Banu 2014 cover.jpg

BANU 2 2014 isi.pdf

155

WHAT ARE PHARMACOLOGICAL TREATMENT REGIMENS AND

ALGORITHMS FOR NEUROPATHIC PAIN? EVIDENCE BASED REVIEW

Thomas Eko Purwata

Bagian/SMF Neurologi FK UNUD/RSUP Denpasar-Bali

Abstrak

Nyeri Neuropatik (NN) merupakan salah satu bentuk nyeri kronik yang sangat sulit

ditangani , obat-obatan golongan analgesik dan anti inflamasi non steroid kurang mempan

untuk mengobati NN. Nyeri neuropatik sering membuat frustasi baik pasien maupun

dokternya, tidak jarang terjadi gangguan tidur, kecemasan dan depresi, sebagai akibatnya

kualitas hidup pasien menurun.

Gejala klinik NN sangat bervariasi dan individual. Pada penyakit yang sama gejala

kliniknya dapat berubah dari waktu ke waktu dan pada individu yang satu gejalanya tidak selalu

sama dengan individu yang lain, demikian pula respon pengobatannya sangat individual

sehingga hal ini menyulitkan diagnosis dan terapinya.

Manejemen NN masih merupakan tantangan , hanya sekitar 50% pasien yang diobati

berkurang rasa nyerinya, itupun nyerinya tidak hilang total dan seringkali efek samping obat

tidak dapat ditoleransi oleh pasien. Pendekatan terapi nyeri neuropatik yang rasional adalah

berdasarkan mekanisme terjadinya NN dan evidence based medicine (EBM). Terapi

farmakologik masih merupakan terapi utama NN. Semua organisasi Internasional

merekomendasikan lini pertama obat-obatan golongan pregabalin atau gabapentin, trisiklik anti

depresan dan lidokain topikal untuk terapi farmakologik NN, kecuali untuk neuralgia

trigeminal obat lini pertama adalah karbamasepin dan okskarbasepin.

Kata kunci : evidence based medicine , nyeri neuropatik, terapi farmakologik.

PENDAHULUAN

Nyeri Neuropatik (NN) merupakan salah satu bentuk nyeri kronik yang sulit diobati,

obat-obatan penghilang rasa sakit dan anti inflamasi non steroid pada umumnya kurang

responsif untuk mengobati NN. Penatalaksanaan NN masih merupakan tantangan , hanya

sekitar 50% pasien yang diobati berkurang rasa nyerinya, itupun nyerinya tidak hilang total

dan seringkali efek samping obat tidak dapat ditoleransi oleh pasien.1 Nyeri neuropatik pada

HIV (Human Immunodeficiency Virus), Chemotherapy Induced Peripheral Neuropathy dan

Lumbasacral radiculopathy seringkali refrakter terhadap obat-obatan dan sampai sekarang

masih belum ada obat-obatan yang memberikan hasil yang memuaskan.2 Nyeri neuropatik

156

sering membuat putus asa baik pasien maupun dokternya, tidak jarang terjadi gangguan tidur,

kecemasan dan depresi bahkan percobaan bunuh diri.

Mekanisme terjadinya NN sangat komplek, melibatkan mekanisme sentral dan perifer.

Penelitian akhir-akhir ini membuktikan adanya peran yang penting dari sel glia dan sel immun

dalam patogenesis NN.3

Gejala klinik NN sangat bervariasi dan invidual. Pada penyakit yang sama gejala

kliniknya dapat berubah dari waktu ke waktu dan pada individu yang satu gejalanya tidak selalu

sama dengan individu yang lain, demikian pula respon pengobatannya sangat individual

sehingga hal ini menyulitkan diagnosis dan terapinya.4 Untuk mengurangi variasi dari efikasi

terapi diperlukan alat ukur yang telah distandarisasi.5

Pendekatan terapi nyeri neuropatik yang rasional adalah berdasarkan mekanisme

terjadinya NN. Manajemen NN kronik idealnya dilakukan secara multidisiplin dan evidence

based dengan memperhatikan untung dan ruginya. Semua organisasi Internasional

merekomendasikan lini pertama obat-obatan golongan pregabalin atau gabapentin, trisiklik anti

depresan dan lidokain topikal untuk terapi farmakologik NN5-7, kecuali untuk neuralgia

trigeminal obat lini pertama adalah karbamasepin.5,8

DEFINISI NYERI NEUROPATIK

Definisi baru dari NP adalah nyeri yang berasal dari lesi atau penyakit yang mengenai

sistem saraf somatosensoris.10

MANAJEMEN

Nyeri neuropatik merupakan salah satu bentuk nyeri kronik yang sangat sulit ditangani,

meskipun pengetahuan kita tentang NN telah berkembang sangat pesat dengan

diketemukannya sistem sinyal multipel dan peranan sel glia dalam mekanisme NN. Penemuan

tersebut membawa kemajuan dalam terapi tetapi masih banyak pasien NN yang tidak

mendapatkan pengurangan nyeri yang memadai dengan terapi yang ada pada saat ini.11 Pada

