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La sindrome di Gorlin Goltz, o Sindrome dei Nevi Basocellulari multipli, è un disordinecaratterizzato dalla presenza di carcinomi basocellulari multipli, cheratocisti delleossa mascellari, calcificazione della falce cerebrale, interstizi palmari e/o plantari.Unitamente a queste caratteristiche maggiori, sono stati descritti numerosi altriaspetti correlati alla sindrome quali costole bifide, labiopalatoschisi. La Sindrome è atrasmissione autosomica dominante, ad alta penetranza e variabile espressività, e sipone in essere per un alterazione a livello del gene PTCH del cromosoma 9 (9q22.3).Presso il Reparto di Chirurgia Maxillo-Facciale dell’Istituto Stomatologico Italiano diMilano è stato reclutato un paziente che presentava un quadro, poi confermato, diSindrome di Gorlin-Goltz. Il paziente è stato sottoposto a un totale di 3 interventi perl’enucleazione di 4 cheratocisti dei mascellari, di cui una recidivante, e di 3 interventiper l’asportazione di 4 carcinomi a cellule basali a livello del volto. L’analisi genetica nonha dimostrato apparenti alterazioni a livello del gene PTCH. La diagnosi di Sindrome diGorlin Goltz è unicamente clinica, e prevede dei criteri d’inclusione maggiori e minori.La gestione terapeutica delle lesioni a più alto tasso di recidiva caratteristiche dellasindrome, come i carcinomi a cellule basali e le cheratocisti odontogene, prevede laloro enucleazione chirurgica. In entrambi i casi, la letteratura ha descritto differenti evalidi approcci per la loro asportazione.www.siervo.it
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P chirurgia
z Key words: Gorlin-Goltz syndrome, odontogenic keratocyst, basal cell carcinoma
z Parole chiave: sindrome di Gorlin-Goltz, cheratocisti odontogena, carcinoma a cellule basali
LSummaryClinical, genetic and therapeutic aspects of the Gorlin-Goltz Syndrome: review of the literature and a case reportGorlin-Goltz syndrome, Nevoid basal cell carcinoma syndrome (NBCCS), is a disorder characterized by the presence of multiple basal cell carcinomas, keratocysts of the jaws, calcification of the falx cerebri, palmar and plantar pits. Together with these major features have been described many other aspects related to the syndrome, such as bifid ribs, cleft lip and palate. The syndrome is autosomal dominant, with high penetrance and variable expressivity, and is related to alterations of the PTCH gene on chromosome 9 (9q22.3). At the department of Maxillofacial Surgery of the Istituto Stomatologico Italiano of Milano was recruited a patient who presented a clinical situation, later confirmed, of Gorlin-Goltz syndrome. The patient was subjected to a total of 3 interventions for enucleation of 4 keratocysts of the jaws, one of which recurred, and 3 interventions for the removal of 4 basal cell carcinomas at the level of the face. Genetic analysis did not demonstrate apparent alterations in the PTCH gene. The diagnosis of Gorlin-Goltz syndrome is only clinical, including major and minor criteria.The therapeutic management of the high rate of recurrence lesions of the syndrome, such as basal cell carcinomas and odontogenic keratocysts, requires their surgical enucleation. In both cases, the literature has described different and valid approaches for their removal.
RiassuntoLa sindrome di Gorlin Goltz, o Sindrome dei Nevi Basocellulari multipli, è un disordine caratterizzato dalla presenza di carcinomi basocellulari multipli, cheratocisti delle ossa mascellari, calcificazione della falce cerebrale, interstizi palmari e/o plantari. Unitamente a queste caratteristiche maggiori, sono stati descritti numerosi altri aspetti correlati alla sindrome quali costole bifide, labiopalatoschisi. La Sindrome è a trasmissione autosomica dominante, ad alta penetranza e variabile espressività, e si pone in essere per un alterazione a livello del gene PTCH del cromosoma 9 (9q22.3). Presso il Reparto di Chirurgia Maxillo-Facciale dell’Istituto Stomatologico Italiano di Milano è stato reclutato un paziente che presentava un quadro, poi confermato, di Sindrome di Gorlin-Goltz. Il paziente è stato sottoposto a un totale di 3 interventi per l’enucleazione di 4 cheratocisti dei mascellari, di cui una recidivante, e di 3 interventi per l’asportazione di 4 carcinomi a cellule basali a livello del volto. L’analisi genetica non ha dimostrato apparenti alterazioni a livello del gene PTCH. La diagnosi di Sindrome di Gorlin Goltz è unicamente clinica, e prevede dei criteri d’inclusione maggiori e minori.La gestione terapeutica delle lesioni a più alto tasso di recidiva caratteristiche della sindrome, come i carcinomi a cellule basali e le cheratocisti odontogene, prevede la loro enucleazione chirurgica. In entrambi i casi, la letteratura ha descritto differenti e validi approcci per la loro asportazione.
