3
COMMUNICATIONS Association and Linkage of Atopic Dermatitis with Chromosome 13q12±14 and 5q31±33 Markers Kirsten Beyer,*²³ Renate Nickel,²³ Linda Freidhoff,² Bengt Bjo Èrkste Ân,§ Shau-Ku Huang,² Kathleen C. Barnes,² Susan MacDonald,² Johannes Forster,Fred Zepp,** Volker Wahn,²² Terri H. Beaty,³³ David G. Marsh,1 and Ulrich Wahn³ *Division of Pediatric Allergy & Immunology, Mount Sinai Medical Center, New York, New York, U.S.A.; ²Division of Clinical Immunology, Department of Medicine, Johns Hopkins University, Baltimore, U.S.A.; ³Department of Pediatrics, Humboldt University, Berlin, Germany; §Department of Pediatrics, University Hospital, Linko Èping, Sweden, Department of Pediatrics, University Hospitals, Freiburg, **Mainz, ²²Du È sseldorf, Germany; ³³Department of Epidemiology, The Johns Hopkins University School of Hygiene and Public Health, Baltimore, U.S.A. Atopic dermatitis is a chronic in¯ammatory skin disease that affects 10±20% of the population. Linkage of atopy, asthma, allergic rhinitis, and total serum IgE levels to several different chromosomal regions have been described extensively, but little is known about the genetic control of atopic dermatitis. We tested for the association and linkage between atopic dermatitis and ®ve chromosomal regions: 5q31±33, 6p21.3, 12q15±24.1, 13q12±31, and 14q11.2/ 14q32.1±32.3. Marker analysis was performed in two Caucasian populations: (i) 192 unrelated German children with atopic dermatitis and 59 non-atopic children from a German birth cohort study (MAS '90), parental DNA was tested in 77 of 192 children with atopic dermatitis; (ii) 40 Swedish families with at least one family member with atopic dermatitis selected from the International Study of Asthma and Allergy in Children. Evidence for linkage and allelic association for atopic dermatitis was observed for markers on chromosome 13q12±14 and 5q31±33. Key words: genet- ics/marker analysis. J Invest Dermatol 115:906±908, 2000 T win and family studies have demonstrated the importance of genetic factors in contributing to the development of atopic dermatitis (AD), which is a common skin disease (Schultz-Larsen et al, 1986; Ku Èster et al, 1990). A number of studies on the genetics of atopy, IgE responsiveness, and asthma have been published (Marsh et al, 1994; Meyers et al, 1994; Postma et al, 1995; Barnes et al, 1996; The Collaborative Study on the Genetics of Asthma 1997; Daniels et al, 1996), but few investigations have focused on AD (Fo È lster-Holst et al, 1998; Mao et al, 1996; Cox et al, 1998). Identi®cation of susceptibility genes for AD should lead to a better understanding of pathogenetic mechanisms and this could be the basis for future preventive studies. The objective of this study was to test for the association and linkage of AD and markers in candidate gene regions in children from two Caucasian populations. SUBJECTS AND METHODS One hundred and ninety-two children of bilateral German ethnicity diagnosed with AD were recruited from the MAS '90 cohort along with 59 non-atopic children. Genomic DNA was collected from one or both parents in 77 of the 192 children with the diagnosis of AD. The MAS '90 cohort initially comprised 1314 unrelated, healthy, mature newborns born in 1990 (Bergman et al, 1994). Parents participating in the study gave their written informed consent as approved by the Ethics Committee (Berlin, Germany). Yearly follow-up visits from birth until present were conducted. the diagnosis of AD was de®ned by the criteria of MAS '90 (Bergmann et al, 1997): a combination of ``dry skin'' and at least three of nine typical signs (e.g., itching, erythema, red papules) at more than three of 26 typical anatomic sites (e.g., cheeks, retroauricular, extensor and ¯exural areas). In addition, 40 Swedish families in which at least one member had AD were recruited from the International Study of Asthma and Allergy in Children (ISAAC) cohort (3537 children, aged 13±14 y) in Linko Èping. Recruited families had at most one atopic parent and at least three children, at least one of whom had a history of allergy as de®ned by the criteria in the ISAAC (Asher et al, 1995). The ISAAC questionnaire included ®ve questions related to skin symptoms, including AD (Williams et al, 1999). A diagnosis of AD was based on the criteria suggested by Hani®n and Rajka (1980). Genomic DNA was puri®ed from blood (Qiagen Blood DNA Kit) or jugal epithelial cells (Aron et al, 1994). Microsatellite markers were analyzed as described before (Marsh et al, 1994). Markers were analyzed for linkage and allelic association on the following chromosomes: 5q31±33 (D5S642, D5S666, D5S1972, D5S643, D5S436, D5S207, D5S210, D5S2090, CSF1R), 6p21.3 (D6S291, DQCAR, and D6S273), 12q15±24.1 (D12S1052, D12S379, D12S1064, D12S351, D12S95, PAH), 13q12± 31 (D13S219, D13S894, D13S1491, D13S218, D13S1288, D13S1248, D13S263, D13S291, D13S328, D13S270, D13S284, D13S318), 14q11.2, and 14q32.1±32.3 (TCRD, D14S34, D14S260, D14S542). All primers were supplied by Research Genetics (Huntsville, AL). To test for association in the German population the frequencies of various alleles were compared among children affected with AD and 0022-202X/00/$15.00 ´ Copyright # 2000 by The Society for Investigative Dermatology, Inc. 906 Manuscript received December 3, 1999; revised May 22, 2000; accepted for publication June 22, 2000. Reprint requests to: Dr. Kirsten Beyer, Mount Sinai Medical Center, Division of Pediatric Allergy & Immunology, Box-No. 1198, One Gustave L. Levy Place, New York, NY 10029-6574. Email: Kirsten.Beyer@mssm. edu 1 Professor David G. Marsh was actively involved in the design and implementation of this study. He passed away on March 29, 1998, after a heroic battle against brain cancer. We wish to dedicate this paper to his memory. Abbreviations: MAS '90, German birth cohort study; ISAAC, Inter- national Study of Asthma and Allergy in Children; TDT, transmission disequilibrium test; HMG1, high-mobility group protein 1; CLEO, conserved lymphokine element-0.

