ANTIARITMICI

Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. 3/14/2011

Maja Tomi Katedra za farmakologiju Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu

A. Osnove elektrofiziologije srca B. Mehanizmi nastanka sranih aritmija C. Antiaritmici - mehanizam dejstva D. Farmakoloke karakteristike pojedinih antiaritmika E. Osnove farmakoterapije aritmija

2

1


A. Osnove elektrofiziologije srca Membranski potencijal sranih elija odreen je

kretanjem jona Na+, K+ i Ca 2+ Joni se kreu kroz elijsku membranu zbog postojanja elektrinog i koncentracionog gradijenta. Joni se kreu kroz specifine jonske kanale (niz gradijent, bez utroka energije) ili uz pomo transportera (nasuprot gradijentu, uz utroak energija) (npr. Na+/K+ ATP-aze). U stanju mirovanja membrana miine elije srca je relativno propustljiva za K+ relativno nepropustljiva za Na+ i Ca2+3

Elektrini i hemijski gradijenti K+ i Na+ jona srane miine elije u stanju mirovanja

SPOLJA

UNUTRA SPOLJA

UNUTRA

4

2


Kalijum Koncentracioni gradijent : 150 mmol/L K+ unutra; 4 mmol/L K+ spolja tera K+ izvan elije Elektrini gradijent tei da zadri K+ u eliji Unutranji ispravljaki K+ kanali otvoreni su u stanju mirovanja, omoguavaju K+ jonima da prolaze kroz membranu sve dok se ne izjednae konc. i el. gradijent - potencijal membrane u tom trenutku je ravnoteni potencijal za K+ (iznosi -94 mV). transmembranski potencijal mirovanja priblian je ravnotenom potencijalu za K+.

Natrijum Koncentracioni gradijent: 140 mmol/L Na+ spolja; 10 mmol/L Na+ unutra; Elektrini gradijent: 0 mV spolja; -90 mV unutra Oba gradijanta vuku Na+ u unutranjost elije U stanju mirovanja: natrijumski kanali su zatvoreni nema protoka jona Na+ kroz membranu U stanju aktivacije: natrijumski kanali su otvoreni to uzorkuje veliki influks Na+ u eliju odgovoran za fazu O depolarizacije5

Potencijal mirovanja elija sinoatrijalnog (SA)

Akcioni potencijal (AP) AP - nagla izmena

vora kree se izmeu -50 do -60 mV (-70 mV) nije doslovno potencijal mirovanja zbog spontane dijstolne depolarizacije miinih elija pretkomora i komora -80 do -90 mV atrioventrikularnih (AV) elija -60 do -70 mV Hiss-Purkinjeovih vlakana -90 do -95 mV

membranskog potencijala, koja se sastoji od prolazne depolarizacije iza koje sledi repolarizacija vraanje potencijala membrane na potencijal mirovanja. Putuje u vidu el. impulsa kroz strukture srca dovodei do kontrakcije miokarda.6

3


Akcioni potencijal miinih elija srcaRP

7

Akcioni potencijal miinih elija srca Faza 0 (strmi uzlazni krak brza depolarizacija):

kada se dostigne prag za okidanje (-60 mV) otvaraju se Na+ kanali i joni Na+ naglo ulaze u eliju sve dok se ne dostigne njegov elektrohemijski ravnoteni potencijal. Nagib ove faze odreuje brzinu sprovoenja (to strmiji, to bre irenje impulsa). Faza 1 (rana brza repolarizacija): inaktivacija ulazne struje Na+, aktivacija (kratkotrajne) izlazne struje K+. Faza 2 (plato - spora repolarizacija): slaba struja K+ iz elije i spori ulazak Ca2+ Faza 3 (brza repolarizacija): inaktivacija spore ulazne struje Ca2+, aktivacija brze izlazne struje K+ Faze 1-3 odgovaraju REFRAKTARNOM PERIODU (RP) u kome elija ne moe biti ponovo depolarizovana. Faza 4 (membranski potencijal mirovanja): stabilan (-80 do -90 mV).8

