Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2014 99: F99-F104 originally published online December 6,

2013Apresentação: R2 Ped Fábio Antonio de

AndradeCoordenação: Paulo R. Margotto

Brasilia, 28 de fevereiro de 2015Hospital Regional da Asa Sul/Hospital

Materno-Infantil de BrasíliaHRAS/HMIB – SES DF

www.paulomargotto.com.br

O que já se sabe sobre o tema:

- Ensaios de tratamento da persistência do canal arterial em populações não selecionadas falharam para mostrar benefícios.

-Indometacina profilática precoce reduz hemorragia peri / intraventricular mas não melhora resultado do desenvolvimento neurológico. http://www.spitalulmonza.ro/cardiac-center/

chirurgie-cardiovasculara-pediatrica/canal-arterial-permeabil

Introdução O tratamento precoce ou profilático da persistência do canal arterial (PCA) demonstrou uma

redução na taxa de hemorragia peri / intraventricular (HPIV) e hemorragia pulmonar (HP) e também em menor taxa de necessidade cirúrgica para o fechamento1-4.

Apesar destes benefícios claros a curto prazo, isto não se traduziu em melhores resultados de sobrevida3 e a prática não tem sido amplamente adotada.

O médicos não parecem dispostos a aceitar a exposição de crianças a um tratamento aonde alguns terão grandes benefícios5 e outros terão problemas como: insuficiência renal63, lesões no trato gastrointestinal7, retenção de líquido e risco de displasia broncopulmonar e transitório menor fluxo cerebra8.

O fechamento do canal arterial em bebes prematuros é muito variável e naqueles que não ocorrem o fechamento adequado tem maior risco de hemorragia per/ intraventricular e hemorragia pulmonar e será necessário tratamento posterior para ao PCA9-11.

A hipótese do trabalho é que o tratamento precoce da PCA , a partir do diagnóstico por ultrassom em bebes nascidos antes de 29 semanas resultaria numa reducão de mortalidade e de alteração dos achados no ultrassom transfontanelar e também de menor necessidade de intervenção médica ou cirurgica com menores efeitos adversos.

Metodologia Um estudo multicêntrico, duplo-cego, caso controle, randomizado,

controlado foi realizado em recém-nascidos (RN).

População: RN < 29 semanas nascidos entre janeiro de 2007 e dezembro de 2010. Os bebês foram recrutados a partir de três unidades de terapia intensiva neonatal australianas.

Crianças elegíveis : aquelas nascidas ou transferidos para um dos Hospitais participantes e capaz de ter uma triagem inicial cardíaca e ultrassom craniano antes de 12 h de idade.

Critérios de exclusão: Os bebês com HPIV grau 2-4 , HP, se fossem clinicamente instável, se tivessem uma anomalia congênita significativa, se houvesse doença cardíaca ou se tinham contra-indicações para tratamento com indometacina, tais como trombocitopenia (<50 000 / mm3), o aumento da creatinina (> 120 mmol / L:>2,6mg/dL) ou restrição do crescimento grave (<percentil 3) com Dopper da arteria umbilical anormal.

Metodologia O tamanho da amostra foi calculada por resultado

simples da amostragem de RN que foram a óbito ou com alterações no exame de ultrassom transfontanelar, cuja incidência foi de 21%. Para chegar a uma incidencia de 10% foi preciso recrutar 170 RNs em cada braço do trabalho. Em dezembro de 2010, quando havia sido recrutado 164 e randomizado 92, a venda de indometacina foi suspensa no mercado australiano.

Na Figura 1, os procedimentos do estudo DETECT (Ductal Echocardiographic Targeting and Early Closure Trial)

Foi realizado um ecocardiograma com 3 a 12 horas de vida e estabelecido se havia defeitos estruturais, medida da PCA e estabelecido direção do fluxo do shunt.

