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PermalinkRevista chilena de pediatraversinimpresaISSN0370-4106Rev. chil. pediatr.v.71n.4Santiagojul.2000http://dx.doi.org/10.4067/S0370-41062000000400002Cncer en pediatra. Aspectos generalesLautaro Vargas P.1,2RESUMENSe realiza una revisin de los aspectos ms generales del cncer del nio, destinado a los mdicos pediatras generales no onclogos. Se enfatiza la mayor importancia del cncer infantil al haberse producido una disminucin de la morbilidad y mortalidad derivadas de las enfermedades infecciosas y de la desnutricin. Se destaca la importancia del diagnstico precoz para mejorar an ms la curacin. Se detallan algunos aspectos epidemiolgicos. Se describe someramente el PINDA, que es un programa nacional de cncer infantil, como tambin el grupo cooperativo peditrico de Chile que est operando desde 1988 y que lleva ms de 4 000 pacientes atendidos. Los resultados obtenidos son muy satisfactorios con un promedio de curacin cercano al 65%. Se pasa revista a los diferentes mtodos teraputicos, haciendo hincapi en la importancia del tratamiento integral del cncer en todas sus etapas, incluyendo tratamientos paliativos si los primeros fracasan. Por ltimo, se detallan los resultados obtenidos en nuestro pas en el tratamiento de la leucemia linfoblstica.(Palabras clave:cncer, nios, infancia.)Paedriatric cancer-general aspectsGeneral aspects of paedriatric cancer are analyzed in order to be utilized by general paediatricians. In Chile the importance of paedriatric cancer has increased due to the progress in the treatment of other diseases (malnutrition and infections) and for the great advances in cancer therapy for children. Early diagnosis is emphasized, PINDA the national paedriatric cancer program is briefly described and the Chilean Paedriatric Cooperative Group. Since 1988 more than 4 000 patients have been enrolled by PINDA. General cure rate reaches 65%. The different methods of therapy are revised. It is emphasized the importance of comprehensive treatment including psychological support and palliative efforts. The national results of the last 40 years in relation to acute leukaemia are described. It is remarkable the continuous progress achieved. PINDAs results obtained in the last 10 years are comparable to the results in developed countries.(Key words:cancer, childhood, paedriatric.)INTRODUCCINLos progresos obtenidos en la segunda mitad del siglo XX en el diagnstico, tratamiento y curacin de las enfermedades malignas del nio y del adolescente constituyen uno de los logros ms significativos en el campo de la oncologa y puede asemejarse a otros mltiples logros alcanzados por la pediatra1.Antes de la dcada del 50 se lograba la curacin en un pequeo nmero de pacientes oncolgicos, especialmente de aquellos tumores slidos diagnosticados precozmente y por lo tanto extirpables quirrgicamente. El retinoblastoma y el tumor de Wilms fueron los primeros tumores malignos que pudieron curarse con ciruga2,3.La radioterapia, una tcnica ya aplicada desde los aos 30, solo logr en la dcada del 50 al 60 tasas de curacin en el Hodgkin en sus etapas iniciales4.La quimioterapia comenzada a desarrollarse en la dcada del 50 logr mejorar las posibilidades de curacin al ejercer una accin generalizada en todo el organismo, por lo cual result eficaz en los cnceres hematolgicos, que desde la partida comprometen todo o gran parte del organismo, y tambin contribuy a disminuir las recadas que se producan por metstasis microscpicas a distancia (no evidenciables clnicamente) de los tumores slidos tratados solo con ciruga5-7.En nuestro pas la creacin del Programa Infantil Nacional de Drogas Antineoplsicas (PINDA),en 1988, ha permitido que se hayan alcanzado avances a nivel nacional y tratado ms de 4 000 pacientes a la fecha8,9.Todo esto ha significado que ahora en los albores del siglo XXI en pediatra oncolgica, y en nuestro pas, existan ms posibilidades de curacin (ms del 65%) que de fallecer por una enfermedad maligna, lo contrario a lo ocurrido antes de la dcada de los 60-708,9.La mejora de la mortalidad infantil por una espectacular disminucin de las enfermedades infecciosas, de la desnutricin y los significativos avances en la atencin del recin nacido explican el aumento de la importancia que est adquiriendo el cncer en el nio, a pesar de su baja ocurrencia10.DIAGNSTICOLa incidencia del cncer es baja en el nio en comparacin con otras patologas peditricas como las enfermedades respiratorias e infecciosas, lo que explica que el pediatra general no postule al cncer como primera posibilidad diagnstica, lo que a su vez incide en que el diagnstico sea tardo en muchos casos como se aprecia en latabla 1, en que se comparan dos evaluaciones realizadas en el Programa PINDA11.Tabla 1Proporcin de casos avanzados en los pacientes tratados por el PINDAEvaluacin 1991(965 pacientes ) %Evaluacin 1998(3 339 pacientes) %

T. testculoS. EwingE. HodgkinT. WilmsT. ovarioRetinoblastomaOsteosarcomaS. partes BlandasNeuroblastomaLNH BLNH clulas grandesLNH no B14,826,735,440,442,042,249,156,762,180,510,8 (etapas III y IV)21,7 (con metstasis)36,4 (etapas III y IV)40,5 (etapas III y IV)38,0 (etapas III y IV)47,8 (extraocular)30,0 (r.alto - metstasis)76,265,4 (etapa III y IV)75 (etapas III Y IV)68 (etapas III Y IV)89 (etapas III y IV)

