( P C V - 3 ) i s a t l e a s t e q u i v a l e n t a n d p e r h a p ss u p e r i o r t o s i n g l e - a g e n t n i t r o s o u r e a o r B C N U w h e n u s e da s a n a d j u v a n t ( T a b l e 1 ) . P C V - 3 ' s s u p e r i o r i t y i s b a s e d o n

W I M , F e b r u a r y 1 9 9 8 - V o l 1 6 8 , N o . 2 T r e a t m e n t o f M a l i g n a n t G l i o m a s - C h a m b e r l a i n a n d K o r m a n i k 1 1 7

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February1998-Vol168,No.2 Treatmentof Malignant Gliomas-Chamberlain and Kormanik

T A B L E 1 . - C H E M O T H E R A P Y R E G I M E N S F O R M A L I G N A N T G L I O M A SA C , h d T D 0 5 E R O L ) T r E S C H E D U l L t EH y d r o x y u r e a ^ 3 0 0 m g / m r p . o Q I D M o n , W e d , & F r i .D u r i n g R TB C N U 2 2 0 m g / r I . V . I x Q 6 - 8 w e e k s8 0 m g / M 2 I V . QD x 3 Q 6 _ 8 w e e k sP r o c a r b a z i n e ' 1 5 0 m g ! m ' p . o . QD Q 6 - - 8 w e e k s

D a y s 1 - 2 8C C N U 1 1 0 m g / m r I . V . D a y I Q 6 - 8 w e e k sP r o c a r b a z i r i e 6 0 m g / r p . o . D a y s 8 - 2 1 Q 6 - 8 w e e k sV i n c r i s t i n l e 1 . 4 m g i m r I . V . D a y s 8 & 2 9 Q 6 - 8 w e e k s

( m a x . 2 r n g )i ( \ i J i i 5 / ~ J . i a'- f l C / i C t , . .

C y c l o p h o s p h a r n i d e\ 1 i n c r i s l i n e

1 ) 1 1 -i V, r

C . r b o p i a t i nC i s o l a t i n

6 - T h i o g u a r n i n eP r o c a r D a z - i i C .D i b r o r n o d u l . I c i t o lC C N U5 - F m l u o r o l r ' a iH A d r o x v u r . a

. 7 5 - 1 g m m /1 . 0 m g / m r

4 0 0 - 4 5 0 m g / m '1 7 5 m g . : m ?1 0 0 m g / m r -3 5 m g q m 24 0 m g / r m n5 0 m g ' m -4 0 0 m g m1 1 0 m g . m -I g . m 2 4 H Rl g . f m -

I . V .I . V .

I . V .I . V .I . V .L V .

P . O .P . O .P . O .P . O .I . V .P . O .

D a y s 1 & 2D a y 1

D a y 1D a y 1 , 8 , 1 5 , 2 2D a y s 1 & 8D a y s 1 - 3D a y 1 - 3Q 6 H x 1 2D a y 2( s t a r t H R 6 0 ) Q 6 H x 4D a y 2( H R 6 0 ) x 1D a y 3( H R 7 2 ) x ID a y 1 4 & 1 5D a y 1 5 ( s t a r t H R 3 5 6 )Q 6 H x 4

Q 3 - 4 w e e k sQ 3 - 4 w e e k s

Q 4 w e e k sQ 6 - 8 w e e k sQ 3 - 4 w e e k sQ 3 - 4 w e e k sQ 6 - 8 w e e k sQ 6 - 8 w e e k sQ 6 - 8 w e e k sQ 6 - 8 w e e k sQ 6 - 8 w e e k sQ 6 - 8 w e e k s