A PCA foi classificada em pequena e grande de acordo com estudos anteriores. Os classificados como grande foram randomizado e classificados conforme idade gestacional (23-24, 25-26 e 27-28 semanas)

Diâmetros usados: entre 3-5 horas: >1.8 mm; entre 6-8 horas: > 1.6mm e entre 9-12: > 1,3 mm14.

Seringas contendo a droga em estudo e placebo com solução salina foram preparados na farmácia.

Dose de indometacina usada: 1 dose de ataque de 0.2 mg/kg e após outras duas doses, com 24 horas de intervalo de 0.1 mg/kg.

O tratamento só se tornou aberto nas primeiras 72 horas se:

- Hemorragia pulmonar ( definida como secreções pulmonares sanguinolentas com uma alteração no padrão respiratório e no raio x de tórax, na presença de shunt esquerda – direita no ecocardiograma).

- Hipotensao (pressão arterial média <diadem gestacional) severa e persistente (>30 min), não responsiva a drogas vasoativas e com ecocardiograma com shunt esquerda - direita).

O tratamento so se tornou aberto com mais de 72 horas se:- Ecocardiograma com evidência de PCA

hemodinamicamente significativa: > 1.5 mm.- Presença de sopro sistólico típico de PCA.- Evidencia documentada de efeitos clínicos como:

agravamento parâmetros ventilatórios (mais de 10% de mudança na FiO2 ou necessidade de ventilação mecânica com pressão positiva continua (CPAP), cardiomegalia e edema pulmonar na radiografia de tórax, ou hipotensão resistente (persistindo pressão arterial média <idade gestacional para 4 h de tratamento com drogas vasoativas).

O tratamento cirúrgico foi permitido naqueles RN com persistência de ventilação mecânica ou insuficiência cardíaca congestiva.

Uso da droga do estudo foi cessada se houvesse complicações relacionadas a ela

O desfecho primário foi combinado por morte e / ou ultrassom craniano anormal no momento da alta do Berçário.

Os desfechos secundários: HPIV, efeitos secundários de indometacina; insuficiência renal (creatinina elevada> 150 mmol / L, oligúria <1,0 ml / kg / h durante > 12 h durante o tratamento), hemorragia gastrointestinal, perfuração intestinal espontânea, enterocolite necrosante

Os dados foram analizados usando o IBM SPSS Statistics software (IBM Corporation, Chicago)

As variáveis contínuas foram comparadas pelo teste t de Student ou Mann-Whitney U (para variáveis assimétricas). As variáveis categóricas foram analisadas usando o quiquadrado ou o teste exato de Fishers. A significância estatística dos resultados primários foi tomada no valor de p <0,05.

ResultadosDurante o período do estudo, 393 bebês nasceram com

menos de 29 semanas nos hospitais participantes. Destes, houve 103 RN que não participaram do estudo por recusa dos pais, 8 recusas clínicas e 85 crianças foram excluídas por motivos de fatores de exclusão; 164 bebês fizeram ecocardiograma dos quais 94 (57%) foram classificados como tendo um PCA grande e 70 um pequeno PCA ou fechado. Não houve significância estatística entre menor idade gestacional e maior PCA.

Dos recém-nascidos com grande PCA, 44 receberam a indometacina e 48 placebo (Figura 2). Todos os recém-nascidos receberam a terapia , mas 2 no grupo de indometacina e 4 no grupo placebo não receberam as 3 doses, devido à morte ou contra-indicações

Figure 2 CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) diagram of the DETECT study. CHD, congenital heart disease; PPHN, persistentpulmonary hypertension; IUGR, intrauterine growth restriction.

Na Tabela 1 as características dos dois grupos estudados. Não houve diferenças significantes entre os grupos. A média de entrada no estudo foi de 9 horas.

Resultados

Não houve diferença entre os dois grupos quanto ao resultado primário (morte e/ou ultrassom anormal (HPIV graus ≥2, segundo Papile ou leucomalácia cística (18% no grupo da indometacina versos 19% no grupo placebo).