4


Akcioni potencijal nodalnih elijaSA vor

1-2prag

9

Akcioni potencijal nodalnih elija Brzina nastanka faze 0 sporija je u odnosu na radnu muskulaturu (ima manji

nagib) - za otpoinjanje i propagaciju AP odgovoran je spontan, spori ulazak Ca2+ jona. faza 1 je u vidu zaobljenog vrha, faza 2 traje kratko, faza 3 je takoe sporija u odnosu na radnu muskulaturu faza 4 nije stabilna kao kod radne muskulature, ve pokazuje sporu depolarizaciju (spontana dijastolna depolarizacija) zbog: smanjenja izlazne struje K+ javljanja spore ulazne struje za Ca2+(Ca-kanali T-tipa) javljanja spore ulazne struje za Na+ i K+ (u SA voru, kroz If kanale koji se otvaraju u fazi hiperpolarizacije .m. otuda f funny channels) redukcije aktivnosti Na+-K+-ATP-aze

10

5


AKCIONI POTENCIJALI

Hiss-ov snop

EKG ZAPIS

Hiss-ov snop

PROVOENJE IMPULSA KROZ SRCE

11

Automatizam sprovodnog sistema srca U normalnim uslovima SA vor ima najbri automatizam,

generie impulse sa frekvencijom 60-100/min, najee oko 75/min. elije AV vora imaju frekvenciju obino 40-60/min, Hisovog snopa 30-50/min, a Purkinjeove elije 20-40/min. Ova tkiva mogu preuzeti pejsmejkersku aktivnost u sluaja prestanka rada SA vora.

12

6


Elektrokardiogram (EKG) belei sa povrine tela elektrine potencijale koji se odvijaju u miokardu Talas P - depolarizacija miokarda pretkomora QRS kompleks predstavlja komorsku depolarizaciju ST-T-U kompleks (ST segment, T-talas i U talas) predstavljaju komorsku repolarizaciju R-R interval (vreme izmeu 2 uzastopna udara na osnovu njega se moe izraunati srana frekvenca) PR interval - vreme izmeu pretkomorske i komorske depolarizacije QRS interval odraava trajanje depolarizacije komora QT interval ukljuuje vremena komorske depolarizacije i repolarizacije

13

Osnovni EKG talasi i intervalidepolarizacija komora depolarizacija pretkomora repolarizacija komora

PR interval - vreme izmeu pretkomorske i komorske depolarizacije QT interval ukljuuje vremena komorske depolarizacije i repolarizacije

14

7


Normalan srani ritam Normalan izgled EKG-a i srana frekvenca 60-100 o/min. Normalno kanjenje impulsa u AV voru za 0.15 s (vreme

potrebno za kontrakciju pretkomora i protiskivanje krvi u komore).

Aritmija Svako odstupanje od normalnog sranog ritma. Najei uzrok aritmije je ishemijska bolest srca. Moe biti bez simptoma ili praena: palpitacijama (oseaj

nenormalnih sranih udara, lupanje srca); malaksalou, vrtoglavicom ili gubitkom svesti (bradikardija); bolom u grudima, kardiovaskularnim kolapsom i dr. zavisno od vrste aritmije.

15

B. Mehanizmi nastanka sranih aritmija1. poremeaji formiranja impulsa i/ilipromena automatizma sranog rada sekundarne depolarizacije

2. poremeaji sprovoenja impulsakruno kretanje impulsa (re-entry) srani blok (veoma oteano sprovoenje impulsa, veoma esto u AV voru)16

8


Promena automatizma sranog rada1. Ubrzanje (ili usporenje) u predvodnicima sranog ritma ili

sprovodnom sistemu. Ubrzanje favorizuju aktivacija simpatikusa, acidoza, hipokalijemija, pozitivni inotropni lekovi, a usporenje beta blokatori, aktivacija vagusa.

