ANALES ESPAOLES DE PEDIATRA. VOL. 54, N.o 3, 2001 313

NOTAS CLNICAS

Anemia hemoltica microangiopticay trombocitopenia. Prpura trombticatrombocitopnica?

R. Garridoa, J. Estella Aguadob, T. Tollb, I. Alcortab y M. Mateob

aServicio de Pediatra. Unitat Integrada Hospital Sant Joan de Du-Hospital Clnic. bServicio de Hematologa. Hospital Sant Joan de Du. Universidad de Barcelona.

(An Esp Pediatr 2001; 54: 313-317)

La prpura trombtica trombocitopnica (PTT) o sndro-me de Moschcovitz es un sndrome clnico poco frecuente,menos incluso en la edad peditrica que en la adulta. Clni-camente se caracteriza por la presencia de anemia hemol-tica microangioptica, trombocitopenia, sintomatologaneurolgica, fiebre y afectacin renal. Su etiologa es andesconocida, aunque se han relacionado diferentes factorescomo los multmeros de factor Von Willebrand y la prosta-ciclina (PGI2). Es ms frecuente la forma aguda de la enfer-medad, y en la mayora de los casos el curso es rpido y ful-minante si no se inicia tratamiento. Los datos de laboratoriomuestran tpicamente una anemia de caractersticas hemo-lticas, con abundantes hemates fragmentados o esquisto-citos, disminucin de la haptoglobina y plaquetopenia.

Se presentan los casos clnicos de 2 nios, de 4 y 7 aosrespectivamente, con cuadro clnico compatible con PTT,pero con evolucin y necesidades teraputicas diferentes.La evolucin de los pacientes fue buena. En el primer casoel cuadro remiti de forma espontnea y en el segundocaso precis de plasmafresis, con lo que desaparecieronlos sntomas. La normalidad se ha mantenido durante 36 y24 meses, respectivamente, y no han vuelto a presentarninguna alteracin clinicobiolgica.

Palabras clave:Prpura trombtica trombocitopnica. Transfusin de

plasma. Plasmafresis. Nios.

MICROANGIOPATHIC HEMOLYTIC ANEMIA AND THROMBOCYTOPENIA. THROMBOTICTHROMBOCYTOPENIC PURPURA?

ObjectiveThrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) or Mos-

chovitz syndrome is rare and is even rarer in childhood.Clinically, it is characterized by microangiopathic he-molytic anemia, thrombocytopenia, neurologic abnorma-

lities, fever and renal dysfunction. The etiology is still unk-nown, although different factors such as large von Wille-brand factor multimers and prostacyclin have been impli-cated. The acute form is more frequent, and in most casesthe course is fulminant if treatment is not initiated. Labo-ratory data typically reveal hemolytic anemia, with schis-tocytes on the peripheral smear, diminished serum hap-toglobin, and thrombocytopenia.

Material and methodsWe present the clinical cases of two children, aged 4 and

7 respectively, with TTP, but with different evolution andtreatment. Evolution was favorable in both patients. Thefirst child recovered spontaneously. In the second plas-mapheresis was required and produced remission of allthe symptomatology. Normality has been maintained for36 and 24 months respectively, and the children have pre-sented no clinico-biological alterations.

Key words:Thrombotic thrombocytopenic purpura. Plasma infu-

sion. Plasmapheresis. Children.

INTRODUCCINLa prpura trombtica trombocitopnica (PTT) en la in-

fancia es una rara enfermedad adquirida cuya etiologa sedesconoce1. Se caracteriza por la presencia de oclusindiseminada de la microcirculacin como consecuencia deagregacin plaquetaria microvascular y clnicamente con-figura un sndrome constituido por anemia hemoltica,trombocitopenia, sintomatologa neurolgica, fiebre yafectacin renal1-4, aunque esta pntada puede incum-plirse hasta en el 70% de los pacientes, siendo la fiebre elsntoma menos frecuente.