Sem diferenças nos componente indivuaisSem diferenças quando analisado para os grupos

de idades gestacionais.Algumas crianças tiveram mais do que um

resultado (Tabela 2)

Resultados

A Tabela 3 mostra os resultados secundários.Houve redução significativa da hemorragia

pulmonar antes de 72 horas no grupo tratado (p=0,004), com um número necessário para tratamento de 5,4 para prevenir uma hemorragia pulmonar.

No entanto, para o inteiro grupo, não houve diferença na ocorrência de hemorragia pulmonar entre os dois grupos (9% no tratado versos 23% no placebo-P-0,07).

Houve significantemente mais RN necessitando de tratamento aberto (open –label) no grupo placebo (20% x 40%-p=0,04), ocorrendo mais precocemento no grupo placebo (5 dias versos 13 dias)

Resultados

Quando foram os resultados secundários estratificados pela idade gestacional, claramente foi observado que os RN de 28 semanas tiveram menos efeitos adversos, mas o número foi muito pequeno para avaliar a significância

Resultados

Discussão O presente estudo demonstra a viabilidade do ultrasom cardíaco precoce

no manuseio do canal arterial. Foram selecionados um grupo de alto risco com base no tamanho do canal

arterial nas primeiras 12 horas de vida e os bebê foram randomizados para receber ou indometacina ou placebo.

A realização de ecocardiograma precoce, visando tratamento, não teve efeito sobre o desfecho de morte e alteração da ultrassonografia transfontanelar, porém a não disposição da droga no mercado pode ter tido algum efeito sobre o estudo, por ter sido encerrado mais cedo.

Houve reduce significativa de hemorragia pulmonar após uso de indometacina, assim como menor necessidade de tratamento médico posteriomente (nas primeiras 72 horas)(A alta taxa de hemorragia pulmonar ocorrida neste estudo (11,7%)

foi consistente com outros estudos1,3.) Não resultou em efeitos gastrointestinais ou renais adversos. Sem diferenças entre os dois grupos quanto à ocorrência de displasia

broncopulmonar (dependência de oxigênio na 36ª semana de idade gestacional) e retinopatia da prematuridade

Se e quando tratar a PCA permanecem controversos16.Estratégias variam de um manuseio agressivo17 a uma

abordagem mais conservadora, com alguns sugerindo que a PCA não se associa com resultados adversos18.

Uma abordagem conservadora limitaria os efeitos colaterais do uso de fármacos antinflamatórios não esteroidais (AINES) 19, mas pode colocar a criança em risco de complicações como hemorragia pulmonar, doença pulmonar crônica e perturbações do fluxo sanguíneo cerebral e raramente, insuficiência cardíaca11,20.

Muitos destes riscos ocorrem precocemente na primeira 24 horas20.

Discussão

O uso profilático de indometacina reduz a incidência de um PCA sintomático e HPIV grave1.

No entanto, no ensaio TIPP (Trial of Indomethacim Prophylaxis in Preterm ) com o uso profilático de indometacina não levou a melhora do resultado neurocomportalmental3.

Uma possível explicação para esse achado paradoxal é que o efeito o uso da indometacina precoce depende de presença e tamanho do canal arterial.

Em crianças com uma grande PCA auxilia no seu fechamento e reduz os efeitos adversos.Em contraste, os RN em uso de AINEs sem uma PCA

significativa pode sofrer efeitos adversos , como uma reduce do fluxo cerebral21, mudanças na complacência pulmonar e desenvolvimento de doença pulmonar crônica, que por si só, representam marcadores de um deficiente neurodesenvolvimento.

Discussão

Oitenta e nove por cento das crianças com uma grande PCA definida pelo diâmetro pelo Doppler colorido com 6 h de idade receberamtreatmento para o fechamento11,13.

