Anticonvulsivos

Anticonvulsivos/antiepilepticos

Dr. Julin Chuquizala

Anticonvulsivos/antiepilpticos

Concepto de epilepsia

Conjunto de trastornos neurolgicos crnicos que tienen en comn la existencia de episodios repentinos y transitorios de descargas anormales hipersincrnicas de un punto del SNC, con o sin prdida de la conciencia

CRISIS EPILPTICA

Manifestacin clnica o EEG de una descarga excesiva y desordenada de un grupo de neuronas corticales

EPILEPSIA

Afeccin crnica caracterizada por crisis epilpticas recurrentes

Crisis epilpticas recurrentes

Se produce una segunda crisis en 1/3 nios y 50% adultos

Prevalencia: 0,5-1%

Incidencia:

Pases desarrollados 25-70/100.000 hab/ ao

Pases en vas de desarrollo 100/100.000 hab/ ao

Mas frecuente en infancia y ancianos.

CAUSAS

Factores genticos

Traumatismos craneales

Enfermedad cerebrovascular (ictus)

Tumores (6% nuevos casos)

Ciruga (tejido cicatricial)

Malformaciones congnitas (angiomas)

Enfermedades degenerativas

Infecciones (meningitis, abscesos)

Txicos y causas metablicas (plomo)

ETIOLOGA

FACTORES DESENCADENANTES CRISIS

Sueo,

Despertar

Privacin del sueo

Ciclo menstrual (e. catamenial)

Causas txicas y metablicas

Alcohol

Frmacos (ADT, BZD,)

Drogas (anfetaminas, cocana,)

Hipoglucemia

Estmulos sensoriales (luz, sonidos, )

Influencias emocionales (estrs,)

Clasificacin: Epilepsia

Crisis parciales o focales

Puede comprometer o no la conciencia

Manifestaciones motoras, autonmicas, visuales, olfatorias, psquicos.

Pueden evolucionar a crisis generalizadas Tnico-clnicas

Crisis generalizadas

Crisis tnico clnico clnicas generalizadas (gran mal)

Crisis tnicas

Crisis clnicas

Crisis atnicas

Crisis de ausencia

Mioclnicas

CRISIS GENERALIZADAS

Tnico-clnicas: Prdida sbita de conciencia

Fase Tnica: Contraccin generalizada de los msculos y prdida del control postural

Fase clnica: Contracciones rtmicas de los cuatro miembros

Retorno gradual de la conciencia

Tnicas: De forma sbita postura rgida de los miembros (st superiores) o del torso

Duracin ms breve que las crisis tnico-clnicas

Ausencias: Interrupcin sbita de la actividad consciente, sin actividad muscular convulsiva ni prdida del control postural

Duracin breve, con automatismos (parpadeo, masticacin) y preferencia infantil

No existe periodo de confusin postictal y responden bien al tratamiento

Ausencias atpicas: Mayor duracin, adultos, Inicio y final menos abruptos, Confusin postcrtica. Reflejan una disfuncin neurolgica subyacente

Mioclnicas: Contracciones musculares sbitas, breves, aisladas y repetitivas que afectan a una parte del cuerpo o a todo l. Sacudida brusca con elevacin y extensin de extremidades. A menudo coexisten con otras formas de crisis

Atnicas: Prdidas breves de conciencia y del tono postural de forma brusca. No se asocian con contracciones musculares tnicas. Posibilidad de lesiones por cada violenta

MECANISMOS FISIOPATOLGICOS DE LAS CRISIS

DESCARGA PATOLGICA

DE UN FOCO ES LA

CONSECUENCIA DE UN

DESEQUILIBRIO ENTRE:

MECANISMOS

EXCITADORES

MECANISMOS

INHIBIDORES

INICIO

Descarga

hipersincrnica

de un grupo

de neuronas

PROPAGACIN

de la descarga

a otras regiones

cerebrales

GLUTAMATO

GABA

MECANISMOS FISIOPATOLGICOS IMPLICADOS EN EL INICIO DE LAS DESCARGAS

Descargas de alta frecuencia

de potenciales de accin

Reposo

Repolarizacin

CAMBIOS

PAROXSTICOS

DESPOLARIZACIN

SE TRADUCEN A NIVEL CELULAR POR:

Na+

Na+

K+

K+

- - - - - - - - - - - -

Cl-

Na+

Na+

Ca++

Na+

Na+

Na+

FRMACOS ANTIEPILPTICOS (ANTICONVULSIVANTES)

Anticonvulsivantes: Clasificacin

1 GENERACIN

Fenitoina o difenilhidantoina

Fenobarbital

2 GENERACIN

Acido Valproico

Carbamazepina

Clonazepam

3 generacin

Gabapentina

Lamotrigina

Vigabatrina

Otros:

Tiagabina

Zonisamida

Topiramato (topamac)

CLASIFICACIN

DE LOS FRMACOS ANTIEPILPTICOS

CLSICOSNUEVOS

Fenitona (1938)

Barbitricos

Fenobarbital

Primidona

Carbamazepina (1963)

Valproato (1970)

Etosuximida

Benzodiazepinas (Clonazepam; Clobazam)

Vigabatrina (1989)

Lamotrigina (1993)

Gabapentina (1995)

Tiagabina (1998)

Topiramato (1998)

Oxcarbazepina (2000)

Levetiracetam (2001)

Pregabalina (2005)

Zonisamida (2006)

Piracetam

Eterobato

Remacemida

Rufinamida

Estiripentol

Lacosamide

Potenciacin funcionalismo

inhibitorio GABRGICO

Disminucin del funcionalismo

excitatorio GLUTAMATRGICO

Accin a nivel de canales inicos

Calcio

Sodio

Mecanismo de accin:

MECANISMO DE ACCIN DE LOS FAEs

Fenitona +++ + +

Carbamazepina +++ +

Valproato ++ + +

Vigabatrina +++

Lamotrigina +++ +

Gabapentina + +++

Tiagabina +++

Topiramato ++ + + + ++

Oxcarbazepina +++ +

Levetiracetam + ++

Pregabalina +++

Zonisamida ++ +

Canales Canales Otros canales GABA GLUTAMATO

SODIO CALCIO tipo T CALCIO (antagon)

FARMACOCINTICA

Vida media larga (1 sola toma/d da) excepto:

valproato, , gabapentina y vigabatrina

Metabolismo heptico y excrecin renal

Insuficiencia heptica y renal ajustar dosis

Interacciones: Potentes inductores enzimticos

(valproato inhibidor)

Inhiben enzimas: Amiodarona, fluconazol

terfenadina, astemizol, pueden dar toxicidad con

fenitoina.

Efectos Adversos 1 generacin

Sistema digestivo:Nauseas, vmitos, anorexia, dolor epigstrico, Hiperplasia gingival. Hepatotoxicidad

SN: Somnolencia, nistagmo, ataxia, confusin, alucinaciones

Reacciones cutneas: erupciones, S.S.Johnson Johnson, Lupus Eritematoso Sistmico

Discrasias hemticas: Agranulocitosis, aplasia medular, Anemia megaloblstica,

Sistema seo: osteomalacia


Somnolencia, sedacin, ataxia, incoordinacin, nauseas, vmitos, anorexia (mas frecuente)

Diplopa, vrtigo, incoordinacin, hiponatremia

Reacciones cutneas: erupciones, SS.Johnson y Lyell

Hepatotoxicidad

Discrasias hemticas: Agranulocitosis, aplasia medular

Perfil de toxicidad ms leve (carbamacepina y

valproato)


Nauseas, vmitos, mareo, visin borrosa, diplopia

Somnolencia y sedacin, mareos y ataxia

Confusin que puede evolucionar a brote

psictico con alucinaciones y agitacin

Reacciones cutneas graves: S.Johnson y Lyell lamotrigina (1/5000 - 1/10.000)

Eosinofilia, esplenomegalia, linfadenopata

Fenitona

Derivado de las hidantonas, usado desde 1938.