- , > F; . ' a e . 0 - ! : ! ; ; , ; | | - ( 1 1 4 , 6 / i ' 1 E : ! . . x h l o r ; Q I D : c . L r t r - e r i r e - d c l .R T . R i < i O ii r i, " i rX . X t i r e sH R , 1 . e r2.r e eie ' r . C

m e d i a n t i m e t o tumor p r o g r e s s i o n a n d m e d i a n s u r v i v a l i np a t i e n t s w i t h a n a p l a s t i c a s t r o c y t o m a s . T h e m e d i a n s u r -v i v a l o f p a t i e n t s w i t h g l i o bl a s t o m a m u l t i f o r n e , h o w e v e r ,a p p e a r s u n a f f e c t e d b y P C V - 3 . B u t a s u b s e t o f p a t i e n t sw i t h t h i s tumor t y p e appear t o b e n e f i t f r o m e i t h e r s i n g l e -o r p o l y a g e n t a d j u v a n t c h e m o t h e r a p y .A p p r o a c h

T h e t r e a t m e n t o f g l i o m a s i s p r e d i c a t e d o n a c c u r a t eh i s t o l o g i c a l d i a g n o s i s ( F i g u r e 1 ) . T h i s can b e a c h i e v e di n e s s e n t i a l l y a l l tumors e i t h e r b y a t t e m p t i n g g r o s s t o t a lr e s e c t i o n o r b y s t e r e o t a c t i c b i o p s y u s i n g e i t h e r CT o rMR i m a g i n g . M a l i g n a n t g l i o m a s i n a d u l t s a r e p r e d o m i -n a n t l y s u p r a t e n t o r i a l a n d u n i f o c a l . M o s t g e n e r a t e c o n -s i d e r a b l e m a s s f r o m b o t h t h e tumor a n d t h e s u r r o u n d i n g

v a s o g e n i c e d e m a . S t e r o i d s , u s u a l l y d e x a m e t h a s o n e , a r eu s e d t o m i t i g a t e t h e s e e f f e c t s ; d o s e a d j u s t m e n t i s n e c e s -s a r y t o m i n i m i z e s t e r o i d - r e l a t e d s i d e e f f e c t s . T h e s t a n -d a r d a p p r o a c h t o m a l i g n a n t s u p r a t e n t o r i a l g l i o m a i na d u l t s i s t o a t t e m p t a c o m p l e t e r e s e c t i o n f o l l o w e d b yi r r a d i a t i o n t h e r a p y f o l l o w e d b y n i t r o s o u r e a - b a s e d a d j u -v a n t c h e m o t h e r a p y . D a t a s u p p o r t a s c o m p l e t e a r e s e c t i o na s p o s s i b l e ; t h e r e i s n o c h a n g e i n s u r g i c a l m o r b i d i t y a n dan i m p r o v e m e n t i n s u r v i v a l i s r e a l i z e d . 2 6 T h e e x t e n t o fs u r g i c a l r e s e c t i o n i s b e s t e v a l u a t e d w i t h i n 3 d a y s o fs u r g e r y b y c o n t r a s t - e n h a n c e d MR o r CT i m a g i n g . 2 7C o n t r a s t e n h a n c e m e n t , w i t h i n t h r e e d a y s o f s u r g e r y ,a c c u r a t e l y r e f l e c t s a r e s i d u a l t u m o r . B r a i n tumor r e s e c -t i o n s u r g e r y h a s an o v e r a l l o p e r a t i v e m o r t a l i t y o f 1% t o2 % ; 40% o f p a t i e n t s r e ma i n n o r ma l o r h a v e m i n i m a ld e f i c i t s a f t e r s u r g e r y , 30% m a n i f e s t n o p o s t o p e r a t i v e

. _ _ _ _ _ _ . . _ . .-.1.111 1 8 W J M , F e b r u a r y 1 9 9 8 - V o l 1 6 8 , N o . 2 T r e a t m e n t o f M a l i g n a n t G l i o m a s - C h a m b e r l a i n a n d K o r m a n i k