Fue referida por primera vez por Moschcovitz en 1924,quien describi una enfermedad fatal y fulminante enuna paciente de 16 aos de edad caracterizada por pali-

Correspondencia: Dr. J. Estella Aguado.Servicio de Hematologa. Hospital Universitario Sant Joan de Du. P. Sant Joan de Du, 2. Esplugues de Llobregat. 08950 Barcelona.Correo electrnico: rjimenez@hsjdbcn.org

Recibido en julio de 2000.Aceptado para su publicacin en noviembre de 2000.

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dez, exantema petequial, fiebre, alteracin del sistemanervioso central, anemia y proteinuria2,5.

Su pronstico es desfavorable, hasta la introduccinen la ltima dcada del tratamiento con plasma (transfu-sin de plasma fresco y recambio plasmtico) lo que hacontribuido al descenso en la tasa de mortalidad desde al-rededor del 90% a menos del 20%1.

Se presentan 2 casos clnicos de PTT en nios de evo-lucin y requerimientos teraputicos muy diferentes y serevisa la fisiopatologa y el tratamiento de este proceso.

OBSERVACIONES CLNICAS

Caso 1Se trataba de una nia de 4 aos de edad que fue visitada

en el servicio de urgencias por presentar vmitos de 5 dasde evolucin que se acompaaban adems de anorexia, as-tenia y epistaxis. No refera ningn otro sntoma acompa-ante. No presentaba antecedentes personales de inters.

En la exploracin fsica inicial destacaba palidez cuta-neomucosa y presencia de un hematoma cutneo en laregin abdominal derecha. El resto de exploracin poraparatos era normal, incluida la presin arterial.

Se realizaron determinaciones analticas sanguneas enlas cuales destac anemia (hemoglobina, 7,3 g/dl, hema-tcrito, 21,4%, y volumen corpuscular medio, 82 fl) y pla-quetopenia (63.000/mm3). La cifra de leucocitos era de14.599/ml, con la siguiente frmula leucocitaria: neutrfi-los, 48%, cayados, 1%, mielocitos, 2%, eosinfilos, 2%,basfilos, 0%, linfocitos, 41% y monocitos, 5%. El estudiode la morfologa eritrocitaria demostr abundantes es-quistocitos, presencia de eritroblastos y un elevado por-centaje de reticulocitos (7,2%). La lactatodeshidrogenasa(LDH) era de 2.137 U/l y la haptoglobina es inferior a79 mg/dl. El resto de las determinaciones, que incluyeronpruebas de coagulacin, equilibrio acidobsico, ionogra-ma y glucosa, fueron normales. El estudio de la funcinheptica tambin result normal, con test de ttulos deantiestreptolisina (AST), 24 U/l, ALT, 57 U/l y fosfatasaalcalina, 131 U/l. Los valores de urea y creatinina tambinfueron normales (urea, 44 mg/dl, creatinina, 0,56 mg/dl).El estudio de la funcin renal se complet con la deter-minacin de los valores plasmticos del aclaramiento decreatinina, bicarbonato, iones de sodio y potasio que re-sultaron normales. Se realizaron otras exploraciones com-plementarias como prueba de Coombs directa, serologasvricas para virus de las hepatitis B (VHB) y C (VHC), de lainmunodeficiencia humana (VIH), virus de Ebstein-Barr(VEB) y citomegalovirus (CMV) y estudio de enzimas eri-trocitarias (piruvatocinasa y glucosa-6-fosfato-deshidroge-nasa) que resultaron normales.

Ante este cuadro de anemia y plaquetopenia de etiolo-ga poco clara se decidi practicar una puncin medular.El mielograma mostraba una medula muy celular, conmegacariocitos muy aumentados de tamao, el 80% de la

serie eritropoytica con un gran predominio de eritro-blastos basfilos, disminucin relativa de la serie granulo-poytica (20%) con presencia de elementos en todos losestadios de maduracin, hierro reticular aumentado y10% de sideroblastos.

Con este cuadro clnico y analtico se estableci la sos-pecha diagnstica de PTT. La evolucin posterior de lapaciente fue favorable y present una recuperacin es-pontnea tanto de la cifra de plaquetas (a partir del sp-timo da) como de la anemia (a los 16 das), mantenin-dose en la normalidad tras 2 aos y medio de evolucin.