Hay que hacer notar que en el nio, a diferencia del adulto, la gran mayora de los tumores son de rpida progresin: leucemias, linfomas (el linfoma de Burkitt es el tumor de ms rpido crecimiento de la especie humana)12, neuroblastoma, etc. Otra dificultad en el diagnstico de las afecciones malignas es la diversidad de la sintomatologa que adoptan las diferentes neoplasias; en latabla 2se enumeran sntomas y signos propios y ms frecuentes de las neoplasias, como lo constituye el aumento de volumen, el cual a veces se presenta tambin en otras enfermedades de origen infeccioso, inflamatorias o patologa qustica13,14,15.Tabla 2Sntomas y signos relacionados con aumento de volumenNeoplasiasPatologa benigna

LinfadenopatasPerifricasMediastnicasAnteriores y medio posterioresLeucemias, linfomas,Metstasis de tumores slidosLeucemias, linfomasNeuroblastomaAdenitis infecciosasTBC, teratomas, timoQuistes neuroentricosDuplicacin esofgica

Masa abdominalIntraperitonealLinfoma no HodgkinBurkitt y no BurkittCncer colonFecaloma, peritonitis TBCDuplicacin intestinalMeckel, bezoares

RetroperitonealWilms, neuroblastomaS. partes blandasHidronefrosisR. poliqusticoGanglioneuroma

PlvicaT. ovario, sarcoma vejiga, Teratoma presacroTeratomas, quistes

HepatomegaliaHepatoblastomaQ. hidatdico, coldocoGlicogenosisHamartomas

EsplenomegaliaLeucemias, linfomasEnf. Infecciosas congestivas metablicas, etc.

Aumento volumen testicularCarcinoma embrionario infantil Rabdomiosarcoma paratesticularHidrocele

Aumento volumenOsteosacomaRabdomiosarcomaEwingQuistes seosP. aneurismticosOsteocondroma

Todo aumento de volumen que no tenga caractersticas inflamatorias debe hacer sospechar una neoplasia. Actualmente, con los avances de la imagenologa, es ms fcil precisar y afinar la semiologa clnica: la ecotomografa revela si la masa es slida o qustica y tambin ayuda a precisar la localizacin, que a veces es difcil con la sola semiologa clnica, y puede ser de gran ayuda por ejemplo en diferenciar una esplenomegalia de un tumor renal. Tambin se puede precisar si la masa es intraperitoneal o retroperitoneal, etc16. El examen de tomografa computarizada (TAC) es tambin de gran ayuda para el diagnstico y para precisar el rgano afectado y las metstasis posibles. Complementa a la ecotomografa y en la mayora de las veces es de gran utilidad para el cirujano en planificar una intervencin quirrgica y en determinar si un tumor es resecable o no. La resonancia magntica(RNM) sirve para la precisin de los tumores seos y del sistema nervioso central16.En latabla 3aparecen signos y sntomas no relacionados con aumento de volumen y que en muchas condiciones patolgicas no neoplsicas pueden presentarse. Las neoplasias pueden presentarse en cualquier edad, pero cada tumor aparece con mayor frecuencia en algunas edades como se ve en latabla 4, cuya fuente es la casustica del PINDA. En el cuadro siguiente (tabla 5) se resumen los signos y sntomas sospechosos de las distintas neoplasias.Tabla 3Sntomas y signos inespecficos de neoplasia no relacionados con aumento de volumenSntoma/signoNeoplasia

LeucocoriaEstrabismoOpsomioclonoSndrome nefrticoDolores osteoarticularesOtorragia persistente o hemorrgicaHematuriaDerrame pleural hemorrgicoAtaxiaHipertensin endocraneanaParesias facialesHemorragia vaginalAnemia + prpura + fiebreEquimosis periorbitariaProptosisCojera dolorosaDiarrea crnicaVirilizacin prematuraRetinoblastomaRetinoblastomaNeuroblastomaLinfoma HodgkinLeucemiaRabdomiosarcomaHistiocitosis clulas LangerhansT. WilmsLeucemia, linfomasT. cerebralesT. cerebralesT. cerebralesRabdomiosarcomaLeucemiaNeuroblastomaRabdomiosarcomaHistiocitosis clulas LangerhansOsteosarcomaNeuroblastomaTumores suprarrenalesGonadoblastoma

Tabla 4Edades de presentacin de tumores en la infanciaRangoMediana

Leucemia linfoblsticaLeucemia mieloideLinfoma no HodgkinEnfermedad de HodgkinSarcoma partes blandasWilmsRetinoblastomaOsteosarcomaNeuroblastomaEwingT. testculoT. ovario0-15 a0-15 a1a 6m-14 a2 a 14 a0 a 15 a0 a 13 aos0 a 8 aos5 a 15 aos0 a 15 aos3 a 18 aos1 a 15 aos1 a 8 m a 15 a57,7% 1- 5 aos45% 3-10 aos5 a 8 m7 a 5 m5 a2 a 9 m60,5% menor de 2 aos3 a 1 mes11 aos1 ao 7 meses11 aos

Tabla 5Sntomas y signos sospechosos segn diagnsticoLeucemiaSndrome anmicoSndrome purpricoDolor seoInfiltracin: adenopatas no dolorosas, hepato y /o esplenomegalia

Linfoma no HodgkinMasa abdominalMasa mediastnicaTumor maxilarAdenopatas perifricas

T. sistema nervioso centralAtaxia, dismetra. HIC, vmitos, cefalea, problemas de conducta, paresias n. Craneanos

Linfoma de HodgkinAdenopatas cervicales

Sarcoma de partes blandasAumento de volumen rbita, extremidades, masa plvica, etc.