Inhibidor canales de sodio voltaje dependiente

Eficacia:

Tratamiento de primera eleccin para todo tipo de epilepsia, excepto en las crisis de ausencia.

Caractersticas farmacocinticas

Su absorcin oral es completa (> 95 %), pero lenta

(tmx = 3-12 horas que puede llegar a 30 horas cuando se administran dosis altas).

Los alimentos aumentan la absorcin de la fenitona

Por va intravenosa puede precipitar, por lo que deben extremarse las precauciones.

Se une el 90 % a la albmina; su concentracin en LCR y saliva se corresponde con la concentracin libre (10 %), pero la

concentracin cerebral es similar a la plasmtica debido a acumulacin.

Limitado su empleo por:

Efectos secundarios (ataxia, vrtigo, hirsutismo, hiperplasia gingival, facies leonina).

Interacciones medicamentosas (gran inductor enzimtico)

Necesidad de monitorizaciones plasmticas

Frmaco muy teratgeno: fisura palatina sndrome fetal de la hidantona (deformidades dedos de los pies y manos, etc.)

En Europa ha sido desbancada por la carbamazepina y el valproato.

Fenitona

Cpsulas 100mg

Ampollas 5ml/250mg

Suspensin 5ml/125mg

Fenitona: Dosis

Dosis de carga VO:

Adultos: 20 mg/kg (3v/d)

Nios: 15 mg/kg (3v/d)

Dosis de mantenimiento

Adultos: 300 mg- 600mg/d

Ancianos: 200 mg/d

Nios: 6-10 mg/kg/d

Lactantes: 20 mg/kg/d

Fenitona

Dosis:

Dosis de carga, va IV: no exceder de 50 mg/min diluido, en dosis de 10-15mg/kg, seguido de 100mg IV c/6-8 horas

Carbamazepina

Es un iminoestilbeno relacionado qumicamente con los antidepresivos tricclicos del tipo de la imipramina

Acciones farmacolgicas

La carbamazepina se utiliza como:

Antiepilptico.

Analgsico.

Antimanaco.

Acciones farmacolgicas

Es eficaz frente a:

Las convulsiones

tnico-clnicas generalizadas y crisis parciales

Pero NO frente: a ausencias tpicas,

mioclonas, convulsiones febriles.

Bloqueo no selectivo de los canales de Na+ y de Ca++ voltaje-dependientes

Mecanismo de accin

Indicaciones:

Crisis tnico-clnicas;

Crisis parciales;

Mana y tratamiento profilctico de la enfermedad manaco depresiva

Neuralgia del trigmino

Efectos Adversos:

SNC: Somnolencia pronunciada, ataxia, diplopia, disfuncin cognoscitiva

Dermatolgicos: Rash cutneo (5-10%)

Otros: discrasias sanguneas (poco frecuentes, pero fatales)

NombreCarbamazepina Presentacin Comprimidos 200mgComprimidos CR (divisibles) 200-400 mgSuspensin 100mg/5mlDosis de inicio y No. de tomasAdultos: 200 mg (3v/d)Nios: 4-5 mg/kg (3v/d)Aumento de dosisAdultos: 100 mg c/5dNios: 5 mg/kg c/semanaMantenimiento Adultos: 800-1800 mg/dAncianos: 600 mg/dNios: 10-30 mg/d

Valproato

Inhibicin canales Na+:

Es un cido graso carboxlico de cadena corta.

Por mecanismos no aclarados produce un aumento de la concentracin de GABA,

Bloqueo de canales Na e inhibicin de neurotrasmisores excitatorios.

Valproato

Farmacocintica:

Vida media: 8 - 20 horas;

Metabolizacin: heptica

Potente inhibidor enzimtico

Interacciones farmacolgicas (reducen

concentraciones de valproato):

fenobarbital, fenitona, carbamazepina,

anticoagulantes, salicilatos,

anticonceptivos orales, etc

INDICACIONES

Epilepsia generalizada y parcial; Crisis de ausencia

Convulsiones febriles en la infancia

Sndrome de West; Sndrome de Lennox-Gastaut

EFECTOS ADVERSOS:

FAE ms teratgeno (espina bfida), junto con fenitona (fisura palatina)

SNC (menos frecuentes que con otros FAEs):

sedacin, temblor, trastornos cognoscitivos

Gastrointestinales: Nuseas, vmitos, anorexia, etc.