Association and Linkage of Atopic Dermatitis with Chromosome 13q12-14 and 5q31-33 Markers

  • Upload
    ulrich

  • View
    212

  • Download
    0

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Association and Linkage of Atopic Dermatitis with Chromosome 13q12-14 and 5q31-33 Markers

�������������

����������� �� ����� �� ������ � �������� ������������� �������� �� ������� ���� ��

�� ��� ��������� ������ ��������� ����� ����������� ����� � �!�� ��"��� ��#$# %#������������ �& ����� �� # �� ���'������� (������ ��� ����� ���� )�**��� +����� ,����������� %& �������� '�-�� .& ��� ����/ ��� ������ ,�����'�-� ��� �� 0�������� ������� 1 �22#������� ��#�� ���� ������� ������� ��3 4���� ��3 4���� �&&�&5 �'�-� ��� �� �������� �22#�������

'�*���2��� �� ��������� (��� %�*��� ���-�� ���� �����2���� �&&�&5 �'�*���2��� �� 0�������� � %#26���� ���-�� ���� ������� .��2���5

�'�*���2��� �� 0�������� � ���-�� ��� %� *����� �����!*���� 3����� '�*���2��� �� 0�������� � ���-�� ��� %� *���� � �����6#��� ������7� ��'#! �������

.��2���5 ��'�*���2��� �� 8*���2������� ��� (��� %�*��� ���-�� ��� ����� �� %������ ��� 0#6��� %������ �����2���� �&&�&

������ �������� �� � ������� ����������� ������ �� ���� ��� ��� � �� ! �� �� ���"#�����$����� �� �����% ������% �## ���� ��������% �� ����#� �"� &�' # ( #� �� � ( ��# ��� � �� ����������#� ����� ��( ) � ����) *� ���( #�% )"� #���# ������� �)�"� �� � � ��� ������# �� ������ ��������$+ � �� ��� �� ����������� �� #����� ) �� ������� �������� �� ,( ����������# � �����-�������% .���$�% ��������$�% ��������% �� �����$�/�����$����$�$ ���� � ���#���� ��� � ����� �� �����"������ ���"#������- 0�1 �2� "�� #�� 3 ����

���#� � ���� ������ �������� �� �2 ���4���������#� � ���� � 3 ���� )���� ������ ��"� 0��5 62 1%��� ���# �7� ��� � �� �� 88 �� �2� ���#� � ���������� ��������9 0��1 � 5� ��� ����#� � ���� �� # ����� ����#� � �) � ���� ������ �������� � # �� ���� �� &�� ��������# 5�"� �� ������ �� �## ��� �����#� �$ '(� �� ��� #����� �� �## #�� �������������� ������ �������� ��� �)� �( ��� ���� �� ����������� �������� �� �������$ ��� ����� ���� ���������� ��������� � ������ �������� ��������� ! "���

�3�� ��� ��2��� �#��� ��-� ��2�� ������ ����2*������� �� ������� ������ �� ������6#���� �� �����-���*2��� �� ���*�� ���2����� 9�':� 3���� � ���22�� ��� �� �� � 9��#��7$��� �� �� ��� /;<=5#! ��� �� ��� /;;>:& � �#26�� �� �#��� �� ���

������� �� ���*�� ��8 �� *�� �-��� � ��� � ��2� ��-� 6���*#6�� ��� 9��� � �� ��� /;;?5 ����� �� ��� /;;?5 0� �2� �� ��� /;;@5����� �� ��� /;;=5 ��� �����6�����-� �#�� �� ��� .������ ��� ��2� /;;A5 '����� �� ��� /;;=:� 6#� ��3 ��-� �������� ��-����# �� �� �' 9��!� ���$%�� � �� ��� /;;<5 ��� �� ��� /;;=5 ��B �� ���/;;<:& ������C������ �� # ��*��6����� ���� ��� �' ��#�� ���� �� �6����� #���� ������� �� *����������� 2������ 2 ��� ��� ��#�� 6���� 6� � ��� �#�#�� *��-����-� �#��� &

��� �6 ����-� �� ��� �#�� 3� �� �� � ��� ��� � �������� ���������� �� �' ��� 2����� �� ��������� ���� ������ �� �����������2 �3� ��#�� ��� *�*#������ &

��(8�� ��' �8�%�'

��� �#����� ��� ������$�3� �������� �� 6�������� .��2�� ��������������� �� 3��� �' 3��� ����#���� ���2 ��� �� D;> ������ ����� 3��� @;���$���*�� ��������& .���2�� '�� 3� ��������� ���2 ��� �� 6���*����� �� AA �� ��� /;E �������� 3��� ��� ������ � �� �'& ��� �� D;>������ ��������� ��2*�� �� /F/? #��������� �������� 2��#�� ��36��� 6����� /;;> 9����2�� �� ��� /;;?:& 0����� *������*����� �� ��� �#�� ��-� �����3������ �����2�� ��� ��� � �**��-�� 6� ��� 8���� ��22����� 9�������.��2���:& 4����� �����3$#* -� �� ���2 6���� #���� *�� ��� 3��� ����#����&��� ������ � �� �' 3� ��C��� 6� ��� �������� �� �� D;> 9����2��� �� ���/;;A:G � ��26������� �� HH��� ���DD ��� �� ��� � ����� �� ���� ��*���� ��� 9�&�&� �������� ������2�� ��� *�*#�� : �� 2��� ���� ����� �� E= ��*���������2�� ��� 9�&�&� ����� � ������#���#���� �B��� �� ��� I�B#��� ���� :&

�� ��������� ?> 3��� � ��2���� �� 3���� �� ��� � ��� 2�26�� ��� �'3��� ����#���� ���2 ��� ������������� �#�� �� � ��2� ��� ������� ���������� 9����: ������ 9F@FA ��������� ���� /FJ/? �: �� �����!*���&����#���� ��2���� ��� �� 2� � ��� ���*�� *����� ��� �� ��� � ����� ����������� ��� � ��� �� 3��2 ��� � �� ���� �� ������� � ��C��� 6� ��� �������� �� ������� 9� ��� �� ��� /;;@:& ��� ���� K#� ��������� ����#��� C-�K#� ���� ������� �� ��� �2*��2 � ����#���� �' 9,�����2 �� ��� /;;;:& ������� � �� �' 3� 6� �� �� ��� �������� #��� ��� 6� %���C� ��� �� ��9/;<>:&

.���2�� '�� 3� *#��C�� ���2 6���� 9L����� ����� '�� ��: �� #��� �*�������� ���� 9���� �� ��� /;;?:& ����� �������� 2����� 3��� �����7��� �� ���6�� 6����� 9��� � �� ��� /;;?:& ������ 3��� �����7�� ��� ���������� ������� � �������� �� ��� �����3��� ����2� �2� G @KF/JFF 9������������ ����� � ������ ������ ���� � ������ ������������:� =*E/&F 9������ ������ ��� ��� �:� /EK/@JE?&/9������� ���� �� ������� ������� ������ ���:� /FK/EJF/ 9������� ������� �������� ������� �������� �������������� ������� ������� ���� �� ������ �������:�/?K//&E� ��� /?KFE&/JFE&F 9����� ����� ������ ����:& ���*��2�� 3��� #**���� 6� �� ����� .������ 9%#�� -����� ��:&

�� �� � ��� � �������� �� ��� .��2�� *�*#������ ��� ���K#����� ��-����# ������ 3��� ��2*���� �2��� �������� �������� 3��� �' ���

>>EE$E>EMN>>NO/@&>> P ��*������ � E>>> 6� ��� ������ ��� ��-� ������-� '��2�������� ���&

2 .