Não há nenhuma evidência que adiar a terapia com AINEs até que uma PCA se torne clinicamente sintomática (3-7 dias) seja benéfico e após um período de hipoperfusão de órgãos devido a PCA, aumentaria os riscos de perfuração intestinal e efeitos adversos renais devido ao seu uso.

Os ensaios com indometacina profilática demonstraram que o tratamento precoce com AINE resulta na melhoria da eficácia, mas sem aumento do risco de eventos adversos1,3,5.

Discussão

O utilidade de se fazer um ultrassom cardíaco precoce23 para definir uma PCA grande ou pequena também foi avaliada..

RN que tiveram um grande PCA, não tratada (grupo placebo) tiveram uma maior chance de resultado adverso incluindo hemorragia pulmonar. Em contraste, lactentes julgados com um pequeno PCA no ecocárdio das primeiras 12 h teve uma chance de 80% de fechamento espontâneo, tornando este um rastreio clinicamente útil24.

A principal limitação deste estudo foi a dificuldade de demonstrar um efeito primário do estudo, depois do encerramento precoce do mesmo. O número de recusa clinica e por parte dos pais mostram as incertezas nessas área. Isto pode ter dado um resultado tendencioso no grupo a ser inscrito, embora as características basais dos bebês randomizados sejam semelhantes à população berçário.

Devido ao grandes número necessários para avaliar um desfecho primário de neurodesenvolvimento em 2 anos, foi escolhido um resultado intermediário combinando resultado de morte / ultrassom craniano anormal. É intenção do trabalho de seguir a coorte até a idade de 3 anos e relatar o resultado do desenvolvimento neurológico.

Concluindo…O tratamento precoce segmentado por um

ecocárdio de uma PCA grande é viável e segura. Há alguma evidência de proteção de hemorragia pulmonar e demonstrou uma redução na necessidade subsequente de tratamento médico mais tarde.

Um ensaio clínico maior desta estratégia será necessário para demonstrar a eficácia de atuação a curto prazo, incluindo a morte e lesão cerebral. Tal ensaio deve ter poder para um seguimento de neurodesenvolvimento como resultado primário.

O que este estudo acrescenta É possível identificar lactentes com uma grande

persistência do canal arterial (PCA) logo depois do nascimento com o ultrassom como alvo de tratamento

O tratamento com indometacina de uma grande PCA antes de 12 h de idade reduziu a hemorragia pulmonar e o subsequente

tratamento sintomático sem efeitos adversos. Ultrassom cardíaco precoce como alvo de tratamento não teve

efeito no resultado primário que foi morte ou ultrassom craniano anormal neste estudo (não teve poder para esta avaliação)

O que ficam são as lembranças de uma família que se escolheu…

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto.

Consultem também! Estudando juntos! Aqui e Agora

É um dilema fechar ou deixar o canal arterial aberto. Ainda não se sabe como fazer com o canal arterial ao nascer (o canal arterial é uma questão de desenvolvimento). Devido a várias controvérsias na melhor abordagem da PCA na literatura, a Equipe do Dr. Bancalari realizou estudo com RN com peso de 500 a 1250g com PCA não hemodinamicamente significativa, randomizando um grupo para o tratamento precoce e outro, mais tardiamente. Surpreendentemente, houve mais displasia broncopulmonar no grupo de tratamento precoce, não havendo diferenças entre os grupos quanto à ocorrência de hemorragia pulmonar, mortalidade, hemorragia intraventricular e óbito. Além do mais a taxa de fechamento espontâneo neste estudo foi de 49%. Estes resultados provocaram mudanças radicais na Equipe quanto á abordagem da PCA (passaram a ser mais conservadores, tratando aqueles canais arteriais com evidências hemodinâmicas significativas). Assim, houve uma redução de 55% do tratamento da PCA (versos 92% antes).