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Frr98l6N2Tnfag t iaC ban dc h a n g e r e l a t i v e t o p r e o p e r a t i v e d e f i c i t s , a n d 25% s u s t a i nan i n c r e a s e d p o s t o p e r a t i v e d e f i c i t . 2 6 I n m o s t , t h e d e f i c i ti m p r o v e s a n d p a t i e n t s r e g a i n a m b u l a t i o n a n d t h e a b i l i t yt o care f o r t h e m s e l v e s .B e c a u s e a d o s e - r e s p o n s e r e l a t i o n s h i p e x i s t s w i t hr a d i o t h e r a p y , b r a i n t o l e r a n c e d o s e s o f 6 ,0 00 cGy t o 6 , 5 0 0c G y ar e r e c o m m e n d e d . 1 2'4 H i g h e r d o s e s i n c r e a s e t h ei n c i d e n c e o f r a d i a t i o n i n j u r y t o t h e b r a i n , i n c l u d i n g b o t hr a d i a t i o n n e c r o s i s a n d v a s c u l o p a t h y . T o m i n i m i z ed e l a y e d - l a t e r a d i a t i o n i n j u r y t o a n o r m a l b r a i n , w h i c h i sm a n i f e s t e d as p r o g r e s s i v e i n t e l l e c t u a l d e c l i n e a n d ae x t r a - p y r a m i d a l P a r k i n s o n i a n - l i k e s y n d r o m e , s m a l l e rv o l u m e s o f t h e b r a i n ar e g e n e r a l l y i r r a d i a t e d . 1 2 " 4C h e m o t h e r a p y a s i n d i c a t e d a b o v e h a s a r o l e i n m a n a g -i n g p a t i e n t s w i t h m a l i g n a n t gliomas; n o i n d i v i d u a l p a t i e n t

c an b e i d e n t i f i e d a p r i o r i , h o w e v e r , w h o w i l l b e responsivet o c h e m o t h e r a p y ( F i g u r e 1 ) . 1 9 N o n e t h e l e s s , n u m e r o u ss t u d i e s h a v e s u g g e s t e d t h a t more t h a n 25% o f p a t i e n t so b t a i n a s i g n i f i c a n t s u r v i v a l b e n e f i t w i t h t h e i n c l u s i o n o fc h e m o t h e r a p y . B e c a u s e t h e o p t i m al c h e m o t h e r ap e u t i c r e g -i m e n i s n o t d e f i n e d a t p r e s e n t , p a t i e n t s s h o u l d p a r t i c i p a t ei n i n v e s t i g a t i o n a l c h e m o t h e r a p e u t i c t r i a l s . ' " A m u l t i a -g e n t r e g i m e n i n c l u d i n g p r o c a r b a z i n e , CCNU, a n d v i n -c r i s t i n e ( P C V - 3 ) may b e p r e f e r r e d t o s i n g l e - a g e n t B C N Uc h e m o t h e r a p y , ' 6 " 8 a l t h o u g h n u m e r o u s i n v e s t i g a t o r s s t i l lr e c o m m e n d s i n g l e - a g e n t B C N U a d j u v a n t c h e m o t h e r a p y .S t e r e o t a c t i c r a d i o t h e r a p y , e i t h e r b r a c h y t h e r a p y ors t e r e o t a c t i c r a d i o s u r g e r y , may b e u s e d a s a d j u v a n t ors a l v a g e t h e r a p y . ' " 2 " 4 S t e r e o t a c t i c r a d i o t h e r a p y mustmeet w e l l - d e f i n e d c r i t e r i a : a d e f i n a b l e t a r g e t b y CT or

SUR G E RY W I T H A T T E MP T E DCOMPLET E RESECTION

2 t o 4 WeeksL I M I T E D - F I E L D BRAINRADIOTHERAPY I N CONJUNCTIONWITH HYDROXYUREA

2 t o 4 Weeks

ADJUVANT CH EM O T H ERAPYW I T H EITHER B C NU O R P C V - 3No T u m o rR e c u r r e n c e

NO FURTHER TREATMENTP E R I O D I C OBSERVATION

T u m o r R e c u r r e n c e

SURGERY W I T H ATTEMPTEDCOMPLETE RESECTION O RSTEREOTACTIC RADIOTHERAPY

F i g u r e 1 . - A l g o r i t h m f o r t h e t r e a t m e n t o f m a l i g n a n t g l i o m a s .