1Allievo, Programma di formazione Postuniversitaria, Istituto Stomatologico Italiano, Milano2Unità operativa di Chirurgia maxillo facciale, Direttore Dr. M. Macchi, Istituto Stomatologico Italiano, Milano3Unità di Otorinolaringoiatria, Dipartimento di Medicina e Chirurgia, AO San Paolo, Università degli Studi di Milano4Unità di Chirurgia Orale (direttore Professor Matteo Chiapasco) Dipartimento di Medicina, Chirurgia e Odontoiatria, AO San Paolo, Clinica Odontoiatrica, Università degli Studi di Milano
Paolo Ordesi1 Roberto Borloni2 Giovanni Felisati3 Paolo Lozza3
Maurizia Macchi2 Marco Persia2 Matteo Chiapasco4 Sandro Siervo2
Aspetti clinici, genetici e terapeutici della sindrome di Gorlin Goltz: revisione della letteratura e descrizione di un caso clinico rappresentativo
La sindrome di Gorlin Goltz, denominata
anche sindrome dei carcinomi basocellulari
nevoidi (NBCCS), è un disordine a trasmissione
autosomica dominante ad alta penetranza
ed espressività variabile, caratterizzato da
una costellazione di segni clinici e dalla
predisposizione allo sviluppo di determinate
neoplasie1. Ha una prevalenza che la
letteratura ha stimato da 1 individuo su
57.0002-4 sino a 1 individuo su 164.0005.
Uno studio attesta la prevalenza italiana in 1
individuo su 256.0006.
Clinicamente la sindrome è stata delineata
da Gorlin e Goltz nel 1960, descrivendo la
classica triade (segni maggiori), composta da
carcinomi a cellule basali multipli a livello della
testa e del collo, cheratocisti odontogene
(KCOT) delle ossa mascellari e pits palmo
plantari1.
I carcinomi a cellule basali sono neoformazioni
che possono svilupparsi sul tronco e sul collo.
Possono variare in numero da poche unità
a diverse migliaia, di dimensioni che vanno
da 1 a 10 millimetri di diametro. L’incidenza
negli individui caucasici è maggiore rispetto
a quella dei soggetti afro-americani,
probabilmente per l’azione protettiva dai raggi
UV che la melanina svolge in questi ultimi7-9.
Le cheratocisti odontogene (KCOT)
recidivanti rappresentano un segno clinico
patognomonico della sindrome. Si riscontrano
dal 66% al 90% dei casi. Sono il segno più
consistente nei pazienti giovani: il 13% dei
soggetti le sviluppa entro la prima decade
di vita, e il 51% entro la seconda5,10. Il loro
riscontro è generalmente casuale durante lo
svolgimento di un’ortopantomografia o di
una teleradiografia. Di regola asintomatiche,
danno manifestazione di sé in caso di
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sovrainfezione, compressione nervosa,
mobilità dentaria o sanguinamento11,12.
Il sito d’insorgenza più frequente è il ramo
mandibolare (44%), seguito dalla regione
incisivo canina mandibolare (18%) e
mascellare (15%) e, infine, dal tuber (13%)6.
Grave problema correlato alle cheratocisti
odontogene è il loro alto tasso di recidiva
(60%), probabilmente dovuto alle loro
peculiarità istologiche13,14.
La sindrome di Gorlin Goltz è caratterizzata
da calcificazioni ectopiche del sistema
nervoso centrale, quali la calcificazione
lamellare della falce cerebrale, del tentorio
cerebellare, della sella turcica, e del suo
diaframma6,15,16,53.
Di riscontro occasionale in quanto
asintomatiche, sono di estremo ausilio per
l’inquadramento diagnostico della sindrome.
Altre situazioni patologiche riscontrabili
(segni minori) sono macrocefalia,
labiopalatoschisi, ipertelorismo, bozze
frontali, anomalia di Sprengel, ovvero
un’elevazione congenita della scapola
dovuta a mancata discesa della stessa nella
sua normale posizione durante la vita fetale,
sindattilia, anomalie vertebrali, calcificazione
del legamento interclinoideo, fibromi ovarici,
medulloblastomi.