Caso 2Nio de 7 aos de edad que presentaba equimosis y he-

matomas de aproximadamente 4 meses de evolucin. Noexistan antecedentes personales ni familiares de inters.

En la exploracin fsica destacaba palidez cutaneomu-cosa y hematomas generalizados. No presentaba viscero-megalias y el resto de exploracin fsica es normal. Nopresentaba alteraciones neurolgicas.

Se realizaron pruebas analticas sanguneas en las quepudo apreciarse anemia (hemoglobina 8,4 g/dl, hemat-crito 25,7%) y plaquetopenia (21.000/ml). El recuento deleucocitos fue de 6.000/ml y en la frmula leucocitaria seencontraron neutrfilos, 51%, eosinfilos, 3%, basfilos,0%, linfocitos, 36% y monocitos, 7%. En el estudio de lamorfologa eritrocitaria de sangre perifrica se observaronabundantes esquistocitos y reticulocitos (5,4%). La LDHfue de 1.100 U/l y la prueba de Coombs directa e indi-recta fueron negativas. Las pruebas de coagulacin y elresto de parmetros analticos eran normales. Las deter-minaciones de productos de degradacin del fibringe-no en plasma, de anticuerpos anticardiolipina y de anti-coagulante lpico fueron negativas.

Se realiz coprocultivo para bsqueda de Escherichiacoli 157, como causa probable de proceso microangio-ptico, que result negativo.

El mielograma realizado mostr una medula sea muycelular. Presentaba abundantes megacariocitos polilobu-lados y mononucleados, aumento de la serie eritropoyti-ca (61 %), serie granulopoytica normal, hierro reticularaumentado y el 80% de sideroblastos.

El paciente permanece asintomtico y su estado generales excelente, por lo que fue dado de alta y sigui controlesperidicos sin tratamiento. Doce das despus de la con-sulta inicial present hemoglobina (9,1 g/dl) y plaquetasde 40.000/ml, pero al cabo de otros 7 das experimenta unarecada con hemoglobina 7,1 g/dl y plaquetas 21.000/ml.A los 10 das del reingreso todava persista anemia impor-tante (hemoglobina, 5,8 g/dl) y plaquetopenia (6.000/ml)y se inicia tratamiento con transfusiones de plasma frescocongelado a razn de 15 ml/kg/12 h durante 4 das. La res-puesta fue slo parcial y transitoria, por lo que despusde 12 das se administr tambin vincristina. Durante el tra-tamiento desarroll hipertensin arterial, con presin arte-

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Anemia hemoltica microangioptica y trombocitopenia

rial previamente normal, probablemente secundaria a laadministracin plasmtica. Se realizan ecografa abdominaly angiorresonancia magntica renal, que no muestran le-siones ocupantes de espacio sobre glndulas suprarrena-les, ni riones y unas arterias renales de calibre normal. Nose obtiene mejora, con persistencia de la anemia y de laplaquetopenia, por lo que finalmente se decidi, despusde 26 das de ingreso, tratamiento de recambio plasmti-co, con un intercambio del doble de su volemia plasmti-ca. Se obtuvo buena respuesta hematolgica a partir deltercer recambio plasmtico consecutivo (fig. 1), con hemo-globina de 11 g/dl y cifra de plaquetas de 129.000/ml. Alpaciente se le practicaron un total de 10 plasmafresis, du-rante un perodo de 18 das. La evolucin clnica y analti-ca de este paciente ha sido buena y tras 24 meses de con-trol no ha presentado ningn tipo de alteracin.

DISCUSINLa PTT es una entidad poco frecuente, y mucho me-

nos en pediatra. Clnicamente est caracterizada por ane-mia hemoltica microangioptica, trombocitopenia, sinto-matologa neurolgica, fiebre y afectacin renal.

En su fisiopatologa se ha demostrado que las lesionesde la PTT involucran a las arteriolas terminales y a loscapilares. Los trombos se componen sobre todo de pla-quetas y de fibrina. Las alteraciones subendoteliales sonlos elementos histopatolgicos ms caractersticos y elcompromiso vascular predominaba en el cerebro, las vs-ceras abdominales y el corazn2.