SALVAGE CHEMOTHERAPY* P r o c a r b a z i n e* C y c l o p h o s p h a m i d e p l u s v i n c r i s t i n e* TDPC-FUHU

i

W J M , F e b r u a r y 1 9 9 8 - V o l 1 6 8 , N o . 2 T r e a t m e n t o f M a l i g n a n t G l i o m a s - C h a m b e r l a i n a n d K o r m a n i k 1 1 9

7/31/2019 Chamberlain - Practical Guidelines for the Treatment of Malignant Gliomas

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98-o8N. reteno algan lima-habrlinad o m a Ib r a i n i m a g i n g ; u n i f o c a l l e g i o n ; s u p r a t e n t o r i a l l o c a t i o n ;a b s e n c e o f c o r p u s c a l l o s u m or d e e p n u c l e i i n v o l v e m e n t ;s u r g i c a l l y a c c e s s i b l e l o c a t i o n ; n o n e l o q u e n t b r a i n l o c a -t i o n ; a n d n o d i m e n s i o n o f t h e tumor e x c e e d i n g 5 t o 6 cmf o r b r a c h y t h e r a p y or 3 cm f o r s t e r e o t a c t i c r a d i o s u r g e r y .T h e s e c r i t e r i a mean t h a t 10% t o 15% o f p a t i e n t s w i t hh i g h g r a d e g l i o m a s ar e e l i g i b l e . A p p r o x i m a t e l y 50% o fp a t i e n t s t r e a t e d w i t h b r a c h y t h e r a p y r e q u i r e r e o p e r a t i o nf o r r a d i a t i o n n e c r o s i s w i t h or w i t h o u t e v i d e n c e o f tumorrecurrence. E v a l u a t i n g r a d i a t i o n n e c r o s i s i s d i f f i c u l t b yc o n v e n t i o n a l c r a n i a l MR or CT i m a g i n g . A s s u c h , t h eu s e o f p o s i t r o n e m i s s i o n t o m o g r a p h y ( P E T ) or s i n g l ep h o t o n e m i s s i o n c o m p u t e r i z e d t o m o g r a p h y ( S P E C T )h a s b e e n u s e d t o d i f f e r e n t i a t e b e t w e e n r e c u r r e n t tumora n d n e c r o s i s . T h e p u r p o r t e d s u r v i v a l b e n e f i t s s e e n i np a t i e n t s w i t h G r a d e I V t u m o r s t r e a t e d a d j u v a n t l y w i t hb o o s t r a d i o t h e r a p y ( e i t h e r b r a c h y t h e r a p y or s t e r e o t a c t i c )may n o t b e a c c u r a t e - p a t i e n t s e l e c t i o n may a c c o u n t f o rmuch o f t h i s e f f e c t . 1 5I n t h e m a j o ri t y o f p a t i e n t s w i t h r e c u r r e n t g l i o m a s ,c h e m o t h e r a p y r e p r e s e n t s t h e o n l y t r e a t m e n t a v a i l a b l e .T r e a t m e n t i n t e n t i n p a t i e n t s w i t h r e c u r r e n t m a l i g n a n tg l i o m a s i s p a l l i a t i v e - l o n g - t e r m s u r v i v o r s , d e f i n e d a st h o s e w i t h a p a t i e n t s u r v i v a l l o n g e r t h a n t h a n tw o y e a r s ,ar e r a r e .C l e a r l y , new a p p r o a c h e s t o t h e t r e a t m e n t o f m a l i g -n a n t g l i o m a s ar e necessary. E n r o l l m e n t o f p a t i e n t s i n t oc l i n i c a l t r i a l s , b o t h a t tumor d i a g n o s i s a n d a f t e r tumorrecurrence, w i l l g e n e r a t e new i n f o r m a t i o n r e g a r d i n gi n v e s t i g a t i o n a l t h e r a p i e s . A r a n d o m i z e d t r i a l i s n e a r i n gc o m p l e t i o n t h a t c o m p a r e s p a t i e n t s t r e a t e d w i t h or w i t h -o u t a d j u v a n t s t e r e o t a c t i c r a d i o s u r g e r y ; i t h o p e f u l l y w i l la l l o w i d e n t i f i c a t i o n o f p a t i e n t s w h o m i g h t b e n e f i t f r o mt h i s t h e r a p y . A v a r i e t y o f i n v e s t i g a t i o n a l c h e m o t h e r a p yp r o t o c o l s i s a v a i l a b l e , s u c h as t h e a d m i n i s t r a t i o n o fT a x o l d u r i n g r ad i o t h e r ap y . A d d i t i o n a l l y , n o v e la p p r o a c h e s s u c h as t h e us e o f h i g h - d o s e o r a l t a m o x i f e n ,a n t i - a n g i o g e n e s i s a g e n t s ( f o r e x a m p l e , t h a l i d o m i d e )i n h i b i t o r s o f m at r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e s a n d gene t h e r a -p i e s ( f o r e x a m p l e , g e n e r e p l a c e m e n t w i t h w i l d t y p eP 5 3 ) may o f f e r i m p r o v e d t h e r a p i e s f o r p a t i e n t s w i t hm a l i g n a n t g l i o m a s .

