CARRERA DE ESPECIALIZACION EN CARRERA DE ESPECIALIZACION EN BIOTECNOLOGIA INDUSTRIALBIOTECNOLOGIA INDUSTRIALBIOTECNOLOGIA INDUSTRIALBIOTECNOLOGIA INDUSTRIAL

FCEyNFCEyN--INTIINTIMateria de Articulación CEBI E6Materia de Articulación CEBI_E6

ASUNTOS REGULATORIOS PRODUCTOS BIOTECNOLOGICOSBIOTECNOLOGICOS

Docente a cargo: Mario Malaspina

CEBI_E6_2 : Registro de Medicamentos de Origen Biotecnológico. Regulatoria en Nuestro

P í P t lI M N i lPaís. Parte lI: Marco Nacional

QUE SON LAS PROTEÍNAS “MEDICINALES”BREVISIMA INTRODUCCIÓN:

Son las macromoléculas mas diversas y dinámicas de nuestro organismo.

Son esenciales en la catálisis de reacciones bioquímicas, formación de receptores y canales en membrana, dan soporte estructural a las células, transportan moléculas dentro y fuera de las células.

Tienen probada actividad biológica.

Peso Molecular alto y una estructura molecular compleja (si se lo compara con productos resultantes de la “química fina”)

Composición molecular heterogénea.

Existen unas 130 proteínas o péptidos aprobados por la FDA paraExisten unas 130 proteínas o péptidos aprobados por la FDA para uso clínico y muchas mas están en desarrollo.

El Desafío de la Manufactura de ProteínasTamaño -

-α

Complejidad intrínsecaComplejidad intrínseca

Tamaño-

Desnaturalización, Agregación, Degradación, Oxidación, ...Glicosilación, Acilación, .

Usos Terapéuticos:Proteínas idénticas!!!Proteínas idénticas!!!

• Proteína que reemplaza a otra que es deficiente o l (i li GH F t IX E ianormal (insulina, GH, Factor IX, Enzima

Pancreática)

• Proteína que potencia una vía metabólica existente (Erytropoyetina, Filgrastim, FSH, Interferon ß)

• Proteína que provee una nueva función o actividad (Hyaluronidase, Lepirudin)

• Proteína que interfiere con una molécula u organismo (Bevacizumab, Rituximab, Etanercept)

Aspectos Regulatorios

• En USA las proteínas y los péptidos sonEn USA, las proteínas y los péptidos son aprobados por la FDA como NDA ( New Drug Application section 505) o comoDrug Application, section 505) o como BLA (Biological Licence Application, section 351 PHA Public Health Servicesection 351 PHA Public Health Service Act)

• EMEA (UE):Similar Biological Medicinal• EMEA (UE):Similar Biological Medicinal Products (SBMP). CMPB

EMEA Marco lRegulatorio

• Cada producto biosimilar es analizado a través de Guías específicas para Biosimilares “caso por caso”

• Guidelines on “Similar Biological Medicinal• Guidelines on Similar Biological Medicinal Products”

• Guidelines on SBMP containing biotechnological-d i d t i A ti S b tderived proteins as Active Substance– Quality issues– Non-Clinical and Clinical issues

• Annex to guideline on SBMP• Adopción de ICH-Q5E como Guía de Comparabilidad

EMEA

EMEA i iDirectivas

• La eficacia y seguridad de un producto biotecnológico debe ser demostrada mediante ensayos clínicose sayos c cos

• Esto se aplicará mediante una evaluación “caso por caso”L f did d d l t di id• La profundidad de los estudios requeridos dependerá del producto, uso terapéutico, marcadores subrrogantes, experiencia clínica

• La inmunogenicidad podría analizarse en estudios de fase IV (evaluación pos marketing)

PUNTOS CRITICOS EN LA PRODUCCIÓN DE UN BIOLÓGICO/BIOTECNOLÓGICO:

Aislamiento y purificación del principio activo de un grupo selecto de células.

Desarrollo y validación un proceso de manufactura con consistencia en su estructura, pureza y potencia.

Análisis del producto

Eficacia y seguridad realizando estudios clínicos conEficacia y seguridad realizando estudios clínicos con resultados estadística y clínicamente significativos. Es OBLIGATORIA!??