RetinoblastomaLeucocoria, estrabismo

Tumor de WilmsTumor abdominal flancoHematuria, hipertensin

OsteosarcomaCojera dolorosaAumento de volumen rodilla, hombro

T. testculoAumento volumen testculo

T. ovarioAumento volumen hipogastrio

Por otra parte hay una serie de sndromes congnitos que se asocian al desarrollo de un cncer con mucho mayor frecuencia que en la poblacin general. Todos ellos tienen baja incidencia, por lo cual solo mencionamos los ms frecuentes en latabla 6. A modo de ejemplo en el sndrome de Down la leucemia es 15 veces ms frecuente que en la poblacin general14,15,17.Tabla 6Sndrome genticos asociados a cncer

Anomalias cromosmicasTrisoma 21 (sndrome de Down)13q-Klinefelter XXYTrisomaLeucemiasRetinoblastomaCncer mamaMielodisplasia

Fragilidad del ADNAnemia de FanconiAtaxia telangectasiaXeroderma pigmentosoLeucemiasLeucemias, linfomasCncer de la piel

Sndromes inmunodeficienciaWiskott-AldrichInmunodeficiencia comnLinfomasLinfomas

Otras condicionesNeurofibromatosisHemihipertrofiaAniridiaCriptorquidiaDisgenesia gonadalMalformaciones urinariasNeurofibroma, glioma ptico, t. cerebralesT. Wilms, hepatoblastomaT. WilmsT. testicularesGonadoblastomaT. Wilms