R EFER E NC ES1 . B l a c k PMcL. B r a i n tumors ( P a r t 1 ) . N e w E n g l J Me d 1 9 9 1 ; 324:1471-14762 . B l a c k PMcL. B r a i n tumors ( P a r t 2 ) . N e w E n g l J Me d 1 9 9 1 ; 324:1555-15643 . W a l k e r A E , R o b i n s M, W e i n f e l d F D . E p i d e m i o l o g y o f b r a i n t u m o r s : t h e na -t i o n a l survey o f i n t r a c r a n i a l n e o p l a s m s . N e u r o l o g y 1 9 8 5 ; 3 5 : 2 1 9 - 2 2 64 . M a h a l e y M S , M e t t l i n C , N a t a r a j a n N , Laws E R , P e a c e BB . N a t i o n a l survey

o f p a t i e n t care f o r b r a i n - t u m o r p a t i e n t s . J N e u r o s u r g 1 9 8 9 ; 7 1 : 8 2 6 - 8 3 6

5 . R i g g s J E . R i s i n g p r i ma r y m a li g n a nt b r a i n t u m o r m o r t a l i t y i n t h e e l d e r l y .A r c h N e u r o l o g y 1 9 9 5 ; 5 2 : 5 7 1 - 5 7 56 . D u f f n e r P K , H o r o w i t z ME , K r i s c h e r J P , F r i e d m a n H S , B u r g e r P C , C o h e nME , e t a l . P o s t o p e r a t i v e c h e m o t h e r a p y a n d d e l a y e d r a d i a t i o n i n c h i l d r e n l e s s t h a nt h r e e y e a r s o f a g e w i t h m a l i g n a n t b r a i n t u m o r s . N E n g l J Me d 1 9 9 3 ;3 2 8 : 1 7 2 5 - 1 7 3 17 . F o r s y t h P A , P o s n e r B . H e a d a c h e s i n p a t i e n t s w i t h b r a i n t u m o r s : A s t u d y o f1 1 1 p a t i e n t s . N e u r o l o g y 1 9 9 3 ; 4 3 : 1 6 7 8 - 1 6 8 38 . G r a n t R , L i a n g B C , P a g e MA , C r a n e D L , G r e e n b e r g H S , J u n c k L . A g e i n -f l u e n c e s c h e m o t h e r a p y r e s p o n s e i n a s t r o c y t o m a s . N e u r o l o g y 1 9 9 5 ; 4 5 : 9 2 9 - 9 3 39 . C i r i c I , R o v i n R, C o z z e n s J W , E l l e r TW , V i c k N A , M i k h a e l MA . R o l e o fs u r g e r y i n t h e t r e a t m e n t o f m a l i g n a n t c e r e b r a l g l i o m a s . I n M a l i g n a n t C e r e b r a lG l i o m a . P a r k R i d g e , I I I : A m e r i c a n A s s o c i a t i o n o f N e u r o l o g i c a l S u r g e o n s , 1 9 9 0 ,p p 1 4 1 - 1 5 3I 0 . K u r a t s u J - I , U s h i o Y . E p i d e m i o l o g i c a l s t u d y o f p r i ma r y i n t r a c r a n i a l t u m o r s :A r e g i o n a l s u r v e y i n Kumamoto P r e f e c t u r e i n t h e s o u t h e m p a r t o f J a p a n . J N e u r o -s u r g 1 9 9 6 ; 8 4 : 9 4 6 - 9 5 01 1 . A m m i r a t i M, V i c k N A , L i a o Y L , C i r i c 1 , M i k h a e l MA . E f f e c t o f t h e e x t e n to f s u r g e r y o n s u r v i v a l a n d q u a l i t y o f l i f e i n p a t i e n t s w i t h s u p r a t e n t o r i a l g l i o b l a s -t o m a s a n d a n a p l a s t i c a s t r o c y t o m a s . N e u r o l o g y 1 9 8 7 ; 2 1 : 2 0 1 - 2 0 61 2 . B a r k e r F G , P r a d o s MD , C h a n g S M , G u t i n P H , L a m b o r n K R , L a r s o n D A ,e t a l . R a d i a t i o n r e s p o n s e a n d s u r v i v a l t i m e i n p a t i e n t s w i t h g l i o b l a s t o m a m u l t i -f o r m e . J N e u r o s u r g 1 9 9 6 ; 8 4 : 4 4 2 - 4 4 81 3 . S h a p i r o W R, G r e e n S B , B u r g e r P C, M a h a l e y M S , S e l k e r R G , V a n G i l d e rJ C , e t a l . R a n d o m i z e d t r i a l o f t h r e e c h e m o t h e ra p y r e g i me n s a n d t w o r a d i o t h e r a p yr e g i m e n s i n p o s t o p e r a t i v e t r e a t m e n t o f m a l i g n a n t g l i o m a . J N e u r o s u r g 1 9 8 9 ;7 1 : 1 - 91 4 . H a l p e r i n E C , B u r g e r P C : C o n v e n t i o n a l e x t e m a l b e a m r a d i o t h e r a p y f o r c e n -