Otros: Aumento de peso, alopecia

NombreValproato o cido vaproicoPresentacin Depakine: comprimidos 200 mg y 500 mg Depakine solucin: 1 cm3 = 200 mg Depakine Crono : comprimidos 300 mg y 500 mg Dosis de inicio y No. de tomasAdultos: Crono 500 mg 2v/d o normal 200 mg 3v/d Nios: 15 mg/kg Aumento de dosisAdultos: 300-500 mg c/3dNios: 15 mg/kg c/3dMantenimiento Adultos: 1000-3000 mg/dAncianos: ---Nios: 20-100 mg/kg/d, 200 mk/kg/d en epilepsia graves

PROBLEMAS DE LOS FAEs

CLSICOS

Dificultad de uso: Vida media corta (varias administraciones diarias)

Alto potencial de interacciones farmacolgicas por induccin (fenitona, carbamazepina) o inhibicin (valproato) enzimtica

Escaso margen de tolerabilidad (efectos secundarios SNC importantes

y peligrosas reacciones idiosincrsicas)

Ineficacia en el 20-30% pacientes

Vigabatrina

Mecanismo de accin:

Inhibe la gaba-transaminasa:

aumenta los niveles de Gaba.

Indicaciones:

Crisis epilpticas parciales simples o complejas

que no son satisfactoriamente controladas con otros FAEs

(es decir, nicamente en terapia combinada).

Sndrome de Lennox-Gastaut y Sndrome de West (espasmos infantiles).

Efectos adversos:

Prdidas de visin: reduccin irreversible perifrica y

bilateral del campo visual (33%)

Somnolencia, fatiga, vrtigo, nerviosismo, irritabilidad, depresin, reacciones psicticas, aumento de peso

Tiagabina

Mecanismo de accin

Aumento de la concentracin de GABA en el espacio sinptico,

al impedir su recaptacin neuronal

Indicaciones

Crisis parciales asociada a otros frmacos,

Efectos adversos

Ms frecuentes al comienzo del tratamiento y durante ajuste de la dosis.

Suelen afectar casi exclusivamente al SNC.

Neurolgicos/psicolgicos:

mareos, cansancio, somnolencia, temblor, depresin, inestabilidad emocional, alteracin de la memoria, reaccin psictica

Gastrointestinales: dolor abdominal

Sanguneos: petequias

Interacciones con Inductores enzimticos (Carbamazepina, fenobarbital, fenitona) y con inhibidores (antihistamnicos, antifngicos, etc).

Gabapentina

Mecanismo de accin:

Precursor de la sntesis de GABA, al potenciar la actividad GAD

Potenciacin de la enzima metabolizadora de glutamato

Inhibicin canales de Na+ voltaje-dependientes)

Absorcin oral errtica; Vida media: 5 - 7 horas

No se metaboliza en el hgado, ni se une a protenas plasmticas: mnimo riesgo de interacciones.

Indicaciones

Crisis parciales y parciales secundariamente generalizadas, en asociacin o en monoterapia.

No es eficaz en ausencias

Dolor neuroptico: efecto analgsico

Ansioltico

Efectos adversos

Somnolencia,

Vrtigo, ataxia,

Fatiga,

Nistagmus,

Dolor de cabeza

NombreGabapentinaPresentacin Cpsulas- tabletas: 300-400-600-800 mgDosis de inicio y No. de tomasAdultos: 1er. da 400 mg 2do. da 800 mg 2v/d 3er. da 1200 mg 3v/d Nios: 1er. da 4mg/kg 3v/dAumento de dosisAdultos: 400 mg c/sNios: 4 mg/kg c/sMantenimiento Adultos: 900-3600 mg/dAncianos: ---Nios: 10-60 mg/kg/d

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Lamotrigina

Mecanismo de accin

bloqueando los canales de Na+ voltaje-dependientes, disminuye la liberacin excesiva de neurotransmisores excitadores (glutamato).