���# ���*� �����-�� '���26�� F� /;;;5 ��-� �� ��� EE� E>>>5 ����*������ *#6�������� (#�� EE� E>>>&

��*���� ��K#� � ��G '�& �� ��� ������ ��#�� ���� ������� �������'�-� ��� �� 0�������� ������� 1 �22#������� ��B$��& //;<� ��� .# ��-��& ��-� 0����� ��3 4���� �4 />>E;$=@A?& 82���G �� ���&�����Q2 2&��#

/0���� �� '�-�� .& ��� � 3� ����-��� ��-��-�� �� ��� �� ��� ����2*��2�������� �� ��� �#��& %� *� �� �3�� �� ����� E;� /;;<� ����� ������� 6����� ����� � 6���� ������& ,� 3� � �� �������� ��� *�*�� �� �� 2�2���&

�66��-������ G �� D;>� .��2�� 6���� ������ �#��5 ����� �����$�������� �#�� �� � ��2� ��� ������� �� ��������5 �'�� ���� 2� ����� �K#���6��#2 �� �5 %�./� ����$2�6����� ���#* *������ /5 ��8����� ��-�� ��2*������ ���2���$>&

Page 2: Association and Linkage of Atopic Dermatitis with Chromosome 13q12-14 and 5q31-33 Markers

#��������� ������� # ��� � �E �� � ��� � E�� 9������ : ����������� ��6��9.�� +�� ��� E&>� ��#���� ����0��8:& ������������ � �E �� � ��� �������� �� ������ � � *�����2�� 6� �����* ��� ��� E�� ��6�� ���� � E�E ��6����2*����� � ��-�� ������ �� ������ � 3��� ��� ����� & �� ��� AA .��2�� ���� ��� ?> 3��� � �#����� ��2���� � *������� ���� 2� ��� �� 2����� ������ 3� �����7�� # ��� �� #�� ���2 �3� ���� 2� ��� �� �K#���6��#2 �� � 9�'�:*�����#�� 9��$0���� '�-�� �&'#���� +�� ��� >&;F� /;;@N/;;=5 '#���/;;=:& ��� C� � � � 2#���������� �� � ��� ��2*���� �22���� �� ��� �#����� ���� 2� ��� ��6��� 3���� � � ��� �#26�� �� ������ �� ��� ���# 9'#��� �� ��� /;;>:& ��� �#�� ��*���� � � �� ��� 3��� � 0��� �� �E ���� ���*��*� �� 6� 83�� ��� *���2�� 9/;;@:� ��� HH���6�� 9 �22����:DD �'�&��� ����� ����� � � *�����2�� # ��� ���� ������ �� �#�� 3��� �����2*��� �� ���#* 6���� ��� ����� ������ � �� HH������$6�$������DD �'�9*���2�� �� ��� /;;F:& �������� �6 *��� ���2 ��� 3��� � �#����� ��2���� 3��� # �� �� �� �������� �6$*��� ����� � # ��� ��� *�����2 ��0�� E&A����#��� �� ��� �.8 E&E� #��� 9�.8� /;;?:&

�8���

�� �� �������� ���� ��������� �������� �� ������4��� ������� ���� �� �� �� 3 ���� ���"#����� �� ���.��2�� *�*#������ ��2*��� �� �� /;E #�������� �' �������� 3������ #��������� ������� ���#* ��3�� � ����C���� � ��������6��3��� �' ��� ������ �� ����2� �2� /FK/EJ/? # ��� 6������ ���6�� ��� ������$6�$������ ���� ��� 9:�)# &:& � ��� ��� �'��*������� ���� 2� ��� �� 2����� ������ ��3�� ����C���� �-��������� ������� �� ��� �2� 2����� 9:�)# &:& �� ����2� �2� @KF/JFF �-������ ��� � �������� ��� ��� 2����� ����� ��� ����� 9/�� #* ����2 �� �����: 3��� �� � ��#�� 6� 6��� ����� � 9:�)# &&:&

�� �� �������� ���� ��������� �������� ���� �� �� �� 5� ��� ���"#����� �� ��� 3��� � ��2���� � �-������ ���� �������� ��� ������� 3� �� � ��#�� ��� ������ # ��� ������6�� ��� ������� �'� ��� ��� �������� �6$*��� ����� � 9:�)# &&&:&��� ���� ����� �-������ ��� � �������� 3� ��#�� 3��� �� ������ ��2����� ����� 9������� �'�R?&>� *R>&>?= ��� ������ E@> 3������#� 3��� ���� 2����� ��� /E 3��� ��� ���� 2����� �� ��� �������������5 83�� �'�R/F&@ 9/E ��:� 83�� *R�:& ���� �� �����-� ������� 2����� �� ����2� �2� =*� /EK� ��� /?K ��3�� ����C���� �-������ ��� � �������� 3��� �' �� ������ �#��*�*#������ 9���� ��� ��3�:&

'������

� ��� ��� ��������� ���� �**������ ������� �� 6�������� ��*��$�� *�� �-��� ��� ���� ����� ��#2 ��8 �� ����2� �2� @KF/&/JKFF&F �� 6��� �� ���6�� 9��� � �� ��� /;;?5 ����� �� ��� /;;?50� �2� �� ��� /;;@:& ������ ������� ����� �� �� 9/;;?: ��� 0� �2��� �� 9/;;@: ��#�� ����� 2� � ����C���� C����� ��� ��� 2�����

������ ��� �2� 2����� ��3��� �-������ ��� � �������� 3����' �� ��� �#��& ����2� �2� @KF/&/JKFF&F � � ������ �� *����������� � � �-���� ��������� ���� ��� ���*� ��� ���*�$�������*������*� 2�* �� ��� ������G �������#��� 9��:$/F� ��$?� ��$@����������� ���#������ ������ /� ��$F� ����#������J2����*����������$ ��2#������ ������� ��$;� ��� ����#������J2����*����������$ ��2#������ ������ / ����*��� 9���K#�� �� ��� /;;=:&������ ������� '@?F= 2�* �� ��� ������ ������2���� �� ��/���� ����2���� �� ��E 9���K#�� �� ��� /;;=:� 3���� �����#����������� ����*��� � ������� 9%#�6��� �� ��� /;;>:&�6���2������ �� ��#����������� ����*��� 6������ ��-� 6����6 ��-�� �� *������ 3��� ������$�� � ���� � ��2� 9��� �� ���/;;?: ��� �� *������ 3��� �' 9������� �� ��� /;;@:&

��� ��������� ���� ���� 2�* �� ��� ������ �� ����2� �2� /FK� ��� ��8$��*������ �� ��2���$����� ��� ������ 9���'����� �� ���/;;;:& ��� ����6� 2����� �������� �-������ �� ������� �� ���*� ���3� �� ����� *�*#������ 9�# �������� �: 9���� �: 3� �� � # ���� �#� ����� � 9'����� �� ��� /;;=:& ��� 2����� ��3�� ���-������ ��� ������� �� �' �� �#� �3� �#�� *�*#������ &��������� � ����2�$3��� ��� �� ���6�� �-������ ��� ������� ��� ��2� �� ��#�� ��� �6$*��� �� /FKE/&F$K��� # ��� 2#���*��������� � 9��� �����6�����-� �#�� �� ��� .������ �� � ��2��

:�)# &$ ����������� �� #����� �� � ��#�������� ���� �0��#$"� 1 �� ��������� �������� �� �� 3 ����

���"#������

�E �'�

.��6�� .��6�� 83�� .��6�� 0��� ��'� �

���# 9��: �E9��: * �E 9��: * �E 9��: *

������� > A&@ 9/>: � <&/ 9;: � E>&/ 9E?: �������� E EE 9<: >&>>@ /E&< 9=: >&>?= EF&@ 9/E: >&>><������� F /E 9/F: � =&F 9/>: � /<&E 9EE: �

�� ��������$ ��� �'� ����� � ��� �' ��� ����2� �2� /FK/EJF/ 2����� ����� .��2�� *�*#������& ���� ��� ����C���� ��� �� ����� 2����� �� ��� ������/FK/EJ/? ��� ��3�& ��� ����� ����� �� 2����� �� � ������ �-�� F> �� 3��� ��� ����C����&

�������$6�$����� � �������� ����� � �E/9/ ��:R<&;� *R>&>>E; ��� ������ /<;3���� =/ 3��� ��#���� �� �������� ��� FF �� #��������� ��������& ��������'�R?&>� *R>&>?= ��� ������ /;F 3���� ��#� 3��� ���� 2����� ��� /E 3��� ������� 2����� ��� ������� �'�R=&A� *R>&>>; ��� ������ /;@ 3���� EA 3������� 2����� ��� // 3��� ��� ���� 2����� �� ��� �������� �����&

:�)# &&$ ����������� �� #����� �� ��� �;�� �� ���� ��0��$%#�% ��$�%#1 �� ��������� ������� �� �� 3 ����

���"#������

�E �'�

.��6�� .��6�� 83�� .��6�� 0��� ��'� �

���# 9��: �E9��: * �E 9��: * �E 9��: *

������ > A&< 9/?: � ;&= 9//: � EE&F 9E=: ������� /> E> 9;: >&>/A ;&; 9;: � /A&< 9/?: ������� // F> 9/?: >&>>< /<&F 9/F: � @=&F 9?/: >&>>A���� /F /&; 9=: � =&> 9/>: � ;&; 9/>: �

�� ��������$ ��� �'�$����� � ��� �' ��� ����2� �2� @KF/$FF 2����� ����� .��2�� *�*#������& ���� ��� ����C���� ��� �� ����� 2����� ��� ��3�& �������� ����� �� 2����� �� ��� ������ �-�� E/ �� 3��� ��� ����C����&