CONFIRMACIN DE SOSPECHA DIAGNSTICAAl sospechar una enfermedad maligna en un nio, el deber del mdico general o del pediatra es referirlo a un centro de oncologa con el objeto de no demorar ms el diagnstico. El PINDA ha acreditado en el pas 14 centros que estn capacitados para el diagnstico y tratamiento, como se detalla ms adelante11. El diagnstico se confirmar a travs de una biopsia quirrgica, que debe ser realizada por un cirujano con experiencia en oncologa (se deben evitar complicaciones o diseminacin del probable tumor), para realizar estudios histopatolgicos en el caso de los tumores slidos, los que incluyen exmenes de inmunohistoqumica que revelan a travs de anticuerpos monoclonales la presencia de antgenos especficos para cada tumor. En el caso de las patologas hematolgicas malignas el mielograma es un examen esencial, pero que debe complementarse con estudios de inmunotipificacin a travs de la citometra de flujo que tambin emplea anticuerpos monoclonales para antgenos especficos. Estas determinaciones tienen importancia para el pronstico y tambin para aplicar determinado tratamiento. Es importante la precisin de estudios genticos (cariogramas) y moleculares (estudio de oncogenes) que en las leucemias y linfomas y en algunos tumores tienen importancia pronstica.Antes de plantear el tratamiento se debe realizar el estudio de etapificacin o de estadiaje, vale decir, la determinacin por imgenes (ecotomografa, TAC, RNM, cintigrafa sea u otra) de la presencia de metstasis regionales o a distancia. El tratamiento y el pronstico variarn segn sea la etapa o estadio en que se encuentre el tumor. En general se habla de etapa I cuando el tumor solo est presente en el rgano originario, etapa II cuando el tumor tiene una extensin local, III si la extensin es regional y IV si las metstasis se ubican a distancia.IMPACTO PSICOLGICO DEL DIAGNSTICO DE CNCERA pesar de la mejora del pronstico, todava el cncer del nio se sigue considerando por la poblacin general, e incluso por muchos mdicos, como una enfermedad potencialmente fatal o por lo menos con mayores posibilidades de fracasar que de curar. El anuncio del diagnstico es sentido por la familia como una situacin lmite de desesperanza absoluta y parlisis en una primera etapa, que se llama deshock. Posteriormente aparecen mecanismos de defensa: negacin, ira, negociacin, y luego, al darse la informacin real y al establecer una buena relacin con el mdico y equipo tratante, la familia va asumiendo el diagnstico y el pronstico. Se llega as a una adaptacin en que toda la energa familiar se vuelca en el empeo del tratamiento del nio junto con darle el mayor cario y proteccin. La mayora de las veces se cae en la sobreproteccin y en el descuido, no intencional, de los hermanos. Por todas estas consideraciones es importante que la familia reciba un apoyo psicolgico que le permita reforzar los elementos de resiliencia y disminuir la angustia, la depresin y otros elementos perturbadores de la salud mental familiar, que si estn presentes van a repercutir negativamente en el nio y por consecuencia en la recuperacin de su enfermedad.En el nio lo ms importante son los sntomas ansiosos y de temor al dolor y a la separacin de los padres. En el adolescente o nio mayor se producen situaciones ms complejas como rebelda y rechazo a la situacin de la enfermedad y tratamiento. Tambin esto se combina con sentimientos de frustracin por las limitaciones de su libertad como tambin pueden aparecer aspectos depresivos por sentimientos de prdida de su vida cotidiana (fiestas, amistades, escuela, un futuro lleno de posibilidades), baja autoestima (por ejemplo los tratamientos modifican transitoriamente la imagen corporal) y en ocasiones pueden sentirse amenazados por la posibilidad de muerte prxima.ETIOPATOGENIASe han logrado importantes avances en los ltimos aos en la identificacin de mecanismos genticos y moleculares que explicaran el desarrollo del cncer. Es tanta la informacin existente, que dara para escribir un artculo independiente. En ltimo trmino el cncer puede considerarse una enfermedad gentica si se tiene en cuenta que la clula cancerosa sufre una mutacin que la hace multiplicarse como un clon celular independiente.El estudio del retinoblastoma permiti descubrir un gen llamado Rb que interviene en las mitosis y que al producirse su deleccin en una doble mutacin de las clulas de la retina (casos espordicos) o una mutacin en la clula germinal y luego una segunda mutacin somtica (casos hereditarios) determina la aparicin del clon neoplsico. El gen del Rb pertenece al grupo de oncogenes llamados supresores, que tambin existen en otros tumores como el Wilms, hepatoblastoma, etc. Otro gen supresor es el p53 que regula la apoptosis (muerte celular programada) cuya deleccin unida a otros factores favorece la aparicin de diversos tumores.Otras alteraciones genticas descubiertas son la transformacin de los protooncogenes que son genes que intervienen en la regulacin de la proliferacin celular en oncogenes. A travs de alteraciones estructurales como traslocaciones, delecciones o fusiones se determina una perturbacin de la funcin de los protooncogenes. Por ejemplo, en el linfoma de Burkitt se produce una traslocacin 8:14 del protooncogen C-mycdel cromosoma 8 al 14 junto al locus del gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas. En el neuroblastoma se amplifica el protooncogen N-myc.Otras alteraciones derivan de la fusin de dos genes distintos a consecuencia tambin de una traslocacin, formndose los llamados factores de transcripcin como ocurre en el sarcoma de Ewing t (11; 22) oEWS-FLI.Todava no se conocen los mecanismos que producen todas estas alteraciones genticas que se combinan con otros mecanismos inmunolgicos y alteracin de mediadores celulares como por ejemplo los factores que intervienen en la neoformacin de los vasos sanguneos17-19.EPIDEMIOLOGIAChile todava no cuenta con un registro de cncer, por lo que no se tienen cifras exactas sobre la incidencia de cncer. En pediatra el cncer oscila entre 155 (Nigeria) a 58,6 (India, Bangalore) por 1 milln; en USA las cifras del SEER (programa de epidemiologa del National Cancer Institute, NCI) son de 135,6 para la raza blanca y de 107,6 para la raza negra; en Europa las cifras varan desde 109 (Alemania) a 140 para Suecia20. En Chile, el PINDA trata a la mayora de los nios menores de 15 aos de cncer, se atienden un promedio de 365 casos por ao; si se agregan los casos de histiocitosis de clulas de Langerhans, la cifra sube a 377 (en general se incluye en las estadsticas internacionales), lo que dara una tasa de 112,5 por milln que debiera ser incrementada en aproximadamente en 20% que corresponden a los pacientes no atendidos en el Sistema Pblico de Salud. Vale decir, se llegara a una cifra de 135, similar a USA o a Suecia. En latabla 7aparecen los casos nuevos de cncer anuales que se registran en el PINDA. En general la incidencia de las diferentes neoplasias es similar a la de los pases desarrollados, con una mayor ocurrencia de leucemias en nuestro pas: 38,1% con relacin al estudio del SEER de USA (raza blanca) y 32,1% del de Manchester en el Reino Unido, que tiene una cifra similar. Otra diferencia es la menor incidencia de neuroblastoma en nuestro pas: 2,9% con relacin a USA (SEER) y 7,6% respecto de Manchester11.Tabla 7Estimacin de casos nuevos de cncer por ao en la red del PINDA

n%

LeucemiasLinfoblsticaMieloide Mieloide crnicaT. sistema nerviosocentral (SNC)1110300030631446338,216,7

LinfomasE. HodgkinL. no Hodgkin26214712,5

T. slidosSarcoma partes blandasWilms Retinoblastoma OsteosarcomaT. clulas germinalesNeuroblastomaEwingHepatoblastoma251616151611100211129,4