Bloquea selectivamente canales Ca++ tipo T (AUSENCIAS)

Bajo potencial de interacciones farmacolgicas:

No afectacin isoenzimas CYP: ni induccin, ni inhibicin

Baja unin a protenas plasmticas (55%)

Indicaciones

Crisis generalizadas tnico-clnicas; Crisis parciales

Sndrome de Lennox-Gastaut

Efectos adversos ms frecuentes:

Somnolencia, irritabilidad, mareos, cefaleas y exantemas cutneos (esta es la primera causa de abandonos de tratamiento).

Inicial 25mg aumentando cada 2 semanas hasta 200mg

Dosis

Topiramato

Mecanismo de accin

Bloqueo del canal de Na+ voltaje-dependiente.

Potencia GABA sobre receptores (aumenta entrada de Cloro)

Bloquear el receptor del kainato, disminuye accin del glutamato

Indicaciones

Monoterapia y Terapia asociada en epilepsia de nuevo diagnstico

(crisis parciales, tnico-clnicas y sndrome de Lennox-Gastaut)

Tratamiento profilctico de la migraa en adultos

Efectos adversos

Somnolencia, mareo, confusin, falta agilidad mental, cambio de humor o ataxia.

Disminucin del peso

Litiasis renal (165/10000; 1,5% de los pacientes), 10 veces superior a la poblacin normal

Topiramato: COMP 25-50-100 mg

Otros FAES; digoxina y anticonceptivos orales

Inicial 50 mg

Mantenimiento: 200-400 mg en 2 tomas

Hasta 1600mg?

No usar en menores de 12 aos

Interacciones:

Dosis

NombreTOPIRAMATOPresentacin COMP 25-50-100 mgDosis de inicio y No. de tomasAdultos: 25 mg 2v/d Nios: 1mg/kg/d 2v/dAumento de dosisAdultos: 25-50 mg c/sNios: 1mg/Kg c/sMantenimiento Adultos: 200-1000 mg/dAncianos: ---Nios: 3-9 mg/kg/d

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Mecanismo de accin

Bloqueo canales de iones Na+ (oxcarbazepina) y Ca++ voltaje-dependientes.

Indicaciones

Crisis parciales

Farmacocintica

Menor incidencia interacciones carbamazepina

Efectos adversos:

MEJOR tolerancia que carbamazepina

Somnolencia, astenia, nuseas, cefaleas, vrtigos

Efectos adversos graves: Rash (7-10%), reacciones psicticas, ataxia.

HIPONATREMIA aguda.

Oxcarbazepina

Farmacocintica

Menor incidencia interacciones carbamazepina

Efectos adversos:

MEJOR tolerancia que carbamazepina

Somnolencia, astenia, nuseas, cefaleas, vrtigos

Efectos adversos graves: Rash (7-10%), reacciones psicticas, ataxia.

HIPONATREMIA aguda.

oxcarbazepina

Comprimidos de 300 y 600 mg

Suspensin 60 mg/ml

Dosis:

Adultos: 600-2400mg/d en 2 tomas

Nios a partir de 1mes 8-60mg/kg/da

Levetiracetam

Mecanismo de accin DESCONOCIDO

Hiptesis:

Cambios en el metabolismo y turnover del GABA

Efecto sobre canales inicos

Activacin dopaminrgica

Indicaciones

Crisis primarias parciales

Farmacocintica

Vida media : 6-8 horas (Administracin 2 tomas)

No se metaboliza en hgado

Baja unin protenas plasmticas (10%)

Escasa incidencia INTERACCIONES

Buena tolerancia. Ausencia de reacciones idiosincrticas

Efectos adversos comunes: Somnolencia, astenia, cefaleas, vrtigos

Teratogenia en el animal de experimentacin

Mecanismo de accin HIPTESIS:

Unin a la subunidad proteica 2 de canales de calcio voltaje-dependientes, reduciendo la liberacin de neurotransmisores excitatorios.