NN kronik jarang dapat dilakukan terapi kausal sehingga pengobatan simtomatis masih

merupakan pilihan yang terbaik.7

Manajemen NN kronik idealnya dilakukan secara multidisiplin. Pada prinsipnya

manajemen NN dibagi menjadi terapi farmakologik dan non farmakologik. Terapi

farmakologik sampai saat ini masih merupakan pilihan utama untuk NN.7 Untuk mendapatkan

hasil pengobatan yang optimal diperlukan strategi pengobatan pasien NN seperti terlihat pada

Gambar 1 dan Tabel 1.

157

Gambar 1. Algoritma terapi nyeri neuropatik perifer.9

Tabel 1.Algoritma manajemen terapi farmakologik nyeri neuropatik.2,12

Tahap 1

• Assesmen nyeri dan tegakkan diagnosis NN, bila ragu-ragu rujuk ke ahli saraf atau

spesialis nyeri.

• Bila mungkin cari dan obati kausa NN, bila ragu-ragu rujuk ke spesialis terkait.

• Identifikasi komorbiditas yang relevan (misalnya penyakit jantung, ginjal, hati, depresi

dll.) yang dapat diperberat oleh NN.

• Berikan penjelasan diagnosis dan rencana pengobatan pasien.

158

• Berikan penjelasan kepada pasien bahwa pengobatan NN memerlukan obat dengan

awitan yang relatif lambat, berlangsung cukup lama dan kemungkinan dapat terjadi

efek samping.

Tahap 2

• Terapi awal penyebab NN bila mungkin.

• Terapi awal gejala NN sesuai dengan guideline (GL) : TCA/SSNRI dan atau

Gabapentin/Pregabalin.

• Pemilihan obat yang dipakai dengan memperhatikan jenis penyakit, khasiat dan efek

samping obat, misalnya pada penderita dengan gangguan tidur dan cemas, obat pilihan

adalah amitriptilin yang diberikan pada malam hari, kecuali ada kontra indikasi dengan

obat tersebut.

• NN perifer terlokalisir : lidokain topikal secara tunggal atau kombinasi dengan obat

lini pertama.

• Dimulai dengan dosis rendah dan titrasi setiap beberapa hari.

• Dosis dinaikkan sampai dosis optimal bila respon pengobatan kurang memadai dan

efek samping obat dapat ditoleransi penderita.

• Untuk pasien NN akut, nyeri kanker, atau eksaserbasi episodik dari nyeri hebat

dipertimbangkan terapi analgesik opiat atau tramadol secara tunggal atau kombinasi

dengan obat lini pertama.

• Evaluasi pasien kemungkinan untuk mendapatkan terapi non farmakologik.

Tahap 3

• Assesmen ulang nyeri dan kualitas hidup pasien

• Bila terjadi penurunan nyeri yang memadai (misalnya rata-rata VAS menjadi ≤

3/10) dan efek samping obat dapat ditoleransi maka terapi dilanjutkan.

• Bila nyeri berkurang sebagian (misalnya rata-rata VAS menjadi ≥ 4/10) tambahkan

salah satu obat lini pertama dan penambahan obat ini dilakukan dengan titrasi dosis.

Kombinasi obat kemungkinan lebih efektif daripada obat tunggal meskipun interaksi

obat seringkali menimbulkan masalah.

• Untuk nyeri yang bersifat tajam dan menusuk, misalnya neuralgia trigeminal, maka

pengobatan dapat dimulai dengan obat golongan antikonvulsan seperti karbamasepin

atau okskarbasepin, gabapentin, fenitoin dan lain-lain.

159

• Untuk nyeri yang bersifat tumpul seperti terbakar dan sulit dilokalisir seperti neuralgia

pasca herpes zoster maka pengobatan dapat dimulai dengan anti depresan seperti

amitriptilin, nortriptilin, desipramin, duloksetin, venlafaksin, dan lain-lain.

• Bila respons tidak memadai ( misalnya penurunan skala nyeri < 30% ) ganti obat

dengan obat lini pertama yang lain.

Tahap 4

• Bila obat tunggal dan kombinasi dari obat golongan lini pertama gagal

pertimbangkan obat lini 2 dan 3 atau rujuk ke spesialis nyeri atau pusat nyeri

multidisiplin.