HistiocitosisClulas Langerhans

12

12

3,2

Total377

Respecto a la mortalidad por cncer en la infancia, desde 1985 en nuestro pas el cncer ocupa el segundo lugar como causa de muerte desde los 5 a 15 aos y desde 1990 ocupa el 5 lugar en los menores de 15 aos. En 1995 fallecieron en el pas 4 854 nios, de los cuales 202 correspondieron a neoplasias, lo que da un porcentaje de 4,43%, que es casi el doble de lo acontecido 10 aos antes en 1985: 164 fallecimientos por cncer de un total de 6 986 (2,34%)21.FACTORES AMBIENTALES EN LA GNESIS DEL CNCER EN LOS NIOSA diferencia del adulto, en que los factores ambientales juegan un rol muy importante, en el nio solo se han demostrado correlacin con unos pocos factores cuya relevancia en el total de los cnceres es bastante pequea22,23.Radiacin ionizanteSi bien no est totalmente comprobado que la radiacin del feto predispone a la aparicin de leucemia como algunos estudios lo sugieren, ya est establecido la prohibicin de realizar estudios radiolgicos o de medicina nuclear a embarazadas.Lo que est demostrado es que la combinacin de quimioterapia (agentes alquilantes) y radioterapia predispone a un segundo tumor como sucede en enfermedad de Hodgkin, tumores del sistema nervioso central y en retinoblastoma.Radiacin ultravioletaLa excesiva exposicin al sol contribuye a la aparicin de cncer de la piel en el adulto. En los nios que padecen de xeroderma pigmentoso u otros defectos de la reparacin del ADN se asocian a una alta incidencia de neoplasia cutnea, que en definitiva les produce la muerte.DrogasSe comprob que el uso de dietilbestrol en la embarazada produca adenocarcinoma vaginal en las hijas, por lo cual esta droga est discontinuada. Se sospecha tambin un efecto carcinognico del alcohol y de la fenilhidantona en embarazadas como lo sugieren algunos casos aislados de neuroblastoma.Algunos quimioterpicos como los agentes alquilantes (ejemplo la ciclofosfamida) y otros como el etopsido (VP16) pueden inducir un segundo cncer, generalmente leucemia o linfoma. Tambin se ha comprobado una mayor incidencia de cncer (leucemia y linfoma) en pacientes trasplantados y que han recibido una intensa y prolongada exposicin a inmunosupresores.Los esteroides anabolizantes que se usan en algunos pacientes con anemia de Fanconi pueden causar hepatocarcinoma o adenoma heptico.Dieta y sedentarismoExiste una asociacin altamente sugerente de consumo alto de grasas, obesidad y mayor incidencia de cncer de colon, tero y mama en adultos. Estos antecedentes obligaran a los pediatras a realizar esfuerzos para el cambio de hbitos en los nios. Tambin el sedentarismo se ha asociado en el adulto con mayor ocurrencia de cncer de colon y prstata.TabacoLa asociacin entre tabaco y cncer pulmonar es un hecho demostrado. Es importante la prevencin del tabaquismo en los adolescentes. Tambin es preocupante el tabaquismo pasivo que puede repercutir muchos aos despus en nios de familia de fumadores.VirusAlgunos virus como el de la hepatitis B se asocian a hepatocarcinoma en adultos, as como el VHTL1 produce la leucemia T del adulto. Tambin el VIH se asocia con linfoma en adultos. La asociacin del virus de Ebstein Barr con el linfoma de Burkitt todava no es concluyente, pero es sugerente su participacin en su gnesis, as como tambin en la enfermedad de Hodgkin y en el linfoepitelioma o carcinoma nasofarngeo.PROGRAMAS DE CONTROL DE CNCER Y GRUPOS COOPERATIVOSA diferencia del adulto, en el nio la prevencin del cncer es limitada, ya que los factores exgenos son poco conocidos (probablemente agentes virales) o repercuten muchos aos despus en la vida adulta como se analiz en la seccin de factores causales ambientales (dieta, radiacin solar, contaminacin ambiental, etc.)Tampoco se han podido establecer en el nio programas descreeningo tamizaje como se hace en el adulto. El programa de tamizaje del neuroblastoma con la deteccin de catecolaminas urinarias con experiencias pilotos en Japn y en Canad ha tenido muchos falsos positivos y adems por su costo muy alto no ha sido adoptado ni en los pases de mayor desarrollo24.En el nio, por lo tanto, los programas de control de cncer deben enfocarse fundamentalmente en el aspecto teraputico y curativo. Es muy importante adems preocuparse de que los tratamientos tengan el menor nmero de efectos indeseables para asegurar una buena calidad de vida. Todo programa debe ser integral y considerar adems los aspectos psicolgicos y el tratamiento paliativo si no se logra la curacin.En Chile, desde 1988, existe el PINDA, que es un programa de control de cncer que desde su creacin ha estado enfocado a fines teraputicos y curativos y que desde 1997 abarca toda la patologa neoplsica del nio y tambin aborda los aspectos de calidad de vida, seguimiento y tratamiento paliativo. El PINDA adems de ser un programa, que cuenta con un financiamiento central de FONASA (Ministerio de Salud) para la adquisicin de las drogas antineoplsicas como fue el propsito inicial, tambin contribuye con drogas coadyuvantes como antibiticos y en algunas patologas con drogas antiemticas y factores estimuladores de colonias. El PINDA es