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Está bem estabelecido que o número de enovelamentos possíveis para proteínas fica

entre 1.000 e 10.000. Podemos imaginar um espaço finito composto por todos

enovelamentos proteicos, chamaremos esta abstração de espaço de enovelamento de

proteínas.

Referências

Chothia C. Proteins – 1000 families for the molecular biologist. Nature, 357 (1992), 543-544

Govindarajan S, Recabarren R, Goldstein RK. Estimating the total number of protein folds. Proteins, 35 (1999), 408-414

Kolodny R, Pereyaslavets L, Samson AO, Levitt M. On the universe of protein folds. Annu Rev Biophys, 42 (2013), pp. 559-582

Orengo CA, Jones DT, Thornton JM. Protein superfamilies and domain superfolds. Nature, 372 (1994), 631-634

Espaço de enovelamento de proteínas

Espaço de Enovelamento de Proteínas

2

Consideramos agora a diversidade química de moléculas com massa molecular até

500 e que não apresente metais. Essa diversidade química gera um espaço com

aproximadamente 1063 moléculas (Bohacek et al., 1996; Dobson, 2004; Kirkpatrick &

Ellis, 2004; Lipinski & Hopkins, 2004; Shoichet, 2004; Stockwell, 2004).

Referências:

Bohacek RS, McMartin C, Guida WC. The art and practice of structure-based drug design: a molecular modeling perspective. Med Res Rev. 1996; 16(1):3–50

Dobson CM. Chemical space and biology. Nature. 2004; 432(7019):824–828.

Kirkpatrick P, Ellis C. Chemical Space. Nature 2004; 432:823

Lipinski C, Hopkins A. Navigating chemical space for biology and medicine. Nature. 2004;432(7019):855–861.

Shoichet BK. Virtual screening of chemical libraries. Nature. 2004; 432(7019):862–865.

Stockwell BR. Exploring biology with small organic molecules. Nature. 2004; 432(7019):846–854.

Espaço químico

3

Espaço Químico

Vamos selecionar um elemento do espaço de enovelamento de proteínas, por exemplo

a proteína quinase dependente de ciclina (CDK). Agora imaginemos um subespaço do

espaço químico formado de moléculas que se ligam não-covalentemente à CDK, como

indicado abaixo. Podemos imaginar que temos a fechadura da CDK (sítio ativo) e

procuramos entre todas as chaves (moléculas do espaço químico) as que se encaixam

nesta fechadura. O subespaço químico está indicado pela elipse tracejada à direita.

Relação entre um elemento do espaço de enovelamento de proteínas e um subconjunto do espaço químico

4

Espaços de Enovelamento de Proteínas e Químico

Agora consideremos um espaço matemático formado por um número infinito de

funções. Estas funções são capazes de prever a afinidade de ligação de uma molécula

do espaço químico por uma proteína do espaço de enovelamento proteico.

Relação entre um elemento do espaço de enovelamento de proteínas e um subconjunto do espaço químico

5

Espaço de Funções Escores

log(𝐾𝑖) =

𝑖=0

𝑁

𝛼𝑖𝑥𝑖 +

𝑗=0

𝑀

𝛽𝑗𝑦𝑖2

log(𝐾𝑖) =

𝑖=0

𝑁

𝛼𝑖𝑥𝑖 +

𝑗=0

𝑀

𝑘=0

𝑀

𝛾𝑗,𝑘 𝑧𝑗,𝑘 +

𝑗=0

𝑀

𝛽𝑗𝑦𝑖2

log(𝐾𝑖) =

𝑖=0

𝑁

𝛼𝑖𝑥𝑖 +

𝑗=0

𝑀

𝑘=0

𝑀

𝛾𝑗,𝑘 𝑧𝑗,𝑘 + 𝐴.𝐸𝑥𝑝(𝑤)

𝑗=0

𝑀

𝛽𝑗𝑦𝑖2

log(𝐾𝑖) =

𝑖=0

𝑁

𝛼𝑖𝑥𝑖 + 𝐴

𝑗=0

𝑁

𝛽𝑗𝑦𝑗 + 𝐵

𝑘=0

𝑁

𝛾𝑘𝑧𝑘 + 𝐶

𝑘=0

𝑁

𝜔𝑘𝑧𝑘2 + 𝐷

𝑘=0

𝑁

𝜔𝑘𝑧𝑘3 + 𝐸

𝑘=0

𝑁

𝜔𝑘𝑧𝑘4

log(𝐾𝑖) =

𝑖=0

𝑁

𝑗=0

𝑀

𝑘=0

𝑀

𝛾𝑖,𝑗,𝑘 𝑧𝑖,𝑗,𝑘 + 𝐵. 𝑆𝑖𝑛(𝑤)

𝑗=0

𝑀

𝛽𝑗𝑦𝑖2

log 𝐾𝑖 =

𝑖=0

𝑁

𝛼𝑖𝑥𝑖 + 𝐴.𝐸𝑥𝑝 𝜔

𝑗=0

𝑀

𝛽𝑗𝑦𝑖2 …

No diagrama esquemático abaixo, escolhemos a CDK do espaço de enovelamento de

proteínas e selecionamos o subconjunto de moléculas do espaço químico que se ligam

à CDK. Agora buscamos no espaço de funções escores, uma equação adequada para

prever a afinidade dos ligantes pela proteína selecionada.

Relação entre um elemento do espaço de enovelamento de proteínas e um subconjunto do espaço químico mediada pela função

do espaço de funções escores. 6

Espaço de Funções Escores

Relação entre um elemento do espaço de enovelamento de proteínas e um subconjunto do espaço químico mediada pela função

do espaço de funções escores. 7

Espaço de Funções Escores

Moléculas

puras

Base de dados

moleculares

Cálculo da

afinidade

proteína-ligante

teórico (com

função escore)

Seleção dos

melhores

resultados

Testes in vitro

Seleção de alvo

molecular

Simulações de

docking

Testes in vivo

in silico

in vitro

in vivo

Neste fluxograma, a seleção dos resultados do virtual screening é

realizada a partir da análise da função score, no caso da CDK citada.

Virtual Screening

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