QUIENES SON LOS PROTAGONISTAS:

CILFA – Cámara Industrial de Laboratorios Farmacéuticos Argentinos

CAEME – Cámara Argentina de Especialidades Medicinalesg p

COOPERALA – Cámara Empresaria de Laboratorios Farmacéuticos

CAPGEN Cámara Argentina de Medicamentos Genéricos y de UsoCAPGEN – Cámara Argentina de Medicamentos Genéricos y de Uso Hospitalario

SE REPITE EL CONFLICTO DE INTERESES DE SIEMPRE

1 NACIONALES DE TODAS LAS “MAGNITUDES”1. NACIONALES DE TODAS LAS “MAGNITUDES”

2. NACIONALES GRANDES

3. MULTINACIONALES

POSTURA DE CAEME:FUNDAMENTALMENTE MULTINACIONALES INNOVADORAS

Composición molecular heterogénea. Con un perfil de impurezas que depende del proceso de manufactura y con un impacto claro en ladepende del proceso de manufactura y con un impacto claro en la eficacia y la seguridad

Muy sensibles a las condiciones físicas (temperatura, pH, medio, etc.) y ( p , p , , )a la acción enzimática durante el proceso de manufactura y a los cambios de formulación

Son generados y afectados por el material biológico o genético de inicio, por el sistema de expresión, y por la microheterogenicidad celular.

Sus características están definidas por los distintos pasos del proceso productivo propio, el cual a su vez define el set de pruebas de calidad de laboratorio para testear estabilidad identidad de lotes yde calidad de laboratorio para testear estabilidad, identidad de lotes y determinación de pureza. “El producto es el proceso”

Caracterización Analítica de los ProductosCaracterización Analítica de los ProductosBiológicos/Biotecnológicos

El análisis físico químico el análisis bioquímico proteico y elEl análisis físico-químico, el análisis bioquímico proteico y el análisis microbiológico y virológico contribuyen en forma importante a la caracterización de estos productos.importante a la caracterización de estos productos.

PERO la complejidad molecular supera muchas veces lasPERO….la complejidad molecular supera muchas veces las capacidades analíticas por lo que la eficacia y seguridad de productos presuntamente similares deben ser garantizadas por un exhaustivo programa pre-clínico y clínico y una adecuada farmacovigilancia post-comercialización

Elaboración de Productos Biotecnológicos:

Se clona el DNA

ATG

Stop Es la mismahumanoSecuencia del gen humano

en un vectorDNA VectorStop

Es el mismo vector ?

Es la misma secuencia genética?

?

Se transfiere a una célula

Es el mismo control del proceso?

Es el mismo proceso de

fermentación

p oceso

FermentaciónDownstreaminDownstreaminggE t ió

?

Es el mismoEs la misma

Expresión

e.g., bacterial or mammalian cell

ExtracciónConcentración Purificación

Es el mismo protocolo de

Downstreaming?

línea celular recombinante?

. Bio Similares

Aprobación de genéricos

Si son „copias identicas“ (= igualMolécula pequeña

S so „cop s de c s ( gucomposición - ):

sólo

„Genéricos“

Genéricos . Bio Similares

Aprobación

: no serán„copias idénticas“ (= igualcomposición - )

Proteína

Debe requerirse un dossier completode calidad, bioequivalencia, y datosapropiados preclínicos y/o clínicos, ambosen comparación

Alternativa: „stand-alone“ follower(producto desarrollado con un dossierclínico completo, sin requerir

en comparación .

p , qcomparación

) „ “ ( )

Conceptos Claves para el Marco Regulatorio

• Requisitos para el dossier de calidad– Necesidad de estandarizar y definir perfectamente:

g

– Necesidad de estandarizar y definir perfectamente:• Bancos celulares• Procesos de producción y purificación del API• Proceso de producción del producto terminado• Proceso de producción del producto terminado• Control de calidad• Estabilidad.

Requisitos de Comparabilidad (control de cambios dentro de un mismo– Requisitos de Comparabilidad (control de cambios dentro de un mismofabricante)

• Requisitos adecuados de evidencia pre-clínica y clínica– Datos pre-clínicosDatos pre clínicos– Datos clínicos para cada indicación– Inmunogenicidad.– Farmacovigilancia activa implementadaFarmacovigilancia activa implementada

Conceptos Claves para el Marco Regulatorio

• Una ruta regulatoria clara que distinga el concepto de Medicamento biosimilar delgenérico clásico

el Marco Regulatorio

– Marco legal coherente con el aplicado a productos innovadores/de referencia– Productos de referencia adecuados (experiencia y datos robustos)– Requisitos de Similaridad (producto que clama ser "Bio-similar“) según guías

EMEAEMEA.• Caracterización analítica profunda en comparación al producto de

referencia.• Datos pre-clínicos, clínicos y de inmunogenicidad. Abordaje caso por caso

y basado en complejidad de la molécula y diferencias con el producto dereferencia.