Los hemates se deterioran como consecuencia de la in-teraccin con los microtrombos y la red de fibrina en losvasos pequeos, lo que constituye la anemia hemolticamicroangioptica. Las plaquetas se consumen en lostrombos intravasculares. La oclusin vascular generaliza-da determina insuficiencia de mltiples rganos, que ennuestros 2 pacientes no se present.

La etiologa de las lesiones trombticas que caracteri-zan a la PTT es an desconocida. Se han descrito dife-rentes teoras, unas indican que una alteracin celular en-dotelial primaria lleva a la agregacin plaquetaria, y otrasapuestan por alteraciones sanguneas que provocan agre-gacin plaquetaria intravascular y afectacin de la super-ficie endotelial1,5. En los pacientes adultos es conocida laasociacin de PTT a mltiples circunstancias como el em-barazo, las infecciones, las neoplasias, los frmacos, lascolagenosis, la pancreatitis y a la infeccin por E. coli157 y por VIH4,6.

ltimamente estn en estudio los defectos del metabo-lismo del factor Von Willebrand en la fisiopatologa de laPTT, donde posibles alteraciones de la despolimeriza-cin de este factor conducen a la acumulacin de mult-meros muy grandes y formacin de grumos plaquetariosintravasculares2,3. La presencia de multmeros grandes defactor Von Willebrand se describi por primera vez en1982 en la PTT crnica recurrente. Estos multmeros se-ran capaces de desencadenar un proceso de precipita-cin y de trombosis microvascular3. En 1989 se describique estos grandes multmeros se encontraban presentesen el plasma fetal, as como tambin en el plasma de pre-trminos y de recin nacidos a trmino, que desapare-cen posteriormente en las primeras semanas de vida yque esta desaparicin fisiolgica puede estar gentica-mente programada. En ninguno de nuestros pacientes serealiz la determinacin de multmeros de este factor.

Otras teoras fisiopatolgicas incluyen la disminucinde PGI2 circulante y la existencia de complejos inmunes2.

La PTT se caracteriza por la combinacin de anemiahemoltica por destruccin mecnica de los hemates enel territorio microvascular (anemia hemoltica microan-gioptica), trombocitopenia perifrica por consumo deplaquetas en el proceso trombtico, sntomas neurolgi-cos, fiebre y afectacin renal2,6. Esta pntada clnica pue-

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VincristinaTransfusin en plasma fresco

Recambioplasmtico

Figura 1. Respuesta del nme-ro de plaquetas despus de latransfusin de plasma y despusde iniciar la plasmafresis.

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de no aparecer hasta en el 70 % de los casos en el mo-mento inicial del diagnstico, por lo que la aparicin delos cinco criterios clnicos clsicos no es imprescindiblepara el diagnstico de la enfermedad6. Ms constante esla trada formada por anemia hemoltica, trombocitopeniay alteraciones neurolgicas. Las alteraciones neurolgi-cas pueden ser sutiles o no estar presentes en las fasesiniciales de la enfermedad. En una revisin de 15 pacien-tes peditricos afectados de PTT, slo nueve de ellos pre-sentaron sintomatologa neurolgica7. La inconstancia dela fiebre, de las alteraciones neurolgicas y de la insufi-ciencia renal, deben hacer sospechar el diagnstico dePTT ante la coexistencia de anemia hemoltica microan-gioptica y trombocitopenia de instauracin aguda4,6.

Se han descrito diferentes formas de presentacin: agu-da, crnica recidivante y familiar2,3. La PTT crnica reci-divante es un raro tipo de PTT que tambin puede pre-sentarse en la infancia5. Esta entidad est asociada a lapresencia en plasma de multmeros grandes de factor deVon Willebrand, que se encuentran especialmente eleva-dos entre los episodios agudos. Las recurrencias ocurrencon frecuencia y de forma regular aproximadamente enintervalos de 3 semanas.

La PTT familiar infantil es una forma de presentacinextremadamente rara, descrita slo en dos ocasiones3. Sepresenta en edades tempranas y se acompaa de altamorbilidad y mortalidad en ausencia de plasmaterapia.En su fisiopatologa estn involucrados tambin los mult-meros grandes de factor Von Willebrand.