2. Stvaranje ektopinih arita u miokardu (npr. kod

poveanog nivoa kateholamina u plazmi, hipoksije i ishemije, intoksikacije digitalisom, davanja atropina, hipokalijemije i dr). elije ektopinog arita preuzimaju ulogu vodia ritma.17

Sekundarne depolarizacije Rane - u 3. fazi akcionog potencijala (hipoksija, trauma), nastaju zbog ponovnog otvaranja Ca2+ kanala Kasne - u 4. fazi akcionog potencijala (digoksin, kateholamini), nastaju zbog akumulacije kalcijuma u eliji opasne ventrikularne aritmije torsade des pointes mogu nastati zbog sek. depolarizacijanormalan AP rana naknadna depolarizacija kasna naknadna depolarizacija

18

9


Kruno kretanje impulsa Najei mehanizam nastanka aritmija. Za nastanak krunog kretanja treba da budu ispunjena 3

uslova : 1. Postojanje (anatomskog ili fiziolokog) kruga za prolaz implusa 2. Postojanje jednosmernog bloka u ovom krugu 3. Dovoljno spora provodljivost kroz drugi krak (da omogui oporavak prvog kraka za prolaz novog impulsa) tj. vreme sprovoenja impulsa u krugu mora biti due od refraktarnog perioda. moe zahvatiti noduse, sprovodni sistem srca, 19 pretkomore ili komore

U normalnim uslovima AP se kree

granama 1 i 2, istovremeno stie u granu 3, gde se impulsi sustiu i ponitavaju.

Kruno kretanje nastaje kada AP koji

nailazi na grananje ue u krak 1, ali se zaustavi u kraku 2 (u kome postoji blok najee zbog oteenja miokarda). AP koji proe kroz krak 1, nastavlja kroz krak 3, ulazi u krak 2 (ali u suprotnom smeru - blok je jednosmeran!) i prolazi kroz njega. Ovaj impuls e ponovo ui (re-entry) u krak 1, samo ako se u njemu zavrio refraktarni period prethodnog AP!20

10


Zavisno od toga koliko krugova impuls obie dok se na ugasi aritmija se moe manifestovati kao 1 ili nekoliko ekstrasistola ili kao produena tahikardija.

Kako zaustaviti kruno kretanje impulsa?1. Dodatnim smanjenjem sprovodljivosti, ime se

jednosmerni blok pretvara u dvosmerni (tj. tada krak 2 ni u jednom smeru nee sprovoditi impulse ) ovo se postie inhibicijom Na+ ili Ca2+ kanala.2. Produenjem refraktarnog perioda (u tkivu koje je u

blizini mesta sa blokadom provodljivosti).

Klasifikacija aritmija prema mestu nastanka: supraventrikularne aritmije (atrijalne aritmije i aritmije

atrioventrikularnog spoja) ventrikularne aritmije. prema brzini sranog rada: bradikardije (s.f. ispod 60/min) - mogu nastati kao rezultat

usporenja automatizma i sranog bloka. tahikardije (s.f. iznad 100/min) - mogu nastati kao rezultat ubrzanja automatizma, stvaranja ektopinih arita, naknadnih depolarizacija i (najee) krunog kretanja impulsa.22

11


C. AntiaritmiciKlasifikacija (Vaughan Williams) prema mehanizmu dejstva: I grupa blokatori voltano zavisnih Na+ kanala II grupa blokatori receptora III grupa lekovi koji refraktarni period IV grupa blokatori voltano zavisnih Ca2+ kanala Ostali: Adenozin, K+, Mg2+, kardiotonici

Mnogi antiaritmici imaju vie mehanizama dejstva (npr. amjodaron klase I-IV, sotalol klasa II i III)23

I grupa antiaritmika blokada Na+ kanala je zavisna od upotrebe (use-dependent

channel block). Lekovi se jae vezuju za kanale koji u stanju aktivacije (otvoren kanal) ili u stanju inaktivacije (refraktarnost), a slabije ili nikako ako su kanali u stanju mirovanja.MIROVANJE Izvan elije AKTIVACIJA INAKTIVIRAN KANAL