La maggior parte delle lesioni correlate alla
sindrome non è letale. Il medulloblastoma
può essere l’unica causa di morte precoce,
anche se le percentuali di sopravvivenza
al tumore sono superiori nei soggetti
sindromici rispetto a persone non affette
dalla sindrome malate di medulloblastoma6.
Studi genetici hanno dimostrato una
correlazione tra l’insorgenza della sindrome
e un’alterazione a livello del gene PTCH
(9q22.3)17-24. Il gene PTCH codifica una
proteina transmembrana, con funzione di
oncosoppressore, che fa parte del Sistema
di Segnalazione Hedgehog, un sistema a
secondo messaggero che svolge un ruolo
chiave nell’embriogenesi dei vertebrati25-28. In
particolare, quando la proteina PTCH si lega
con il messaggero SHH (Sonic Hedgehog),
interrompe la propria azione inibitoria che
ha su un’altra proteina transmembrana, SMO
(Smoothened), la quale attiva i fattori nucleari
di trascrizione GLI. Il ruolo morfogenetico
di questa via è stato avvalorato da studi
che hanno dimostrato come l’identità e lo
sviluppo degli elementi dell’arto siano in
funzione della concentrazione e del tempo
di esposizione di SHH52.
Descrizione del caso clinicoIl caso presentato in questo articolo si
riferisce a un paziente maschio, di 37 anni
di età al momento del reclutamento, di
etnia caucasica. È stato inviato presso la
nostra unità operativa di chirurgia maxillo-
facciale nel mese di novembre 2007. Al
momento della visita il paziente riportava
una costellazione di sintomi correlabili alla
sindrome. In particolare, era riscontrabile
radiologicamente la presenza di 3 ampie
neoformazioni di natura cistica, a livello
del mascellare superiore bilateralmente,
in regione 16-18 e 23-27, e a livello
dell’emimandibola sinistra, a partire
dall’elemento 34 fino alla branca montante
omolaterale. In senso cranio-caudale, la
neoformazione occupava la quasi totalità
del corpo mandibolare, anche se l’esame TC
escludeva l’erosione di entrambe le corticali
ossee.
La neoformazione sita a livello del mascellare
superiore destro aveva provocato l’erosione
del corpo mascellare, sconfinando e
occupando interamente il seno mascellare
omolaterale. Era inoltre evidenziabile un
grado di erosione della parete laterale della
cavità nasale destra.
Il paziente riportava in anamnesi numerosi
interventi di asportazione di carcinomi a
cellule basali a livello del capo e del collo.
Al momento della visita, era presente una
neoformazione a livello della guancia destra.
A livello clinico, il paziente inoltre
presentava una calcificazione della falx
cerebri, riscontrata con l’esecuzione della
TC del massiccio facciale, e un ispessimento
della diploe. Erano presenti una facies
caratteristica, con bozze frontali associate
a fronte alta e larga, ipertelorismo, radice
del naso allargata, pits palmari. A livello
anamnestico, il paziente dichiarava di
essere stato sottoposto a 3 interventi di
enucleazione di neoformazioni cistiche
delle ossa mascellari nel 1981, 1983 e 1985.
Negava lo sviluppo di medulloblastoma in
età giovanile e un riscontro all’interno della
famiglia della medesima situazione clinica.
Nel gennaio del 2008 il paziente è stato
sottoposto a intervento di asportazione
della neoformazione cistica a livello
dell’osso mascellare superiore destro. È
stato effettuato un trattamento chirurgico
combinato, con accesso sia vestibolare
che nasale con tecnica chirurgica FESS
(functional endoscopic sinus surgery), per
la rimozione della componente nasale della
neoformazione. Contestualmente, sono stati
estratti gli elementi dentari 17, 16 e 13, a
stretto contatto con la stessa.
L’approccio è stato di tipo conservativo,
con accurata toilette dei margini ossei,
senza resezione en-bloc preventiva. L’esame
istologico ha confermato la diagnosi di
cheratocisti odontogena.
Nell’aprile 2008 il paziente è stato sottoposto
a intervento di asportazione di carcinoma a
cellule basali a livello del solco nasogenieno
destro.
Nel luglio dello stesso anno il paziente è
stato sottoposto a intervento di asportazione
delle neoformazioni cistiche mascellare
superiore sinistra e mandibolare. Anche in
questo caso, l’approccio chirurgico è stato di
tipo conservativo.
Nel novembre 2008 il paziente è stato
sottoposto a intervento di asportazione di
un singolo carcinoma a cellule basali a livello
della guancia destra, a 1 cm dalla rima labiale
omolaterale, comparso nel maggio del 2008.