tambin un grupo cooperativo nacional que aglutina a la gran mayora de los onclogos pediatras y especialistas mdicos y no mdicos que intervienen en el tratamiento del cncer infantil. El grupo cooperativo del PINDA aplica protocolos de tratamiento de excelencia en sus ramas no experimentales de los mejores grupos cooperativos extranjeros de Europa y Estados Unidos como el BFM, Wilms Tumor Study Group, IRS, POG, CCSG, SIOP, etc. Los protocolos se aplican sin adaptaciones, salvo excepciones, con el objeto de comparar los resultados nacionales con los de los grupos cooperativos creadores de los protocolos. Por otra parte, al igual que los grupos cooperativos, realiza estudios clnicos prospectivos y tambin ha realizado investigacin clnica y elaborado protocolos originales.El PINDA desarrolla su misin en 12 centros autnomos: 6 en Santiago (hospitales Luis Calvo Mackenna, Roberto del Ro, Exequiel Gonzlez Corts, San Borja-Arriarn, San Juan de Dios, Stero del Ro) y 6 en provincias (Gustavo Fricke de Via del Mar, Van Buren de Valparaso, Higueras de Talcahuano, Guillermo Grant Benavente de Concepcin, Regional de Temuco y Regional de Valdivia). Hay otros dos centros de apoyo: hospitales de Antofagasta y Talca, en los cuales se realiza parte de los tratamientos y que pronto se convertirn en centros autnomos.El PINDA como grupo cooperativo tambin estudia otros aspectos del cncer adems del tratamiento, habindose constituido comits de estudio de infectologa, enfermera, radioterapia, transfusiones, farmacia, patologa, dolor, psiquiatra, ciruga, seguimiento, etc.10,11.TRATAMIENTO DEL CNCER INFANTILEl tratamiento moderno del cncer infantil combina, segn el tipo de neoplasia y segn los factores de riesgo, diversas modalidades teraputicas: ciruga, radioterapia, quimioterapia, trasplante de mdula sea. El avance obtenido en gran medida es el resultado de aplicar protocolos de investigacin basados en estudios de fase 3 que investigan la eficacia de una droga o de un esquema determinado, en grupos de pacientes randomizados usando criterios bioticos estrictos. Los resultados se analizan con mtodos estadsticos cuya precisin tambin se ha perfeccionado.En oncologa peditrica la mayora de los pacientes se tratan con protocolos bien establecidos: ms del 80% en EE.UU. y en Europa25. En el PINDA el 100% de los pacientes es tratado con protocolos de excelencia, escogindose en la mayora las ramas no experimentales. Como se ha mencionado ms arriba, la misin esencial del PINDA ha sido y sigue siendo la asistencial: mejorar el mayor nmero de pacientes con la mejor calidad de vida.Los protocolos oncolgicos son bastante complejos y demandan la intervencin de un equipo multiprofesional: quimioterapeutas, cirujanos, radioterapeutas, enfermeras, infectlogos, nutrilogos, psiquiatras, qumicofarmacuticos, etc. Desgraciadamente la mayora de los tratamientos eficaces conllevan toxicidad y efectos colaterales que es necesario conocer y adoptar medidas para minimizarlos. Todo lo anterior explica que estos tratamientos deben efectuarse en centros acreditados que cuenten con los especialistas y con la experiencia y capacitacin adecuados.El tratamiento en sus primeras etapas es muy intensivo, ya que se pretende lograr la remisin completa y por lo tanto exige hospitalizaciones frecuentes y traslado del paciente y su familia a los centros oncolgicos acreditados, lo que provoca trastornos en la rutina de la vida familiar y en la escolaridad de los nios. De ah que el apoyo psicolgico de estos pacientes y su familia sea muy importante. Tambin la familia debe recibir de parte del equipo tratante una constante, veraz, prudente y adecuada informacin que tambin debe extenderse al paciente de acuerdo a su edad. El PINDA ha elaborado un manual de apoyo para los padres26, que ser complementado en el futuro con ms material educativo; tambin se ha traducido del alemn un librito que explica la quimioterapia a los nios27. Con la colaboracin del Ministerio de Educacin el PINDA ha logrado el establecimiento de una red de escuelas para nios oncolgicos anexa a los hospitales y varias fundaciones de ayuda han creado centros de acogida para los padres que vienen de provincia.En general, para no producir los problemas de separacin de los nios de sus padres, gran parte de los tratamientos se realiza en salas de quimioterapia ambulatoria. Tambin oncologa peditrica ha sido pionera en nuestro pas en permitir a los padres permanecer el mayor tiempo posible acompaando a sus hijos durante la hospitalizacin.CirugaLa ciruga sigue siendo un arma teraputica esencial en muchos tumores slidos: Wilms, sarcoma de partes blandas, neuroblastoma, osteosarcoma, retinoblastoma, t. testiculares, t. del ovario, t. cerebrales, sarcoma de Ewing. Los principios de la ciruga oncolgica en la actualidad son ciruga con bordes de tejido sano pero no mutilante, por lo cual en muchos tumores, que por el estudio clnico e imagenolgico se consideran inoperables, se realiza quimioterapia previa para reducir el tamao tumoral. La ciruga es fundamental en el diagnstico: realizacin de biopsia quirrgica y tambin en la instalacin de catteres