:: PCA no prematuro: fechar ou aguardar? (22o Congresso Brasileiro de Perinatologia, 19 a 22/11/2014, Brasília)

Autor(es): Eduardo Bancalari (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto

      

Sem qualquer tratamento específico voltado para fechar o canal arterial, foi observada uma taxa de fechamento espontâneo de 73% nestes recém-nascidos com idade gestacional <28 semanas (60% nas crianças com 24-25 semanas;80% nas crianças com 26-27 semanas), não havendo, inclusive diferença de fechamento espontâneo nos canais com ou sem significância hemodinâmica! Segundo Martin Ward Platt (nos links), este estudo desafia a sabedoria sobre a conveniência ou necessidade de tentar alcançar o fechamento do canal arterial patente e deve fazer os profissionais refletir sobre suas estratégias e pesquisadores a considerar a concepção do estudo randomizado que ainda nunca foi feito.

Evolução natural da persistência do canal arterial nos pré-termos extremosAutor(es): Audrey Rolland, Shivani Shankar-Aguilera, Douty Diomandé, Véronique Zupan-

Simunek and Pascal Boileau. Apresentação: Ana Lamounier e Blenda Baião, Márcia Pimentel de Castro,Paulo R. Margotto

      

A literatura nos tem recheado de informações (controversas) a respeito da melhor conduta na persistência do canal arterial (PCA), a começar pela definição do que é uma PCA hemodinamicamente significativa (PCAhs). A combinação de dados clínicos (dificuldade de desmame de suporte ventilatório, hipotensão arterial refratária, sinais de insuficiência respiratória) e com os dados ecocardiográficos fluxo reverso na aorta descendente ao nível do diafragma e padrão de shunt pulsátil, medidas do volume ventricular esquerdo e da pressão de enchimento, diâmetro do canal arterial - um diâmetro acima de 2,2mm no terceiro dia de vida, associado a sinais clínicos prediz ausência de fechamento espontâneo, segundo estudo de Afiune et al ([Echocardiographic post-neonatal progress of preterm neonates with patent ductus arteriosus]. Afiune JY, Singer JM, Leone CR. J Pediatr (Rio J). 2005 Nov-Dec;81(6):454-60. Portuguese.Artigo Integral) tem sido usado em 66% dos ensaios clínicos avaliados para esta definição. Estamos na fase do desenho de estudo prospectivo envolvendo recém-nascidos abaixo de 30 semanas de idade gestacional que apresentam escape diastólico cerebral detectado na ultrassonografia transfontanela Doppler, com o objetivo de detectar se há associação entre dados clínicos e ecocardiográficos de PCAhs com este achado. Outros autores utilizam somente sinais clínicos, como a presença de hemorragia pulmonar (secreção sanguinolenta persistente no tubo endotraqueal) isoladamente ou sinais de PCA com cardiomegalia e edema pulmonar evidenciado ao Rx de tórax com um dos seguintes: hipotensão necessitando de vasopressor numa dose acima de 10ug/kg/min ou insuficiência respiratória não identificada por outra causa que não a PCA, com parâmetros elevados no respirador).

Canal arterial patente:da fisiologia ao tratamentoAutor(es): Martin Kluckow (Austrália). Realizado por Paulo R. Margotto

      

Na avaliação do tratamento levar em consideração a idade gestacional (75% das PCA na idade gestacional >29 semanas fecham espontaneamente). Na avaliação do tratamento profilático, levar em consideração, no seu Serviço, a presença de cardiologista, as incidências de hemorragia intraventricular severa e hemorragia pulmonar (em estudo recentemente publicado, a incidência destas duas morbidades foi, respectivamente de 32,2% e 20% (grupo de 25 semanas-27sem6dias), 20,9% e 11,1% (28 semanas a 29sem6dias) e 7,3% e 1,3% (30semanas a 31sem6dias). A PCA ocorreu em 44%,20% e 19,8%, respectivamente em cada grupo de diadem gestacional (Survival and morbidity of premature babies with less than 32 weeks of gestation in the central region of Brazil]. de Castro MP, Rugolo LM, Margotto PR. Rev Bras Ginecol Obstet. 2012 May;34(5):235-42. Português). Artigo Integral

Como se refere o Dr. Martin Kluckow, seria simplicista demais dizer para tratar todos ou não tratar ninguém. Aceitar a hipótese nula implica que não seja necessário o fechamento de todas as PCA, principalmente em RN > 1000g, além da falta de benefício do fechamento profilático, à luz das evidências.