Nel giugno del 2009 il paziente è stato
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sottoposto a intervento di asportazione
della neoformazione mascellare superiore
sinistra recidivata. Allestito un lembo
di tipo trapezoidale, ed effettuata la
scheletrizzazione, è stata asportata attraverso
l’accesso osseo creato nel precedente
intervento la neoformazione recidivante.
Contestualmente, sono stati estratti gli
elementi 26 e 27 le cui radici risultavano a
contatto con la neoformazione stessa.
Nell’ottobre 2009 il paziente è stato
sottoposto a intervento di asportazione
di due carcinomi a cellule basali
rispettivamente in regione fronto-temporale
e malare destra.
Nel giugno 2009 è stata effettuata l’analisi
della sequenza del gene PTCH.
Prelevato un campione di 8 ml di sangue
intero, dalla linea linfoblastoide è stato
estratto il Dna (NUCLEON BACC3), che
successivamente è stato amplificato tramite
PCR. La miscela è stata sottoposta a una serie
di cicli di attivazione a temperature stabilite
(9’ di attivazione a 95 °C, seguiti da 40 cicli di
50” a 95 °C, 30” a 55-60 °C, 1’ a 72 °C, 10’ a 72
°C per l’estensione finale).
Il risultato, purificato, è stato sottoposto a
sequenziazione genica. Dal punto di vista
genetico, il paziente non ha mostrato alcuna
alterazione della sequenza codificante del
gene. Anche l’analisi dei promotori alternativi
non ha evidenziato alcuna mutazione.
L’esame all’MLPA delle microdelezioni
intrageniche ha riscontrato dei Polimorfismi
a Singolo Nucleotide (SNP) in eterozigosi
(Tabella 3-1)29-32.
Discussione e conclusioniLa diagnosi di sindrome di Gorlin Goltz è
prettamente clinica ed è possibile identificare
un caso in presenza di 2 criteri maggiori,
oppure di 1 criterio maggiore e 2 minori9:
vediamoli. Criteri maggiori:
}carcinomi basocellulari multipli (>2 o
almeno 1 in pazienti al di sotto dei 20 anni
di età);
3. Gennaio 2008: scansione assiale di TC del mascellare che
evidenzia la neoformazione cistica in regione 16-18.
1. Gennaio 2008: scansione coronale di TC del cranio che evidenzia calcificazione della falx cerebri e ispessimento della diploe.
2. Gennaio 2008: OPT. Si evidenzia l’ampia neoformazione di natura cistica a carico dell’emimandibola sinistra.
1.
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}cheratocisti odontogene delle ossa
mascellari diagnosticate istologicamente;
}pits palmoplantari (almeno 3);
}calcificazione bilamellare della falce cerebrale;
}coste bifide o fuse;
}parenti di primo grado affetti da sindrome
di Gorlin Goltz.
Criteri minori:
}macrocefalia (determinata al termine dello
sviluppo);
}malformazioni congenite, come
labiopalatoschisi, ipertelorismo, bozze
frontali, “faccia grossa”;
}altre anomalie scheletriche, come deformità
di Sprengel, marcate deformità del petto,
sindattilia;
}anomalie radiologiche: “sella turcica
bridging” (calcificazione del legamento
interclinoideo), anomalie vertebrali come
emivertebre, fusione o allungamento dei
corpi vertebrali, difetti di forma di mani e
piedi, trasparenze a forma di fiamma di
mani e piedi;
}fibroma ovarico;
}medulloblastoma.
Al momento della prima visita il nostro
paziente presentava 4 criteri maggiori
(cheratocisti odontogene, carcinomi a
cellule basali, calcificazione della falce
cerebrale, pits palmari) e 5 criteri minori
(ispessimento della diploe, ipertelorismo,
facies caratteristica, bozze frontali associate
a fronte alta e larga, radice del naso
allargata). L’asportazione chirurgica dei
carcinomi a cellule basali è la terapia da
privilegiarsi in un paziente caratterizzato
da un quadro di carcinomi a cellule basali
limitato in numero.
Questo tipo di chirurgia permette
un’asportazione radicale della lesione,
con un rischio minimo di complicanze,
un’elevata percentuale di successo e un
4-5. Aprile 2008: fotografia pre e post-operatoria dell’intervento di asportazione di carcinoma a cellule basali a livello del solco nasogenieno destro.
6. Luglio 2008: fotografia intraoperatoria dell’intervento di asportazione della neoformazione cistica del mascellare superiore sinistro.
4. 5.
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ottimo risultato estetico.
L’asportazione a lama fredda consente un
preciso controllo istologico dei margini
resecati.