centrales para evitar procedimientos dolorosos28.QuimioterapiaLa quimioterapia fue introducida a fines de la dcada del 40 por Goodman y Gilman (mostaza nitrogenada)6y por Farber5(aminopterina, precursor del methotrexato), y es uno de los pilares del tratamiento del cncer infantil. Actualmente hay en uso ms de 30 drogas aprobadas internacionalmente e incorporadas en los protocolos del PINDA y una decena de otras en fase 2 o 3 (protocolos experimentales).En la actualidad se tiende a utilizar los agentes quimioterpicos en combinacin para aprovechar el sinergismo, usndolos simultneamente cubriendo un espectro ms amplio de resistencia de "novo" de la clula cancerosa y para evitar la aparicin de resistencia adquirida. Las drogas ejercen su accin de diversa manera y en distintas fases del ciclo celular interfiriendo la estructura y/o la funcin de los cidos nucleicos. Algunas como la vincristina inhiben la fase M (mitosis); otras actan en la fase S como los llamados antimetabolitos que interfieren la sntesis de los cidos nucleicos, al introducirse en su estructura al poseer un parecido qumico que engaa el proceso de sntesis, sustituyendo las bases purina (6 mercaptopurina) o interfiriendo con el metabolismo del cido flico que es esencial para la sntesis de la timidina methotrexato. Otras drogas con accin similar son las antipirimidinas: Ara C, tioguanina, hidroxiurea, 5 fluoruracilo. Los derivados de la podofilotoxina (etopsido y tenipsido) son cicloespecficos interfiriendo la fase G2 a travs de la interaccin con la topoisomerasa II. Existen tambin quimioterpicos que son ciclodependientes pero no especficos como los alquilantes: mostaza nitrogenada, ciclofosfamida, ifosfamida. Como lo sugiere su nombre, reaccionan con los cidos nucleicos ya formados produciendo enlaces covalentes que alteran su funcin. Tambin son fase inespecficos algunos derivados de antibiticos como la doxorrubicina, daunomicina, actinomicina D, bleomicina, mitomicina, cuya toxicidad impide usarlos como antimicrobianos. Las antraciclinas (doxo y daunorrubicina) cuyo mecanismo de accin es mltiple: radicales libres que rompen las hebras de ADN o inhibicin de la topoisomerasa II. Los derivados del platino (cisplatino y carboplatino) tambin interfieren los cidos nucleicos formando enlaces. La asparraginasa destruye la l-asparragina, un aminocido esencial en la sntesis de las protenas ejerciendo su accin en la fase G1 del ciclo celular. Las nitrosureas (BCNU; CCNU) son tambin agentes alquilantes, pero son cicloindependientes.Una de las importantes limitaciones de los quimioterpicos es la toxicidad que se explica por su mecanismo de accin de interferir el ciclo celular que es comn a todas las clulas del organismo, especialmente aquellas que tienen una gran multiplicacin celular: sistema hematopoytico (anemia, neutropenia, trombocitopenia), sistema digestivo (mucositis, diarrea, tiflitis), piel y fanreos (alopeca, dermatitis), gnadas despus de la pubertad (esterilidad). Tambin son afectados otros sistemas u rganos como el rin (derivados del platino, methotrexato, ifo y ciclofosfamida, etc.), hgado (methotrexato, mercaptopurina, nitrosureas, etc.), miocardio (antraciclinas), pulmn (bleomicina, methotrexato), sistema nervioso central (vincristina, aracytin, methotrexato), odo (cisplatino).La poliquimioterapia debe administrarse con muchas precauciones y por quimioterapeutas y enfermeras capacitados y con experiencia. La toxicidad se puede objetivar de acuerdo a tablas (NCI, OMS, etc.) y segn el grado se deben modificar las dosis29-31.RadioterapiaEs otro procedimiento muy til en numerosas neoplasias, ya que proporciona tasas elevadas de control local tumoral de la zona tratada: tumores cerebrales, sarcomas, Hodgkin, retinoblastoma, tumor de Wilms, leucemias y linfomas (como mtodo profilctico de compromiso tumoral del SNC).Sin embargo, las secuelas que produce en los tejidos en crecimiento como tambin a largo plazo (aparicin de segundos tumores) ha obligado a disminuir dosis o a prescindir de esta tcnica en algunas circunstancias. Por otro lado los importantes avances tecnolgicos han permitido disminuir toxicidad local.La aplicacin de la radioterapia requiere de especialistas muy experimentados y de contar con equipos de tecnologa avanzada32,33.Trasplante de mdula seaEl trasplante de mdula sea (TMO) es en buenas cuentas una quimioterapia muy intensiva y en muchos casos radioterapia corporal total que producen una ablacin de la neoplasia y de la mdula sea, la que es rescatada por el trasplante. Es un procedimiento sumamente complejo y que requiere de un equipo muy bien entrenado y de infraestructura y tcnicas especiales, todo lo cual hace que los costos sean muy elevados y que solo algunos centros puedan realizar TMO. Afortunadamente solo la minora de los pacientes 5 a 10% lo requieren. Hay varios tipos de TMO: alognico relacionado (mdula sea de un donante relacionado histocompatible), TMO alognico de donante no relacionado, TMO autlogo de la propia mdula sea o de clulas primitivas hematopoyticas perifricas, TMO de sangre de cordn, que es muy rica en clulas primitivas.El TMO