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Carlo Garufi
[email protected] Medica A
Istituto Regina Elena - Roma
Advanced Metastatic Disease Which biological targeted agent and for whom?
Saltz L. et al NEJM, 2000
De Gramont A. et al JCO 2000
Giacchetti S. et al, JCO 2000
Douillard JY. et al The Lancet 2000
Trials di polichemioterapia vs monochemioterapia: Sopravvivenza
12.6 vs 14.8 m
14.1 vs 17.4 m
PFS OS
Hurwitz et al, NEJM 2004
Randomized Trials with Bevacizumab in 1° Line chemotherapy
Khone CH, Ann Oncol 2010
Median Duration on Treatment with BEVA
Median Duration of Treatment
PFS (m) OS (m)
Hurwitz 2009IFL + BEVA
The Oncologist
40.4 wks 13.5 (only wild-type) 27.7 (only wild-type)
AVIRI 2009Folfiri + BEVAThe Oncologist
9 m (n.d.) 11.1 (10.3-12.1) 22.2
unselected
TRIBE 2013Folfiri + BEVA
ASCO 2013
12 c (1-25) 9.7 25.8
unselected
FIRE-3 2013Folfiri + BEVA
ECC 2013
5.3 m (0.0-33)
[12 c (1-72)]10.2 (9.3-11.5) 25.6
WT
Overall survival in KRAS wt patients
Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077
PRIME: OS in KRAS wt patients
Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4697-705.
Axel Grothey and Heinz-Josef Lenz, JCO 2012
Randomized Trials with Anti-EGFR Abs in 1° Line chemotherapy
Khone CH, Ann Oncol 2010
NEJM sept 12, 2013
PRIME
THE RAS GENE FAMILY
The RAS gene family: retroviral oncogenes isolates from a tumor-bearing rat were capable of inducing sarcomas in new-born rodents
Subsequent investigations identified a third human RAS gene, the NRAS oncogene, activated in human Neuroblastoma and sarcoma cell lines
These three human RAS genes encode very closely related 188 or 189 amino acid length proteins, designated HRAS, NRAS and KRAS, whereas the latter generates two isoforms KRAS 4A and KRAS 4B by alternative exon splicing (exon 5)
Tumor formation by the Harvey and Kirsten RAt Sarcoma viruses led to the identification of the H- RAS and K- RAS genes as transforming retroviral oncogenes
GENE K-RAS
K-RAS Gene 12p12.1 38 kb
Chromosome 12
6 exons, alternative splicing in the exon 5
KRAS 4A, KRAS 4B, HRAS and NRAS sequences are 100% identical for the first 85 amino acids (aa)
RAS family polypeptide sequence similarities
sequences show 85% similarity from aa position 85 to position 165
sequences show 4% similarity in the hypervariable region, from aa position 165 to the C-terminus (position 188 or 189)
RAS proteins are G proteins (or guanosine nucleotide binding proteins) that bind either GDP or GTP, and possess a weak GTPase activity
RAS proteins act as molecular switches in signalling pathways
As binary switches the RAS proteins can be in the “on” state when bound to GTP and in the “off” state when bound to GDP
on on
off off
RAS proteins act as molecular switches in signalling pathways
RAS proteins are G proteins (or guanosine nucleotide binding proteins) that bind either GDP or GTP, and possess a weak GTPase activity
As binary switches the RAS proteins can be in the “on” state when bound to GTP and in the “off” state when bound to GDP
Potremmo incrementare ulteriormente la selezione di pazienti RAS-WT con fattori non-genetici?
Group A: EGFR-GCN+/1st line; Group B: EGFR-GCN-/1st line;
Group C: EGFR-GCN+/>1st lineGroup D: EGFR-GCN-/>1st line;
Campanella C et al. 2010
Rash cutaneo e sopravvivenza in pazienti trattati con cetuximab
1. Saltz 2001; 2. Saltz 2004; 3. Cunningham 2004; 4. Van Cutsem 2004; 5. Xiong 2004; 6. Kies 2002
Sopr
avvi
venz
a (m
esi)
16
14
12
10
8
6
4
2
0Colon[1] Colon[2] Colon[3] Colon[4] Pancreas[5] Testa-
Collo[6]
Studio: 9923 0141 BOND
No Rash Grado 2Grado 1 Grado 3
Tossicità cutanea ed Abs Anti-EGFR
Approccio Farmaceutico
• Il più Dannoso perché ritiene che un farmaco vada bene per tutti i pazienti
• Semplicistico (tutti i pazienti in I linea fanno il bevacizumab oppure tutti i pazienti k-ras wt fanno il cetuximab/panitumumab)
• Acritico perché non tiene conto che un paziente non è un bersaglio farmacologico
Approccio Molecolare
• Il più moderno: siamo nell’era della target therapy! Esempi: Imatinib, Erlotinib, Trastuzumab
• Stimolante: nuovi bersagli, nuove interazioni, nuove “pathway”
• Semplicistico: driver o passenger? • Deludente: il target sta anche nei tessuti
normali: vedi inibitori di tirosin-chinasi e tossicità cardiaca o vascolare, nefrologica
• Elitario: pochi pazienti ne beneficiano
Approccio Individuale (del medico)
• Home-made oncology: ognuno si fa la sua oncologia casalinga. Ciascuno adotta comportamenti originali frutto delle proprie convinzioni e non si relaziona con il mondo esterno
• Disincronizzato: nella stessa divisione ogni oncologo difende le sue convinzioni (meglio FOLFOX o FOLFIRI?)