�������$6�$������ � �������� ����� � �E/9/ ��:R/>� *R>&>>/? ��� ������ /?=3���� ���� 3��� ��#���� �� �������� ��� F �� #��������� �������� ����E9/ ��:RA&F� *R>&>>A ��� ������ /=? 3���� �B 3��� ��#���� �� �������� ��� �-�� �� #��������� ��������&

�������$6�$������ � �������� ����� � �E9/ ��:R/>� *R>&>>/= ��� ������ E@? 3�������� 3��� ��#���� �� �������� ��� ����� �� #��������� ��������& ������� �'�R<&E�*R>&>>?F ��� ������ EF< 3���� /; 3��� ��� @ 3��� ��� ���� 2����� �� ��� �������������&

:�)# &&&$ ����������� �� #����� �� � ��#�������� ���� �0��#$"� 1 �� ��������� �������� �� �� 5� ���

���"#������

�'�

.��6�� 83�� .��6�� 0��� �� �6$*���$'� � ����� �

���# 9��: �E 9��: * �E 9��: * *

������� > <&@ 9@: � /<&/ 9/F: � �������� E /<&? 9=: >&>>@ /<&> 9;: >&>/? >&>@������� F />&; 9//: � /<&E 9EE: � �

��'�$ ��� �6$*���$����� � ��� �' ��� ����2� �2� /FK/EJF/ 2����� �� ���3��� � *�*#������& ���� ��� ����C���� ��� �� ����� 2����� �� ��� ������/FK/EJ/? ��� ��3�& ��� ����� ����� �� 2����� �� ��� ������ �-�� F> �� 3������ ����C����&

�������� �'�R?&@� *R>&>F? ��� ������ /<A 3���� ��� 3��� ��� �-�� 3��� ������� 2������ ������� �'�R=� *R>&>/? ��� ������ /<; 3���� �B 3��� ��� /< 3������ ���� 2����� ��� ������� �'�R?&?� *R>&>F= ��� ������ /;/ 3���� FF 3��� ���/< 3��� ��� ���� 2����� �� ��� �������� �����&

+��& //@� ��& @ ��+8��8� E>>> ����.8 �� /FK ��' @K �� ���0�� '8������� 2 8

Page 3: Association and Linkage of Atopic Dermatitis with Chromosome 13q12-14 and 5q31-33 Markers

/;;A:5 ��3�-��� 3� ��� ��� �6 ��-� �-������ ��� ������� ��� ����C���� � �������� �� �' 3��� 2����� �������& ��3 ���3���������� ���� ��� �' 2�* �� ������ �� ������� �&�&� ��� ����$2�6����� ���#* *������ /& %���$2�6����� ���#* *������ / *��� �*��� �� ���� ���#������ � � ���� ����-���� �� K#� �$���� ���*���������� 9��7�3� �� ��� /;;?:& %���$2�6����� ���#* *������ / 6��� ����� ��-�� ��2*������ ���2���$> �� ��� ��$@ *��2���� 9����#���� ��� /;;=:& �� �� � 6��� �� ��� ��� ��-�� ��2*������ ���2��� > ����$?� ����#������J2����*���� ������$ ��2#������ ������ �������#������ ������$ ��2#������ ������ ���� & 0���2��*�� 2 ����� ����$2�6����� ���#* *������ / ���� 2�� ���� �� ������������ ����� ���� ���*���� �� ��$? ��� ��$@&

���� �' *������ 3��� ��-���* � ��2� �� �������� ������� ����� ������& �� ��2 ���� �2���� ������� ��� �22#������� 2������ 2 �����-��-�� �� ��� � � ������� ���*�� �� �� � & � �� � ������ ���� ������� �� ����2� �2� @KF/JFF � � ������� 3��� ��� ������ ��6�������� ��*���� *�� �-��� � ����� ��8� ��� �'& � ��2�� ���*����� ���-���� ��8 ��-�� ��� #������� �� 6� ��# �� 6� ����� �������������� 6#� ������ 6� � ��2*��B ����������� �� 6��� 2� �� ���2���� �� �� � # ��*��6����� ���� ��� ��-����2����� ������ &�����#�� ����� � �� �-����* �� ��� � *������*� � ���������� �����#�& ,� ��*���� �7� ���� ����� ��� 6��� ��22�� ��� �� ��������� �� ����2� �2� ���� ��� � ������� 3��� ��� �� ��� �*������*� & ������ ����2� �2� @� �� ����2� �2� /F �� ��2 ���� ��� ��������� *������*� ��� ������ ��� �� ��� �2�� 6#� ����������� ������ 5 �� �� �� ����2� �2� /E� �-������ ��� �������3� ��3� �� 6���� � ��2� ��� ����� ��8 9����� �� ��� /;;=5 �������� ��� /;;A:� 6#� ��� �� �'&