Unutar elije

Prag za okidanje 24

12


I grupa antiaritmikadepresija 0 faze APVreme oslobaanja od Na+ kanala

Ia umerena 1-10 s produava

Ib minimalna 10 s mali uticaj

trajanje AP

predstavnici

hinidin prokainamid dizopiramid

lidokain meksiletin

propafenon flekainid enkainid25

Lekovi klase Ib posebno pogodni za tahikardiju u ishemiji (lidokain u infarktu miokarda) ne utiu na ekscitabilnost normalnih sranih tkiva (zbog brze disocijacije od Na+ kanala) Lekovi klase Ic sporo disosuju od Na+ kanala i vre optu redukciju ekscitabilnosti (ak i u normalnom tkivu sa normalnom frekvencijom). treba ih izbegavati nakon infarkta ili kod srane insuficijencije jer je pokazan poveani mortalitet (proaritmogeno dejstvo). Lekovi klase Ia su po svojstvima izmeu Ib i Ic, za razliku od njih produavaju repolarizaciju i trajanje AP (Q-T talas), otuda povean rizik od nastanka torsade des pointes26

13


II grupa antiaritmika IV grupa antiaritmika blokatori (propranolol,

metoprolol, atenolol, esmolol) redukuju poveani automatizam srca nastao usled aktivacije simpatikusa ne menjaju trajanje AP

Verapamil blokira spore Ca2+ kanale L-tipa ime: usporava srani rad (dejstvom na kanale u SA i AV voru) spreava kasne naknadne depolarizacije i tako suprimira ekstrasistole

Obe grupe produavaju provoenje kroz AV vor: koriste za aritmije AV vora (re-entry), kao i za supresiju prenoenja visokofrekventnih impulsa sa pretkomora na komore (atrijalna fibrilacija i flater). 27 Obe grupe smanjuju kontraktilnost srca (moe biti neeljeno dejstvo).

III grupa antiaritmika Amjodaron, sotalol, bretilijum i dofetilid inhibiraju izlazak jona K+ iz elije - produavaju trajanje AP

(produenje QT segmenta na EKG-u) i refraktarnost miokardnog tkiva mogu izazvati opasne ventrikularne aritmije (torsade des pointes), posebno ako pacijenti primenjuju i dr. lekove koji produavaju QT interval (fenotiazini, triciklini i tetraciklini antidepresivi, terfenadin, cisaprid (izbaen), eritromicin, metadon, sakvinavir i dr.)28

14


D. Farmakoloke karakteristike pojedinih antiaritmikaLIDOKAIN iv se primenjuje kod ventrikularnih aritmija izazvanih akutnim infarktom miokarda deluje veoma slabo na pretkomore (ne koristi kod supraventrikularnih aritmija) visok stepen metabolizma 1. prolaza kroz jetru t1/2 je produeno kod smanjenog protoka krvi kroz jetru (primena blokatora smanjen minutni volumen srca) neeljeni efekti uticaj na CNS pospanost, dezorijentacija, konvulzije29

AMJODARON efikasan kod niza supraventrikularnih i ventrikularnih tahiaritmija, ali je namenjen samo za pacijente kod kojih su drugi lekovi neefikasni ili kontraindikovani, zbog tekih neeljenih efekata. Strukturni je analog tiroidnih hormona. Ima visok sadraj joda. Ekstenzivno se vezuje za tkiva (t1/2 10-100 dana), akumulira se posle ponavljanog davanja za pojavu efekta potrebni dani/nedelje. Kod ivotno ugroavajuih aritmija daje se udarna doza (iv u centralnu venu, jer davanje u periferne vene izaziva flebitis). Neeljena dejstva: intersticijalna fibroza plua (moe biti ireverzibilna), kone reakcije fotosenzitivnosti, torsade de pointes, bradikardija ili AV blok, depoziti u ronjai, neuroloke i gastrointestinalne smetnje, hepatitis, hipo- ili hipertiroidizam, plavkasto-sivo obojenje koe Interakcije: Amjodaron je inhibitor mnogih CYP enzima - treba smanjiti doze drugih antiaritmika, digoksina i varfarina DRONEDARON novi lek slian amjodaronu, ne sadri jod, manje n.d.30