_________________________________________________________________________

Keterangan : NN = nyeri neuropatik; TCA = tricyclic antidepressant; SSNRI = selective

serotonin norepinephrine reuptake inhibitor. VAS = visual analog scale

Neuropathic Special Interest Group (NeuPSIG) of the International Association for the Study of Pain

(IASP) dan European Federation Neurological Society (EFNS) membuat GL terapi farmakologik NN

( lihat tabel 2 dan 3) , tetapi GL ini mempunyai keterbatasan karena hanya fokus pada nyeri neuropati

diabetik (NND) dan neuralgia pasca herpes (NPH).

Tabel 2. Rekomendasi terapi berbagai nyeri neuropatik berdasarkan EBM.13

160

Tabel 3. Rekomendasi untuk terapi lini pertama NN.5-7,14

Pada GL diatas sebagai lini pertama adalah obat-obatan golongan trisiklik anti

depresan, calcium channel α2ð ligand , selective serotonin norepinephrine reuptake inhibitors

(SSNRIs) dan lidokain 5% topikal. Analgesik opiat dan tramadol direkomendasikan sebagai

obat lini kedua sedangkan lini ketiga antara lain adalah antidepresan seperti : bupropion,

sitalopam dan paroksetin; anti konvulsan seperti : karbamasepin, okskarbasepin, lamotrigin,

asam valproat, topiramat, kapsaisin, memantin, dextrometorphan dan meksiletin. Untuk terapi

neuralgia trigeminal obat pilihan pertama adalah karbamasepin dan okskarbasepin, sedangkan

lini kedua adalah baklofen dan lamotrigine.8

Dalam terapi NN perlu pertimbangan antara efektivitas dan keamanan, obat yang ideal

seyogyanya mempunyai efektivitas yang tinggi dan efek samping yang rendah. Perbandingan

161

efektivitas dan keamanan berbagai macam obat yang sering dipakai dalam terapi NN dapat

dilihat pada tabel 4.

Tabel 4. Perbandingan efektivitas dan keamanan pengobatan nyeri neuropatik.15

Finnerup, dkk (2005) membuat sebuah algoritma terapi farmakologik NN perifer

dengan mempertimbangkan hal-hal berikut: (1) derajat pengurangan nyeri, (2) dukungan

penelitian skala besar dan kualitas penelitian yang baik, (3) efek pengurangan nyeri yang

persisten, (4) efek samping yang minimal, (5) efek pada kualitas hidup, dan (6) biaya yang

terjangkau.9,15

Pemilihan terapi berdasarkan pengurangan nyeri adalah: TCA > Opioid > Tramadol >

Gabapentin dan Pregabalin. Bila unsur keamanan dan perbaikan kualitas hidup

dipertimbangkan maka urut-urutan pemilihan terapi adalah: Gabapentin/ Pregabalin >

Tramadol > Opioid > TCA. Pada Trigeminal neuralgia obat yang memiliki NNT paling baik

adalah Carbamazepin (1,7-1.8)9.13,15 Terapi farmakologik terbaru yang belum masuk GL

tetapi telah banyak diteliti antara lain : Botulinum toxin A, Cannabioids dan plester kapsaisin

dosis.2,4,11

Botulinum Toxin

162

Botulinum toxin tipe A (BTX-A) yang diberikan intradermal merupakan penemuan baru untuk

pengobatan NN, efek penghilang nyerinya tidak tergantung dari efek pada tonus otot, BTX-A

diduga bekerja dengan mengurangi inflamasi neurogenik.2,4

Plester kapsaisin konsentrasi tinggi.

Kapsaisin adalah agonis dari TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid). Cara

kerjanya dengan mengaktifkan TRPV ligand gated channels pada serat saraf yang

menyebabkan depolarisasi, inisiasi dari aksi potensial dan mentransmisikan sinyal nyeri

menuju medula spinalis.4

Kapsaisin topikal konsentrasi rendah (0.075%) saat ini dipakai sebagai obat lini

ketiga dalam pengobatan NPH dengan hasil moderat. Kelemahannya adalah harus dipakai

beberapa kali sehari dan menyebabkan sensasi rasa terbakar selama hari sebelum efek

analgesiknya mulai bekerja.4

Hasil dari Randomized Controlled Trial pada pasien NPH menunjukkan aplikasi

tunggal plester kapsaisin konsentrasi tinggi lebih efektif dibandingkan dengan konsentrasi

rendah dalam mengurangi nyeri sejak minggu kedua setelah aplikasi dan terus bertahan sampai