t r a l n e r v o u s s y s t e m m a l i g n a n c i e s . I n F r a n k B D ( E d ) : S y m p o s i u m o n N e u ro - o n co l -o g y , v o l 3 , N e u r o l o g i c C l i n i c s , 4 t h e d . Y o r k , P e n n : WB S a u n d e r s , 1 9 8 5 , p p 8 6 7 - 8 8 21 5 . F l o r e l l R C , M a c D o n a l d D R , I r i s h W D , B e m s t e i n M , L e i b e l S A , G u t i n P H ,e t a l . S e l e c t i o n b i a s , s u r v i v a l , a n d b r a c h y t h e r a p y f o r g l i o m a . J N e u r o s u r g 1 9 9 2 ;7 6 : 1 7 9 1 8 31 6 . L e v i n V A : C h e m o t h e r a p y o f p r i m a r y b r a i n t u m o r s . I n F r a n k B D ( E d ) : S y m -p o s i u m o n N e u r o - o n c o l o g y , v o l 3 , N e u r o l o g i c C l i n i c s , 4 t h e d . Y o r k , P e n n : WBS a u n d e r s , 1 9 8 5 , p p 8 5 5 - 8 6 61 7 . K o m b l i t h P L , W a l k e r M . C h e m o t h e r a p y f o r m a l i g n a n t g l i o m a s . J N e u r o -s u r g 1 9 8 8 ; 6 8 : 1 - 1 71 8 . L e v i n V A , S i l v e r P , H a n n i g a n J , W a r a W M, G u t i n P H , D a v i s R L , e t a l . S u -p e r i o r i t y o f p o s t - r a d i o t h e r a p y a d j u v a n t c h e m o t h e r a p y w i t h CCNU, p r o c a r b a z i n e ,a n d v i n c r i s t i n e ( P C V ) o v e r B C N U f o r a n a p l a s t i c g l i o m a s : NC O G 6 G 6 1 f i n a l r e -p o r t . J R a d O n c B i o l P h y s 1 9 9 0 ; 1 8 : 3 2 1 - 3 2 41 9 . S t e w a r t D J . T h e r o l e o f c h e m o t h e r a p y i n t h e t r e a t m e n t o f g l i o m a s i n a d u l t s .C a n c e r T r e a t R e v 1 9 8 9 ; 1 6 : 1 2 9 - 1 6 02 0 . L e v i n V A , P r a d o s MD . T r e a t m e n t o f r e c u r r e n t g l i o m a s a n d m e t a s t a t i c b r a i nt u m o r s w i t h a p o l y d r u g p r o t o c o l d e s i g n e d t o c o m b a t n i t r o s o u r e a r e s i s t a n c e . J C l i nO n c o l 1 9 9 2 ; 1 0 : 7 6 6 - 7 7 12 1 . L o n g e e D C , F r i e d m a n H S , A l b r i g h t R E , B u r g e r P C , O a k e s W J , M o o r e J O ,e t a l . T r e a t me n t o f p a t i e n t s w i t h r e c u r r e n t g l i o m a s w i t h c y c l o p h o s p h a m i d e a n dv i n c r i s t i n e . J N e u r o s u