�� �����# ���� 3� ��-� ������C�� �3� ����2� �2�� ������ ��3��� �-������ ��� 6��� � �������� ��� ������� 3��� �'&�#����� ������� �#��� # ��� � ����2�$3��� ����� 3�#�� *��-����#����� �� ���� �� ��� ������� 6� � �� �'&

�� ����� ��� �� !�!�" �#$ ���!$ %���$#&" '�$�!�!'��!#� !� ��!" "�&() ��( ���

'�)"!�!��"* $�"��$�� �&$"�" ��( �����!�!��" �#$ ���!$ �""���!�� �#��$!�&�!#�+ ��

�"'��!���) ����� ,!� -&� ,&�* ,!& -!&* ��( ./� .�$�!�� �#$ �0������� �����!���

"&''#$�+ ��!" "�&() 1�" �&�(�( �) ��� 2�$ �� 3!�!"�$) #� ��"��$�� ��(

�����#�#%) 453��6 %$��� �#+ ��..���* 78� %$��� �8����* ��( �) ���

9�$(�� �#&�(��!#� ��( ��� 7��!#��� �""#�!��!#� �#$ ��� �$�/���!#� #� �"�� � ��(

����$%!�"+ :!$"��� 5�)�$ 1�" "&''#$��( �) 53�� %$��� �#+ ��..����+

�8�8�8��8

��7�3� � �� ���� %� ���� � �2#�� � ������3� %� 4� ���� �G ��2#������ ������ ���*���� �� �#��#��� ���� 6� ���� 2�6����� ���#* *������ /G � ������ ���� ����� ������ ���6�B��$���2���� ������& 5!#��� !"�$) FFG/?=;>J/?=;@� /;;?

���� 4� 3����7�3 �� 8� �������� �G � �2*�� ��� ��*�� 2����2����� ��� ����2��'�� �B�������� ���2 #��� �*�������� ���� & �**�������� �� �#2�� ��2*������������� ��*��� �� ��� ����� ��2��� �� ��� ���*��N� ��2���� *��6��� & ����$%)?;GA<<$A;>� /;;?

� ��� �� ��� �� ����� �� %� �� ��G ������������� �#�� �� � ��2� ��� �������� ����������� 9����:G ��������� ��� 2����� & .&$ ��"'!$ ; <G?<FJ?;/� /;;@

����� �� ����� ('� '#��� '�� �� ��G ������� �� � ��2� ��� ����� ��#2 ��8������������� �� 2����� �� ����2� �2� /EKG �-������ ���2 ����$����66��� ��� ��#�� ��� *�*#������ & 2��# !�" FAG?/J@>� /;;=

����2��� ��� ����2��� 8� ��#$���������� � �� ��G ���*�� �� �� � �� �������&��� .��2�� �#��������� ���*� �#�� 9��$;>:& ��(!��$ ����$%) 8 &�#� @9#**�& /:G/;JE@� /;;?

����2��� ��� 8��������� .� ����2��� 8� �� ��G 0�������6����� �� ����� ���*� 6����� 6����$��8 ��� *������� �� ����& ��!� .0' ����$%) EAGA@EJA=>� /;;A

������� �%� ��#�� '4�� #� ,� 7�I�� (G ������� ��#����������� ����*���6������ �� ���*�� ���2����� & ; ����$%) ��!� 8 &�#� ;=G?E/J?EF� /;;@

��B %8� ������� ��� ��#B (�G � �������� �� ���*�� ���2����� �� ��� 6��� #6#��� ����� ���� ��C���� �22#�����6#��� 8 ����*���& 5$ ; ��$ ��#� /F<G/</J/<E� /;;<

'����� 8� ������������� � (�2� �� �� ��G � ����2� 3��� ����� ��� K#��������-������ ���� #��������� � ��2�& 7��&$� F<FGE?AJE@>� /;;=

'#��� '�G ��$0���� -�� ��� >&;F S��2*#��� *�����2T& ��� 6���G L#��� ������ ���#�� �� ������� �� ����� 93�6 ���G ���*GNN333&K�2�&��#&�#N��-���&��2�:� /;;=

'#��� '�� ������ �.� ����� �#��� '� %�**�� (�� �����3 ('G .������ �� � ��2���� ��� ��-�� �� �# ������� �3�� & � ��/ ��"'!$ �!" /?EG/F@/J/F@<� /;;>

83�� ,(� *���2�� �G ��� ���� 2� ���N�� �K#���6��#2 �� �G %� ����� #6��-� ������� ��2�B�#��& � ; �& 2���� @AG?@@J?=?� /;;@

��!� ���$%�� � �� ��� � %,� 4��� �� ���� �� ,� ,�� ��6��� (� ���� ��*��� 8G������� 6��3��� ���*� ��� ��� ��8 ����$��C���� ����*��� ���� �� //K/F �����*�� ���2����� ��2���� & �& 2���� />EGEF=JEF;� /;;<