8 minggu.16-17

Penelitian pada painful HIV neuropathy menunjukkan tidak ada perbedaan yang bermakna

antara kelompok kapsaisin dan kontrol dalam mengurangi nyeri.18

Qutensa (NeurogesX) plester kapsaisin dosis tinggi (8%) sudah disetujui oleh FDA

pada Nopember 2009 untuk pengobatan NPH. Qutensa mempunyai efikasi yang lebih baik

daripada dosis rendah. Obat ini paling cocok untuk pasien-pasien dengan keluhan nyeri seperti

terbakar dan alodinia terhadap rangsang mekanikal dan panas.4

Cannabioids

Pemakaian Cannabioids untuk terapi nyeri kronik banyak diteliti setelah ditemukannya

reseptor Cannabioids dan ligan endogennya.4 Oromukosal Cannabioids terbukti cukup efektif

untuk terapi nyeri pada pasien sklerosis multipel dan gejala alodinia pada neuropati perifer

yang refrakter.19 Efek samping Cannabioids antara lain : dizzines, mulut kering, mengantuk,

fatigue dan perasaan tidak nyaman pada gastrointestinal. Cannabioids dapat menyebabkan

eksaserbasi kondisi psikiatrik sehingga tidak disarankan pada pasien dengan gangguan

psikiatrik. Toleransi dan dependensi pada pemakaian jangka panjang masih kontroversi.

Peredaran obat ini masih sangat terbatas.4

163

Antagonis N-methyl-D aspartis acid (NMDA)

Antagonis NMDA seperti dextromethorphane, memantine dan riluzole hasilnya ada yang

bagus ada yang tidak bermanfaat. Terapi dextrometorphane pada NND memberikan hasil baik

tetapi pada NPH tidak bermanfaat, demikian pula memantine pada umumnya kurang efektif.4,5

Kombinasi obat

Kebanyakan obat hanya mengurangi sebagian dari rasa nyeri dan bila dosis terus

dinaikkan akan timbul efek samping sehingga perlu dipertimbangkan kombinasi beberapa obat

dengan mekanisme kerja yang berbeda. Sampai saat ini belum ada obat tunggal yang efektif

untuk semua jenis NN. Tujuan kombinasi obat adalah untuk mendapatkan efek terapi yang

lebih baik dan mengurangi efek samping yang mungkin timbul.

Penelitian kombinasi obat masih belum banyak diteliti. Kombinasi gabapentin dan

morfin extended release (ER) dapat mengurangi dosis masing-masing obat dan efek terapi yang

lebih baik dalam mengurangi nyeri daripada obat tunggal pada pasien NND dan NPH. Efek

samping yang timbul juga lebih sedikit.20

Open label prospective cohort study pada 403 pasien NN yang diobati dengan

kombinasi oxycodone ER dan pregabalin dapat mengurangi nyeri dengan dosis yang lebih

rendah daripada dosis tunggal.22 Kombinasi nortriptilin dan gabapentin lebih superior daripada

pengobatan secara sendiri-sendiri,23 hasil yang sama pada kombinasi pregabalin dan lidokain

5% (Baron)

Interventional Pain Management (IPM)24

IPM dapat dipertimbangkan pada pasien-pasien yang tidak memberikan respon yang

memadai dengan terapi farmakologik baik secara tunggal maupun kombinasi. NeuPSIG hanya

memberikan 4 rekomendasi lemah berdasarkan bukti klinik, keamanan dan efikasi dari

tindakan : 1.injeksi epidural pada Herpes Zoster ; 2. injeksi steroid pada radikulopati ; 3.

stimulasi medula spinalis pada Failed back surgery syndrome dan 4. stimulasi medula spinalis

pada Complex Regional Pain Syndrome tipe 1.24

RINGKASAN

Manajemen NN yang rasional adalah berdasarkan mekanisme terjadinya NN dan GL yang

direkomendasikan oleh beberapa organisasi Internasional. Semua organisasi Internasional

merekomendasikan lini pertama obat-obatan golongan pregabalin atau gabapentin, trisiklik anti

depresan dan lidokain topikal untuk terapi farmakologik NN, kecuali untuk neuralgia

164

trigeminal obat lini pertama adalah karbamasepin. Terdapat beberapa obat baru yang belum

masuk dalam GL tetapi memberikan harapan pada baru di masa mendatang. IPM dapat

dipertimbangkan pada pasien-pasien yang tidak memberikan respon yang memadai dengan

terapi farmakologik.

Daftar Pustaka

1. O’Connor AB. Neuropathic pain: a review of the quality of life impact, costs, and cost-

effectiveness of therapy. Pharmacoeconomics 2009;27(2):95-112.