• Destabilizzante: il paziente avverte che ogni oncologo la pensa in un modo diverso
Approccio Specialistico
• Presuntuoso : paziente con metastasi epatiche. Il chirurgo opera sempre anche chi non dovrebbe,
il radiologo brucia o “frigge” tutte le lesioni, l’oncologo fa la chemioterapia a tutti fino alla fine
• Pericoloso: il paziente non riceve un trattamento potenzialmente curativo (la peritonectomia in casi selezionati)
• Non si fanno trial che confrontino specialità diverse: oggettivamente complicati, non sponsorizzati,
Approccio Multidisciplinare
• Ideale in molte circostanze: cancro del retto N+ (radiologo, gastroenterologo, chirurgo, radioterapista, oncologo, anatomopatologo, psicologo). E’ formativo.
• Difficile: non tutte le strutture se lo possono permettere, necessita di tempo e formazione, luoghi idonei, non è prevista dall’ordinamento sanitario, non è riconosciuta ufficialmente come valore aggiunto
• ATTENZIONE: talvolta deresponsabilizzante, una decisione democratica non sempre è la migliore decisione, la responsabilità di ognuno di noi è sempre soggettiva
Approccio Da “Linee Guida”
• Le Linee Guida: nascono per dare un “peso” a percorsi terapeutici basati sulla medicina di evidenza
• Chiarificatrici: Rendono chiari percorsi clinici sempre più complessi
• Accontentano tutti: di fatto le conoscenze sono talvolta così limitate e frammentarie da consentire più percorsi , spesso inserite in contesti sanitari differenti (NCCN)
• Quello che non c’è sulle linee guida non va fatto?
Approccio Clinico • L’approccio clinico ottimale nel CRC, è il percorso ideale per quel singolo
paziente che sta di fronte a voi.
• E’ frutto della vostra esperienza, delle vostre conoscenze, di un sapere diffuso e condiviso della comunità scientifica (sapere oggettivo)
• E’ quello che si costruisce conoscendo il paziente, la sua storia personale, il suo contesto sociale, la sua anamnesi, il suo esame obiettivo (sapere soggettivo);
• è quel rapporto che si costruisce nella prima visita e fa si che il paziente si fida di voi ma che al tempo stesso vi responsabilizza in prima persona (contratto medico -paziente).
• Consente di stabilire la migliore cura per ogni singolo ammalato• Può anche essere in contrasto con • A)i trial clinici che rispondono a quesiti scientifici (A+B è >A ?),
B) con le case farmaceutiche (A va bene a tutti), C) con le target therapy (il tumore del paziente presenta il bersaglio molecolare “X” ed il farmaco A colpisce “X” ma non sappiamo se per quel paziente “X” è ininfluente o disattivato, quindi non sappiamo se vale la pena dare A)D) Con le linee guida (A segue B ma anche B segue A)
E’ quello che fa di voi semplicemente: un oncologo medico
E’ quello che fa di voi semplicemente: un oncologo medico
Rischio Aumentato !!!
• Età
• Sesso femminile
• Creatinina clearance
• RT
• Subocclusione intestinale
Finalità: Lungo sopravviventi !!!
• Metastasi epatiche
• Metastasi polmonari
• Metastasi linfonodali
• Metastasi peritoneali
POCHER: Example of patient spiral CT scan
A B C
D E F
Pretreatment
After 6 courses of Cetuximab + chrono-IFLO
• Patient had a two-step hepatectomy and is free of disease after 5 years of follow-up Garufi C, et al. Br J Cancer 2010
Consigli
• Il primo trattamento è quello più importante
• La prima visita è quella più importante
• Conoscete bene i farmaci (pochi ma buoni)
• Non cambiate strategie troppo velocemente
• Non giudicate troppo in fretta le progressioni nei pazienti asintomatici
• Confermate sempre le risposte prima di una decisione importante (chirurgia)
10 DOMANDE PRATICHE (A)1) Ai nuovi pazienti con CRC metastatico
dobbiamo richiedere tutte le mutazioni RAS? Si
2) Anche BRAF? Si (ruolo prognostico)3) Quale è la % di avere almeno una
mutazione RAS? 50%4) Quale è la probabilità di avere un’altra
mutazione RAS nei pazienti K-RAS WT? 16% nello studio FIRE; 17% nel PRIME
C. Garufi, 2013
10 DOMANDE PRATICHE (B)5) Quale è il beneficio assoluto in termini di OS
selezionando accuratamente i pazienti per RAS tra FOLFIRI + Cetuximab e FOLFIRI + Beva? + 7.5 mesi (33.1 versus 25.6)
6) Quale è il beneficio assoluto in termini di OS selezionando i pazienti solo per K-RAS tra FOLFIRI + Cetuximab e FOLFIRI + Beva? + 3.7 mesi (28.7 versus 25.0)
7) Quale è il rischio di trattare un paziente K-RAS WT che presenta una mutazione RAS non riconosciuta tra FOLFIRI + Cetuximab e FOLFIRI + Beva ? - 4.2 mesi (16.4 versus 20.6)
C. Garufi, 2013
10 DOMANDE PRATICHE (C)8) Possiamo permetterci di iniziare FOLFIRI +
BEVA senza aspettare le mutazioni di RAS ? NO
9) Possiamo permetterci di iniziare FOLFIRI nell’attesa delle mutazioni di RAS e poi decidere quale Ab scegliere? SI
10) Questi ragionamenti vanno bene anche per la scelta FOLFOX + Pab versus FOLFOX + BEVA ? No
C. Garufi, 2013