%���C� (�� �� �� .G '����� ��� ����#�� �� ���*�� ���2����� & ���� ��$ 9���$�#�;EG??J?A� /;<>

%#�6��� � ������ �� �� �� � 8� �� ��G ����� �� ���� �� �#2�� ����2� �2� @K3��� �� *��� �� @K ����� ������ �������� & � ; �& 2���� ?=GE=JF=� /;;>

#! ��� ,� 0���� �� �� ���� ��*��� 8� .�� �� ����� ,G � ��2��� �#�� �� ���*�����2����� U�������� ��� ������� ���������� ��� �� /<< *������ ��� E/@/ ��2���2�26�� & �$�� ��$ ��#� ��" E<EG;<J/>E� /;;>

���'����� �� 0�7�6� ,�� (�6 8,G ����2� �2�� ������7����� �� �#2�� *����������� ����������$���������� / 9�0� /: �������� ��� �#2�� �� ��2��� ����� ��������� 9%��: �� /FK/E$K/?& �)�#%���� ���� 2���� <?G/E<J/E;� /;;;

��� ML� ������3� �� 4� ����3� �� ��G � �������� 6��3��� ������� -������ ��2� �$���� ���2� � ��� ��7�2�& -����� F?<G@</J@<F� /;;=

���K#�� � �6�� �� %������� '� �� ��G .������ ������7����� �� � ���# ����������� �������� ��� �� ��������� 6� ���!"�#"# � ��"#�! �� ����2� �2� @KF/$KFF& 7��&$�2���� /?G/</J/<?� /;;=

����#�� (� ��� � '.� .�� � �G ��� ��� ��-�� ��2*������ ���2���$> �� ��� ��$@*��2���� 6��� �� � ���� 2�6����� ���#*$/ *������& 3#� 8 &�#� FFG///;J//E@� /;;=

��� � '.� ����� ('� ����7���� � �� ��G ������� ����� � �� ��$? ��� ����������2� �2� @KF/&/ 2����� ��� ����� ��#2 �22#�����6#��� 8������������� & ��!���� E=?G//@EJ//@=� /;;?

����� '�� 0� �2� '� 0���#� �� ���� M�# (� �2��#�� 0(� ��-��� ��� ��������8�G 8-������ ��� � ���# ���#������ ����� ��#2 ��8 ��-�� 2�**��� ������2� �2� @& 2��# !�" EFG?=?J?A>� /;;?

������ �� ,��� �� %�7�3� �� �� ��G 8-������ ��� ������� �� ����2� �2� /EK/@JKE?&/ 2����� �� ���� ����� ��#2 ��8 ������������� �� �������� �� ��� .��2��2#��������� ������� �#��& 2��# !�" ?=G/@;J/=E� /;;A

0� �2� '� �������� 8�� �2��#�� 0(� %������ (� M# (� 0���#� �� ���� ����� 'G .������ # ��*��6����� �� � ��2�$6�������� ��*���� *�� �-��� �����������3��� � 2� �� ���� ��� ���*�& 7 .�%� ; 3�( FFFG<;?J;>>� /;;@

�.8 9���� ����� ����� � ��� .������ 8*���2������: E&EG '�*���2��� �� ���2������� .������ � ��#� ���� ���� ���-�� ��� ������� ������� ��3 ������ � /;;?

��#��7$��� �� �� %��2 �+� %������ �� G ���*�� ���2����� & � �������$�*���2������� �#�� �� � *�*#������ 6� �� �3�� �2*��& ; � ���( ��$ ��#�/@G?<AJ?;@� /;<=

��� 8�� ��#�� '4�� #� ,� �2 (�� )��� .� �2��� �� 7�I�� (G ������$�� � ���� � ��2�& ; ��!� 8�/�"� ;FGFFJF;� /;;?

*���2�� �� ��.���� �8� 83�� ,(G ���� 2� ��� �� � ��� ��������� �K#���6��#2G ��� �� #��� ���� ������ ��� �� #��� ��*������ ���6��� 2�����# 9�''�:& � ; �& 2���� @EG@>=J@/=� /;;F

��� �����6�����-� �#�� �� ��� .������ �� � ��2� 9�.�:G � ����2�$3��� �������� � ��2� # ��*��6����� ���� �� ���������� ��-�� � *�*#������ & 7��&$� 2����/@GF<;JF;E� /;;A

,�����2 %� ��6��� �� �� ��3��� �� �� ��G ,����3��� -�������� �� ��� *��-������ �� �2*��2 �� ���*�� ��7�2� �� ��� ������������� �#�� �� � ��2� ��� �������� �����������& ; ����$%) ��!� 8 &�#� />FG/E@J/F<� /;;;

2 < �848� .� �- �%8 (������ �� ��+8��.���+8 '8�������.4