– Aplicación retrospectiva de estos requerimientos, sobre productos ya en elmercado.

• Uso apropiado– Programa de Farmacovigilancia predefinido en el registro.– En el caso de productos bio-similares, la intercambiabilidad no debe ser una

á ti t blpráctica aceptable.– Denominación molecular y etiquetado específico (que permita seguimiento en el

mercado)

POSTURA DE CILFA:FUNDAMENTALMENTE

Características propias de

UNACIONALES “GRANDES”

Características propias de los productos proteicos

Poseen estructuras químicas complejas Son difíciles de caracterizar La calidad esta estrechamente relacionada con el proceso de producciónproceso de producción

RegulatorioNo se los puede considerar productos genéricosNo se los puede considerar productos genéricosLa similaridad entre productos solo puede llevarse a cabo con ensayos de seguridad y eficacia

Biosimilares

• Se refiere a proteínas y péptidos extraídos de• Se refiere a proteínas y péptidos extraídos de fuentes naturales o producidos por biotecnología, similares a productos que ya han sido aprobados, de los cuales se toman aquellos conocimientosde los cuales se toman aquellos conocimientos científicos de seguridad y eficacia como datos confiables

• Dos productos serán considerados biosimilares si se demuestra que ambos tienen el mismo principio q p pactivo, misma forma farmacéutica y se demuestra que son terapéuticamente equivalentes

Estructura QuímicaQuímica

• De acuerdo a su estructura, poseen un rango de similaridad que puede ser: – idénticos al producto original (algunos

péptidos)– muy similares (algunas prot. recombinantes) – similares en términos generales (algunos

productos naturales).

Caracterización del Sistema de ExpresiónSistema de Expresión

• Construcción genética y vector de expresión

• Método de transformación o transfección empleado

• Criterio de amplificación génica y sistema de selección de los clones o cepas productorasselección de los clones o cepas productoras– Estabilidad– Número de copia

Características del Producto que Condicionarán al Método que Condicionarán al Método

de Producción

• Propiedades fisicoquímicas de la molécula– Peso molecular (alto PM, bajo PM)– Estructura (monómero oligómeros puentes disulfuro)Estructura (monómero, oligómeros, puentes disulfuro)– Glicosilación, acetilación, fosforilación

• Volumen de ProducciónSi t d E ió• Sistema de Expresión– Bacterias, levaduras, cultivo de células

• Sistema de separación– centrifiufación, filtración, ultrafiltración

• Downstream– captura purificación polishingcaptura, purificación, polishing

Búsqueda de EstándaresRelevantes o Como “no Relevantes o Como no

sacar los pies del plato”

• Demostrar la integridad y consistencia del procesoproductivo

• Desarrollar indicadores de calidad basados enmediciones cualitativas y cuantitativas para cada unade las etapas del proceso de manufacturade las etapas del proceso de manufactura

• Demostrar la consistencia del producto conestándares de referencia apropiados y mediante elp p ydesarrollo de estándares de calidad internos

Proceso y Producto: Son lo mismo?Son lo mismo?

• La tecnología alcanzada en el cultivo deLa tecnología alcanzada en el cultivo de células y microorganismos, como así también en los procedimientos detambién en los procedimientos de purificación, permiten tener procesos perfectamente validablesperfectamente validables

• La introducción de cGMP asegura reproducibilidad en los procesos “aúnreproducibilidad en los procesos aún entre distintos productores”

Caracterización de Proteínas

• Electroforesis SDS-PAGE• Inmunoquímica (ELISA, Western Blot)• Secuencia de aminoácidos• Mapeo peptídicop p p• Dicroismo circular • Cristalografía• Electroforesis Capilarp• Cromatografía Líquida• Espectrofotometría de Masa (UV-MALDI-TOF)• Programas bioinformáticosProgramas bioinformáticos• Bioensayos: El desarrollo de ensayos biológicos, in-vitro

e in-vivo, específicos para cada producto resulta de altísimo valor en la caracterización de productos similares

ConclusionesConclusiones

Poseen estructuras químicas complejas osee est uctu as qu cas co p ejasLa calidad de los productos biológicos esta estrechamente relacionada al proceso de manufactura, sin embargo podrían establecerse criterios desin embargo podrían establecerse criterios de similaridad y comparabilidad, independientemente de los procesos de producción

Reg latorioRegulatorioNo se los puede considerar productos genéricosPara ciertos productos, se podría demostrar p , psimilaridad con el producto innovador mediante una completa caracterización fisicoquímica, biológica y preclínica.p

Janet Woodcock FDA Scientific and Regulatory FDA Scientific and Regulatory CommitteeNature Reviews. June 2007 vol.6 nº6 437-442