15


Adenozin aktivira adenozinske receptore u pretkomorama,

SA i AV voru. Ovi receptori su vezani za isti srani K+ kanal koji se aktivira ACh-om. Tako dovodi do hiperpolarizacije sranog sprovodnog tkiva, uz indirektno blokiranje ulaska jona Ca2+ u AV vor, ime moe brzo usporiti i prekinuti provoenje kroz AV vor. Dat u vidu bolus iv injekcije moe za nekoliko sekundi uspostaviti sinusni ritam. Digoksin antiaritmogeni efekat ostvaruju poveavanjem refraktarnosti AV vora. Koristi se radi kontrole rada komora u pretkomorskom lepranju i/ili treperenju, posebno kada je funkcija miokarda oteena. Magnezijum u obliku MgSO4 dat iv moe prevenirati rekurentne epizode torsades de pointes. Mehanizam dejstva nije dovoljno poznat. Kalijum se daje radi otklanjanja hipokalijemije. 31

E. Osnove farmakoterapije aritmijadejstvo antiaritmika na pojedine strukture u miokardu:usporavaju automatizam SA vora: blokatori, blokatori Ca2+ kanala i digoksin usporavaju sprovoenje kroz AV vor: blokatori, blokatori Ca2+ kanala, digoksin i amjodaron

smanjuju ekscitabilnost pretkomora antiaritmici Ia, Ic i III grupe

smanjuju ekscitabilnost komora - svi antiaritmici I i III grupe32

16


Terapija pretkomorskih aritmijaARITMIJA Atrijalna tahikardija MEHANIZAM NASTANKA automatizam, kasne naknadne depolarizacije, re-entry re-entry re-entry re-entry u AV voru ili blizu njega TERAPIJA* blokatori, verapamil, antiarimici Ia i Ic grupe ili eventualno amjodaron Radikalno leenje - radiofrekventna ablacija. antagonista Ca2+ kanala, blokator ili digitalis* Kao kod atrijalnog flatera Prestaje spontano ili poveanjem tonusa vagusa. Adenozin, a ako se javi poputanje miokarda digitalis.

Atrijalni flater (250-350 o/min) Atrijalna fibrilacija (350-600 o/min) AV nodalna reentry tahikardija WPW sindrom (atrijalna fibrilacija sa znacima preekscitacije komora)

antiaritmici Ia, Ic grupe ili amjodaron* re-entry (kroz akcesorni put izmeu pretkomora i komora)

* Lekovi se koriste kod hemodinamski stabilnih pacijenata, kod hemodinamski nestabilnih 33 pacijenata DC kardioverzija (primena defibrilatora)

Terapija komorskih aritmijaARITMIJA Ventrikularna tahikardija (100-250 o/min) Ventrikularna tahikardija torsades de pointes (200-250 o/min) Ventrikularni flater (250-350 o/min) MEHANIZAM NASTANKA re-entry, kasne naknadne depolarizacije rane naknadne deplarizacije TERAPIJA* antiarimici I i III grupe *

Obino se sponatno iscrpljuje, ako je steena primenom lekova, leenje se svodi na prekid njihove primene kada je to mogue, uz primenu magnezijuma iv, i esto primenu privremenog pejsmejkera. El defibrilacija srca

re-entry

re-entry El defibrilacija srca. U prevenciji vraanja Ventrikularna aritmije obino se primenjuju iv amjodaron, fibrilacija (najee lidokain ili prokainamid. u infarktu miokarda) * Lekovi se koriste kod hemodinamski stabilnih pacijenata, kod hemodinamski nestabilnih 34 pacijenata DC kardioverzija (primena defibrilatora)

17

Documents

ANTIARITMICI