r g 1 9 9 0 : 7 2 : 5 8 3 - 5 8 82 2 . M e c h t l e r L , G l e a s o n M J , Y u n g W K A . P h a s e I I t r i a l o f i n t r a v e n o u s c a r b o -p l a t i n i n p a t i e n t s w i t h r e c u r r e n t g l i o m a s . N e u r o l o g y 1 9 8 9 ; 3 9 ( S u p p l 1 ) : 3 1 12 3 . N e w t o n H B , J u n c k L , B r o m b e r g J , P a g e MA , G r e e n b e r g H S . P r o c a r b a z i n ec h e m o t h e r a p y i n t h e t r e a t m e n t o f r e c u r r e n t m a l i g n a n t a s t r o c y t o m a s a f t e r r a d i a t i o na n d n i t r o s o u r e a f a i l u r e . N e u r o l o g y 1 9 9 0 ; 4 0 : 1 7 4 3 - 1 7 4 62 4 . S p e n c e AM , B e r g e r M S , L i v i n g s t o n R B , B l e y e r A . P h a s e I I e v a l u a t i o n o fh i g h - d o s e i n t r a v e n o u s c i s p l a t i n f o r t r e a t m e n t o f a d u l t m a l i g n a n t g l i o m a s r e c u r r e n ta f t e r c h l o r e t h y l n i t r o s o u r e a f a i l u r e . J N e u r o o n c 1 9 9 2 ; 1 2 : 1 8 7 - 1 9 12 5 . S h a p i r o WR, G r e e n S B , B u r g e r P C , S e l k e r R G , V a n G l i d e r J C , R o b e r t s o nJ T , e t a l . A r a n d o m i z e d c o m p a r i s o n o f i n t r a - a r t e r i a l v e r s u s i n t r a v e n o u s B C N U ,w i t h o r w i t h o u t i n t r a v e n o u s 5 - f l u o r o u r a c i l , f o r n e w l y d i a g n o s e d p a t i e n t s w i t h m a -l i g n a n t g l i o m a . J N e u r o s u r g e r y 1 9 8 7 ; 6 6 : 3 1 3 - 3 1 52 6 . F a d u l C , W ood J , T h a l e r H , G a l i c i c h J , P a t t e r s o n R H , P o s n e r J B . M o r b i d i t ya n d m o r t a l i t y o f c r a n i o t o m y f o r e x c i s i o n o f s u p r a t e n t o r i a l g l i o m a s . N e u r o l o g y1 9 8 8 ; 3 8 : 1 3 7 4 - 1 3 7 92 7 . M a c D o n a l d D R , C a s c i n o T L , S c h o l d C , G r e g o r y C . R e s p o n s e c r i t e r i a f o r

p h a s e I I s t u d i e s o f s u p r a t e n t o r i a l m a l i g n a n t g l i o m a . J C l i n O n c o l 1 9 9 0 :8 : 1 2 7 7 - 1 2 8 0

1 2 0 W J M , F e b r u a r y 1 9 9 8 - V o l 1 6 8 , N o . 2 T r e a t m e n t o f M a l i g n a n t G l i o m a s - C h a m b e r l a i n a n d K o r m a n i k