Indicaciones

Dolor neuroptico perifrico en adultos

Tratamiento de combinacin en crisis parciales,

Pregabalina

Farmacocinetica:

Vida media: 6 h (administracin 2-3 tomas)

Interacciona con alimentos (disminuye Cmax y Tmax)

Metabolismo insignificante; excrecin renal inalterada (98%)

Escasa unin a protenas plasmticas (10%)

Incidencia INTERACCIONES insignificante

Efectos adversos

SNC: Somnolencia (25-30%), mareos (40-45%), Mioclonus.

Abandonos por efectos adversos a 300 mg (14,4%) y a 600 mg (23,6%)

NombrePREGABALINAPresentacin Cpsulas: 75, 150 y 300 mgDosis de inicio y No. de tomasAdultos: 150 mg 2v/d Nios: 25 mg 2v/dAumento de dosisAdultos: 75-150 c/sNios: 25 mg/kg c/sMantenimiento Adultos: 150-600 mg/dAncianos: ---Nios: 5-10 mg/kg/d

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Mecanismo de accin

Bloqueo de los canales de iones de Na+ y de Ca++ tipo T, voltaje-dependientes,

Indicaciones

Terapia concomitante en el tratamiento de pacientes adultos con convulsiones parciales, con o sin generalizacin secundaria

Zonisamida

Farmacocinetica

Vida media eliminacin: 60 h (en monoterapia)

Interacciona con alimentos (disminuye Cmax y Tmax)

Metabolismo heptico (CYP3A4)

INTERACCIONES con inductores/inhibidores CYP3A4

Efectos adversos SNC: mareos, anorexia, cefaleas, diplopia, insomnio, ataxia, confusin, alteracin memoria, temblor, bradipsiquia, etc.

Incremento de peso: 5% pacientes

Clculos renales: 6/1000 pacientes

Exantema cutneo: 5% pacientes

Zonisanida

Cpsula de 25-50-100mg

Dosis:

Iniciar 50mg en 2 dosis, dosis habitual entre 300 y 500mg/d, los aumentos cada 1-2 semanas

No en menores de 10 aos

EFICACIA CLNICA DE LOS NUEVOS FAEs,

SEGN EL TIPO DE CRISIS

C. Parciales +/- + + + + + + ++

C. Tnico-clnicas Gen. +/- + + + + +/- + +/-+/-

Ausencias tpicas - - + - - - + --

Ausencias atpicas - - + - - - + --

C. Atnicas - - + +/- - - + --

C. Mioclnicas - - +/- +/- - - +/- --

Espasmos infantiles - - - - - - +/- --

GBP TGB TPM VGB OXC LVT LMT PGB ZON

TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA EPILEPSIA

Importancia de la INTERACCIONES FARMACOLGICAS

- 30-40% DE LAS EPILEPSIAS ACABAN SIENDO TRATADAS CON AL MENOS 2 FAEs

- LAS INTERACCIONES FARMACOLGICAS SON RESPONSABLES DEL 6% DE LAS INTOXICACIONES POR FAEs

- CADA VEZ ES MAYOR LA PROPORCIN DE MUJERES EPILPTICAS EN FASE FERTIL QUE EMPLEAN A.H.O.

- LOS PACIENTES EPILEPTICOS DE MAYOR EDAD SUELEN TOMAR FRMACOS NO FAEs PARA EL TRATAMIENTO DE DIFERENTES TRASTORNOS PATOLGICOS

Perfil del FAE ideal

Amplio espectro de actividad, que cubra la mayora de los tipos de crisis

Eficacia en monoterapia y en terapia asociada

Carecer de efectos adversos

No ser teratgeno

Curva dosis-respuesta previsible, sin ajustes de dosis

Carecer de interacciones con otros FAE

Sin interacciones con otros frmacos (AHO)

Administracin en una o dos veces al da

CUANDO RETIRAR LOS FAES:

Tras tres aos sin crisis

Nios: > 2 aos sin crisis 75% remisin

Adultos: > 2 aos sin crisis 60% remisin

CUANDO RETIRAR LOS FAES:

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