ha sido muy til en lograr la curacin de algunos pacientes refractarios a las terapias convencionales estando establecido como de rutina en: primera recada de leucemia mieloide, recada precoz de leucemia linfoblstica, leucemia mieloide crnica, leucemias de alto riesgo que tengan alteraciones cromosmicas especficas (traslocacin 9:22 o 4:11), no respondedor a prednisona al 8 da o que no lleguen a la remisin completa en el da 33, el linfoma no Hodgkin linfoblstico tiene indicaciones parecidas a la leucemia linfoblstica; en los otros tipos de linfoma no Hodgkin se plantea autotrasplante si se hacen refractarios o se presenta recada precoz. Tambin en algunas recadas de tumores slidos se plantea el TMO autlogo33,34. En otras condiciones o los TMO de cordn o no relacionados se consideran experimentales36.En el PINDA, desde octubre de 1999, se estn realizando TMO de rutina tanto alognicos relacionados como autlogos. Se acredit el Hospital Luis Calvo Mackenna y el FONASA-MINSAL proporciona el financiamiento.Tratamiento de soporteAdems de estas modalidades de tratamiento especficas, el nio con cncer requiere un tratamiento de soporte muy intenso y complejo: ayuda psicolgica, nutricional, transfusiones de hemoderivados, tratamiento de las complicaciones infecciosas y metablicas, ayuda escolar, manejo del dolor, manejo de los vmitos, etc.37-39. Adems se debe seguir con el control despus de finalizado el tratamiento. En el PINDA se est desarrollando un programa de seguimiento que explora tambin la prevencin y el diagnstico precoz de efectos adversos a largo plazo.Por ltimo toda asistencia a un nio con cncer debe contemplar un programa de cuidados paliativos y de enfermo terminal. Es un imperativo tico no abandonar y seguir con los cuidados correspondientes de aquellos nios que recaen y se hacen refractarios al tratamientoEn resumen, el tratamiento del cncer infantil es muy complejo al combinar numerosos procedimientos y debe realizarse a travs de un equipo multiprofesional experimentado y en centros debidamente acreditados. Debe ser un tratamiento integral que no solo contemple los aspectos mdicos como tambin la asistencia psicolgica, de enfermera, paliativa, etc.RESULTADOSEn la introduccin establecamos que en Chile se curan aproximadamente el 65% de todos los cnceres del nio. En un artculo aparecido en esta revista detallamos los resultados logrados por el PINDA en sus primeros 10 aos de trabajo8. De ah que solo como ejemplo mencionaremos los resultados de la leucemia linfoblstica aguda obtenidos en nuestro pas, que es la neoplasia paradigmtica de la infancia por su importancia y frecuencia40-45. Latabla 8demuestra la evidente mejora progresiva de la sobrevida y de la curacin de la leucemia. Los primeros resultados publicados solo daban cuenta de casos anecdticos de curacin40. Posteriormente, al aplicar protocolos ms establecidos y de poliquimioterapia, se alcanzan mejores resultados40y por grupos cooperativos que logra juntar ms casustica: Gopech (grupo oncolgico peditrico chileno)41, grupo peditrico de la Sociedad Chilena de Hematologa42y finalmente GECI (grupo de estudios de cncer infantil), auspiciado por la Sociedad Chilena de Pediatra a travs de la Rama de Hematologa y Oncologa43. Es notable el avance en los ltimos protocolos del PINDA, aunque los resultados del ltimo estudio son provisorios y sin lugar a dudas la sobrevida disminuir entre 15 a 20% con un seguimiento mayor.Tabla 8Sobrevida libre de eventos en leucemia linfoblstica segn mtodo de Kaplan MeierProtocolo Zuelzer, adaptado Hospital San Juan de Dios (1962-71)Protocolo Saint Louis 011 a 69,01la72 (1972-79)Resultados no publicados de Gopech (1978-85)Primer protocolo nacional LLA 1984 (1985-87)Ensayo piloto BFM83 (1986-87)Primer protocolo PINDA (1988-1992)Segundo Protocolo PINDA (1992-1995)Tercer Protocolo PINDA (1996-1998)5% (15 aos de observacin) (40)36,5% (SLE 5 aos) (40)30-40% (41)44,8% (72 meses Kaplan Meier) (42)51% (60 meses Kaplan Meier) (43)60% 2 (mediana de observacin 91 meses) (44)70% (mediana de observacin de 43 meses) (45)91% (mediana de observacin 14 meses) (45)

Se realiz un estudio de la mortalidad del cncer infantil en nuestro pas comparando el perodo de 1982-1987 en que el PINDA no exista con el perodo 1991-1996 en que el programa estaba operativo y se encontr una disminucin significativa de 20% (midiendo intervalos de confianza de 95%). Ms notoria an es la disminucin de la mortalidad especfica por enfermedad de Hodgkin y linfoma no Hodgkin que alcanz a 53 y 54% respectivamente21.La sobrevida diferencial en cncer es la resta entre incidencia esperada menos el nmero de muertos por cncer. Si asumimos una incidencia de 120 casos por milln, la sobrevida diferencial mejor estudiando los grupos arriba mencionados desde 74 a 77%46.1. Comit Directivo PINDA2. Departamento Pediatra Occidente, Universidad de Chile, Servicio de Pediatra, Hospital San Juan de Dios.REFERENCIAS1.Le Fanu J:1971: Curing childhood cancer. En: James Le Fanu The Rise and Fall of Modern Medicine, Little, Brown and Co., Londres 1999: 138-57. 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