• La posibilidad de predecir que dos productos son clínicamente comparables dependerá de nuestra capacidad para relacionar las características estructurales del producto con su función, del mismo modo se debe demostrar la similaridad estructural entre una proteínademostrar la similaridad estructural entre una proteína biosimilar y el producto de referencia

• “En la actualidad esto es factible para algunas proteínas no muy complejas”

Janet Woodcock FDA S i tifi d FDA Scientific and Regulatory Committee

• Cuando el mecanismo de acción esta perfectamente entendido y existe una cantidad significativa de experiencia clínica con elsignificativa de experiencia clínica con el producto original, “debería ser mas fácil hacer una evaluación científica en base a las conclusiones de seguridad y eficacia del producto de referencia”

“Follow-on protein products”. Statement of Janet Woodcock, M.D. Deputy commissioner. Chief Medical Officer. FDA. 2007. www fda gov/ola/2007/www.fda.gov/ola/2007/

Productos Biofarmacéuticos en Biofarmacéuticos en

Argentina

• Argentina ha marcado el liderazgo entre los países de Latinoamérica en el desarrollo y p yproducción de productos biosimilares

• Desde hace mas de 10 años se comercializan d t t l it ti i t f óproductos tales como: eritropoyetina, interferón

α y β, hormona de crecimiento, filgrastim, etc.• Existen en curso proyectos para producirExisten en curso proyectos para producir

productos biosimilares tales como insulina, análogos de insulina, anticuerpos monoclonales,

í t í ti id d bi ló iasí como proteínas con actividades biológicas novedosas

POR FIN UNA DEFINICION “OFICIAL”:

Los medicamentos de origen biológicos incluyen li t d d t t l lun amplio espectro de productos tales como las

vacunas, la sangre y sus derivados, alergenos, células terapias génicas proteínascélulas, terapias génicas, proteínas recombinantes de uso terapéutico y todo producto de origen animal o celular con actividad p gterapéutica específica.

UNA SALVEDAD IMPORTANTE:

La diferencia respecto de los medicamentos a d e e c a especto de os ed ca e tosdenominados de síntesis consiste básicamente en que los productos de origen biológico se producen como

lt d d l ét d t i d sonresultado de los métodos antes mencionados y son más difíciles de caracterizar, requiriendo por ello una descripción más detallada de su estructura y de su p yproceso de manufactura para demostrar su seguridad, calidad y eficacia. Como consecuencia de esto, el aseguramiento de la calidad de estos productosel aseguramiento de la calidad de estos productos, requiere de consideraciones particulares.

QUE REGULA y QUENO REGULA LA NORMA:

De aplicación a los siguientes medicamentos biológicos de uso humano, fabricados industrialmente o en cuya fabricación intervenga un proceso industrial:

* Hemoderivados* Productos obtenidos por la vía del ADN recombinante* A ti l l* Anticuerpos monoclonales* Medicamentos biológicos obtenidos a partir de fluidos biológicos o de

tejidos de origen animal*Otros productos biológicosOtros productos biológicos

Quedan exceptuados de las presentes previsiones;•Vacunas reguladas por Disposición 705/05 y modificatorias•Productos que no requieren inscripción en el REM tales como:•Productos que no requieren inscripción en el REM tales como:1.Los medicamentos de terapia avanzada, elaborados íntegramente y utilizados, sin fines de lucro, en centros autorizados para tal fin por el Ministerio de Salud2.Vacunas alergénicas individualizadas3.La sangre completa, el plasma y las células sanguíneas de origen humano y sus componentes

CUAL ES EL CONFLICTO EN ESTE MOMENTO… ?

Aparición del borrador de la guía:EXPERT COMMITTEE ON BIOLOGICAL STANDARDIZATIONGeneva, 19 to 23 October 2009Guidelines on Evaluation of Similar Biotherapeutic Products (SBPs)

This document has been prepared for the purpose of inviting comments and suggestions on the proposals contained therein, which will then be considered by the Expert Committee on Biological Standardization (ECBS). The text in its

t f d t il t d f l ti f thpresent form does not necessarily represent an agreed formulation of the Expert Committee. Comments proposing modifications to this text MUST be received by 9 October 2009 and should be addressed to the World Health Organization, g ,

Y PORQUE ES EL CONFLICTO…??LA PROXIMA….CLASE. Parte IIIMARCO INTERNACIONAL Y ESTUDIOS CLINICOS

Agradecimiento Especial a:

CDr. Lucas Marletta. Representante de CAEME

Dr. Nestor Annibali. Representante de CILFAp