La letteratura cita come complicanze,
seppur rare, la formazione di cheloidi o
lesioni a strutture nervose53.
A latere della enucleazione a lama fredda,
la letteratura ha descritto numerose
altre terapie efficaci nell’enucleazione
dei carcinomi, come la terapia
fotodinamica33,35-37,53, la chemioterapia topica,
l’ablazione a mezzo di laser, la criochirurgia53
e l’elettrodessicazione 34-53.
L’utilizzo di queste terapie è stato indicato
generalmente per la cura di lesioni
numerose, di piccole dimensioni, localizzate
in aree a bassa valenza estetica e a basso
indice di ricorrenza come il tronco.
Nel nostro caso, il paziente ha sviluppato,
durante il nostro periodo d’osservazione, un
totale di 3 lesioni, di medie dimensioni, site
sul volto.
Pertanto, per il numero, le dimensioni e la
localizzazione dei carcinomi a cellule basali,
l’approccio a lama fredda è stato l’unico
preso in considerazione.
Per quanto riguarda la gestione non
chirurgica dei carcinomi a cellule basali, sono
state descritte sia terapie squisitamente
farmacologiche, mediante l’utilizzo di
retinoidi o interferone, che in supporto alla
terapia chirurgica, con l’utilizzo di etretinato.
In entrambi i casi, la letteratura ha mostrato
dei risultati non univoci38-41.
La gestione chirurgica delle cheratocisti
odontogene è un argomento ancora fonte di
dibattito in letteratura.
Esistono due tipi di approccio: il primo,
conservativo, consiste nella semplice
rimozione della lesione, eventualmente
preceduta da marsupializzazione.
Il secondo, aggressivo, prevede la resezione
dei margini ossei a contatto con la
neoformazione e l’utilizzo della soluzione di
Carnoy42.
In molti casi l’approccio conservativo viene
giudicato come il più indicato, considerando
il danno biologico arrecato da un intervento
radicale43,44.
Numerosi Autori mostrano come la
tecnica di marsupializzazione offra un’alta
percentuale di successo, con un tasso di
recidiva inferiore rispetto all’approccio
puramente conservativo soprattutto in casi
di cheratocisti multiple45,46.
Per il ridotto danno biologico, l’utilizzo della
marsupializzazione è indicato soprattutto nei
pazienti pediatrici44,47.
Un approccio chirurgico aggressivo,
caratterizzato dalla resezione en-bloc dei
margini ossei coinvolti dovrebbe essere
tenuto in considerazione nei seguenti
casi: recidiva di una cheratocisti in caso
di sua precedente enucleazione con
procedure alternative; recidiva in caso di
marsupializzazione; presenza di cheratocisti
multiloculari; lesioni dall’aspetto clinico
particolarmente aggressivo43.
I risultati genetici da noi ottenuti non sono
in grado di riscontrare una ben precisa
correlazione della malattia.
La letteratura ha mostrato come alla base
della sindrome sia presente nell’85% dei casi
una mutazione del gene PTCH, e come la
mutazione più frequentemente riscontrata
sia una troncazione48-50. Il soggetto rientra nel
15% dei pazienti apparentemente indenni da
alterazioni a carico del gene PTCH.
Questi dati dimostrano come in realtà i
meccanismi che regolano l’Hedgehog
Signaling Network e le alterazioni a esso
correlate siano ancora poco conosciuti.
A dimostrazione di ciò, gli studi sinora
documentati non hanno riscontrato delle
correlazioni precise tra alterazione genotipica
e manifestazione fenotipica48.
Pertanto, la patogenesi della sindrome è
ipotizzabile che sia correlata a un’alterazione
di componenti della rete posti a valle rispetto
a PTCH, quali le proteine GLI (GLI1-2-3) e
SUFU51.
La gestione dei pazienti affetti da sindrome
di Gorlin Goltz comporta un programma
di visite dermatologiche regolari (ogni 2-3
mesi), specialmente durante la pubertà e
l’adolescenza36.
Concludendo, il nostro caso dimostra come
la sindrome di Gorlin Goltz sia un quadro
patologico complesso, che necessita di un
corretto inquadramento diagnostico e di
una collaborazione interdisciplinare per la
gestione di tutti gli aspetti patologici che la
caratterizzano.
■
Corrispondenza [email protected]
© RIPRODUZIONE RISERVATA
7. Dicembre 2009: fotografia del volto durante visita di follow up. Si evidenziano l’ipertelorismo, le bozze frontali, la base del naso allargata.
[email protected] 64 18/12/13 14.49
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