2. Dworkin RH, O’Connor AB, Audette J et al, Recommendations for the Pharmacological

Management of Neuropathic Pain: An Overview and Literature Update.Mayo Clin Proc

2010;85(3)(suppl):S3-S14.

3. Ji RR, Berta T, Nedergaard M. Glia and Pain : Is chronic pain a gliopathy ? Pain . In press 2013.

4. Attal N, Bennet LH, Treede RD. Neuropathic Pain Update : From Basic Mechanism to Clinical

Management. In:Tracey I editor. Pain 2012 : Refresher course, 14th World Conggres on Pain.

Seattle: IASP Press, p 85-103.

5. Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpaa M et al, EFNS Guidelines on The Pharmacological

Treatment of Neuropathic Pain, European J of Neurol 2010:17:1113-1123.

6. Attal N, Finnerup NB, Pharmacologic Management of Neuropathic Pain, Pain Clinical Updates

2010, 28(9).

7. Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS . The evidence for pharmacological treatment of

neuropathic pain. PAIN 150 ; (2010) : 573–581

8. Gronseth G, Cruccu G, Alksne J.Practice Parameter: The diagnostic evaluation and treatment

of trigeminal neuralgia (an evidence-based review) Neurology 2008;71:1183–1190

9. Finnerup NB, Otto M, McQuay H, Jenses TS, Sindrup SH, Algorithm for Neuropathic Pain

Treatment: An Evidence Based Proposal, Pain, 2005(118): 289-305

10. Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, et al. Neuropathic pain: redefinition and a grading system

for clinical research purposes. Neurology 2008;70(18):1630-1635.

11. Jensen TS, Finnerup NB. Management of Neuropathic Pain. In : Mogil F, editor. Pain 2010 An

updated review Refresher Course Syllabus. Seattle: IASP Press, p 283-9.

12. Konsensus Nasional 1 Kelompok Studi Nyeri Perdossi. Diagnostik dan Penatalaksanaan Nyeri

Neuropatik. Dalam : Suryamiharja A dkk editor. Penuntun Penggunaan obat-obat analgesik dan

analgesic adjuvant. Edisi pertama, Airlangga University Press 2011, p 53-60

13. Votrubec M, Thong I. Neuropathic pain. A management update. Australian Family Physician

2013;42:1/2:92-97

14. Rhodes C. Update on Therapies for Neuropathic Pain. The Pain Practitioner 2011 ;21(3):45

15. Pinzon R. Terapi Rasional Untuk Nyeri Neuropatik. Symposium Nyeri. Indonesian Pain

Society, Yogya, 2013.

16. Backonja M, Wallace MS, Blonsky ER, et al. NGX-4010, a high-concentration capsaicin patch,

for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomised,double-blind study. Lancet Neurol.

2008;7(12):1106-1112.

17. Qutenza (NGX-4010): Full prescribing information. http://wwwm.neurogesx.com/ngx_4010.

diakses 10 Nopember 2013

18. European Medicines Agency. CHMP assessment report for

Qutenza.http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Qutenza/H-909-en6. pdf.

Diakses 10 November, 2013.

19. Dworkin RH, O’Connor AB, Backonja M, et al. Pharmacologic management of neuropathic

pain: Evidence-based recommendations. Pain. 2007;132(3):237-251.

20. Gilron I, Bailey JM, Tu D, Holden RR, Weaver DF, Houlden RL. Morphine,gabapentin, or

their combination for neuropathic pain. N Engl J Med. 2005; 352(13):1324-1334

21. Zin CS, Nissen LM, O’Callaghan JP, Duffull SB, Smith MT, Moore BJ. A randomized

controlled trial of oxycodone vs placebo in patients with postherpetic neuralgia and painful

165

diabetic neuropathy treated with pregabalin [published online ahead of print December 2,

2009]. J Pain. doi:10.1016/j. jpain.2009.09.003.

22. Gilron I, Bailey JM, Tu D, Holden RR, Jackson AC, Houlden RL. Nortriptyline and gabapentin,

alone and in combination for neuropathic pain: a double-blind, randomised controlled crossover

trial. Lancet 2009; 374(9697):1252-1261

23. Baron R, Mayoral V, Leijon G, Binder A, Steigerwald I, Serpell M. Efficacyand safety of

combination therapy with 5% lidocaine medicated plasterand pregabalin in post-herpetic

neuralgia and diabetic polyneuropathy.Curr Med Res Opin. 2009;25(7):1677-1687.

24. Dworkin RH, O Connor, AB, Kent J. et al. Interventional management of neuropathic pain :

NeuPSIG recommendation. Pain 2013;154:11:2249-61.