A medicina tornar-se uma arte quando a exercemos combinando a evidência com a experiência; não podemos deixar nossas práticas serem tiranizadas somente com a evidência, pois muitas vezes a “ausência de evidência não é a evidência da ausência”. Nos RN com PCA hemodinamicamente significativa (sinais clínico = ecocardiográficos), principalmente nos RN <1000g nos primeiros dias de vida em suporte ventilatório a opção pelo seu fechamento farmacológico (e não cirúrgico!) pode resultar em diminuição de repercussões adversas.

A opção pelo ibuprofeno oral advém da dificuldade de se obter ibuprofeno venoso no nosso meio, associado com evidências de melhor benefício do oral sobre o venoso, inclusive em recém-nascidos pré-termos extremos, além de não expor estes RN ao risco de hipertensão pulmonar ocasionada pelo ibuprofeno venoso, inclusive o ibuprofeno lisina. Também não dispomos de indometacina endovenosa

Devemos lembrar sempre: Na UTI, identificar subgrupos de neonatos com maior risco para resultados adversos (e nestes, somente nestes atuar!)

Esta é a orientação que temos seguido na abordagem da persistência do canal arterial no nosso Serviço.

A presença de uma PCA no 3º dia de vida é associada ao aumento da mortalidade e severa morbidade em recém-nascidos <28 semanas de gestação. ▸ Em recém-nascidos < 28 semanas de gestação uma PCA com diâmetro ≥ 1,5 milímetros no 3º dia de vida está associada com maiores chances de hemorragia intraventricular, displasia broncopulmonar e mortalidade ou morbidade grave

Entre as limitações:O diâmetro da PCA está sujeito a erros de medição e variabilidade inter-observadores.

Morbimortalidade nos recém-nascidos pré-termos com persistência do canal arterial no dia 3

Autor(es): Anna Sellmer, Jesper Vandborg Bjerre, Michael Rahbek Schmidt et al. Apresentação:Cláudio Rodrigues Júnior,Danilo Lima Souza, Paulo Heitor Godoi, Fernando

S. Goulart, Paulo R. Margotto

      

Portanto... O presente estudo de Kluckow et al é um dos primeiros estudos que

demonstram que a precocidade da realização do ecocárdio nos recém-nascidos (RN) pré-termos extremos (<29semanas) entre 3 e 12 horas constitui um preditor importante para a decisão do seu fechamento, quando o canal é grande (hemodinamicamente significativo>1,5mm), diminuindo a ocorrência da hemorragia pulmonar nas primeiras 72 horas, conclusão obtida após a randomizaram para um grupo com canal grande para fechamento precoce e outro, expectante (com um número necessário para tratamento de 5,4 para prevenir uma hemorragia pulmonar), mostrando assim a viabilidade do ultrassom cardíaco precoce para este grupo de bebês. O estudo foi encerrado precocemente devido a suspensão do uso de indometacina no Hospital de estudo, dificultando a demonstração do efeito na diminuição da mortalidade e/ou alteração ao ultrassom na população estudada, tornando assim o estudo sem poder para esta avaliação No entanto, continuamos repetindo: priorizar os RN de risco, combinando os achados ecocardiográficos com

os clínicos na decisão do fechamento do canal arterial.

OBRIGADO!

Drs.Fábio de Antônio de Andrade e Paulo R. Margotto