En la PTT existe destruccin eritrocitaria microangiop-tica, por lo que entre los resultados de laboratorio puedeobservarse recuento de reticulocitos aumentado, y en laextensin de sangre perifrica se observan policromasia,eritroblastos, microsferocitos y esquistocitos, los cualesconfirman el origen microangioptico de la hemlisis.Como consecuencia de la hemlisis la bilirrubina no con-jugada y las concentraciones sricas de LDH aumentan, lahaptoglobina disminuye y se produce hemoglobinuria yhemosideruria. El recuento plaquetario est disminuido.Las concentraciones de LDH y el recuento plaquetarioconstituyen indicadores sensibles de la respuesta tera-putica2. Se ha descrito que en la PTT la concentracinsrica de LDH alcanza valores ms altos que en otrasanemias hemolticas4.

Al realizar puncin medular, en el mielograma se ob-serva hiperplasia eritropoytica y aumento de los mega-cariocitos2. Las pruebas de coagulacin son normales.Para detectar los multmeros grandes de factor Von Wi-llebrand se requieren tcnicas especiales, como la elec-troforesis en gel de agarosa y la inmunofluorescencia cru-zada.

La PTT es una entidad de diagnstico clnico, ya quela biopsia cutnea y/o gingival, dirigida a la bsqueda detrombos hialinos en la microcirculacin, poseen una sen-sibilidad inferior al 40%4.

La principal entidad con la que se establece el diag-nstico diferencial es con el sndrome hemoltico urmicoy con otros procesos microangiopticos2. A diferencia dela PTT, la disfuncin renal predomina en el sndrome he-moltico urmico, pero debido a que las alteraciones neu-rolgicas pueden aparecer en ste y que la disfuncinrenal puede estar presente en pacientes con PTT, ambossndromes pueden considerarse como una expresin va-riable del mismo proceso patolgico1,2,4,7, caracterizadopor agregacin plaquetaria en el sistema microvascular yposteriormente fenmenos de hipoxia tisular. Tanto enel sndrome hemoltico urmico como en la PTT, la lesinendotelial provoca una biodisponibilidad defectuosa dela prostaciclina, que junto a las anormalidades estructu-rales de los multmeros de factor Von Willebrand, indu-cen una activacin plaquetaria y anemia hemoltica mi-croangioptica.

En la eclampsia grave durante el embarazo tambinpueden aparecer las manifestaciones de la PTT. Otras en-tidades con las que se tiene que establecer el diagnsticodiferencial son la coagulacin intravascular diseminada(CID), la prpura trombocitopnica idioptica grave, conhemorragia intracraneal, el sndrome de Evans y la he-moglobinuria paroxstica nocturna2.

Antes de la introduccin de la transfusin de plasmafresco congelado y del recambio plasmtico, el pronsti-co de la PTT era sombro. La tasa de mortalidad sin tra-tamiento es aproximadamente del 80 % dentro de losprimeros 3 meses y de ms del 90 % dentro del primerao. Con el uso de la plasmaterapia, las tasas de remi-sin se sitan alrededor del 60-80% de los pacientes y latasa de mortalidad se ha reducido al 10-20%2,4,5,7. Su me-canismo de accin es desconocido, pero probablementese debe a la eliminacin de multmeros grandes de factorVon Willebrand y a la administracin simultnea de mul-tmeros y de prostaciclina normales2,7. La dosificacinhabitual de PFC es de 10-15 ml/kg cada 12 h. En cuantoal recambio plasmtico, la recomendacin teraputica esel recambio de entre 1,5-2 volmenes plasmticos diariohasta que el recuento plaquetario se encuentre por enci-ma de 150.000/ml durante 2-3 das, y posteriormente es-paciar las sesiones de manera progresiva hasta suspen-derlas, pues la retirada brusca produce con frecuencia larecada. El volumen recambiado por sesin vara segnlas series entre 35-45 ml/kg y 60-100 ml/kg6,7. El retrasoen la aplicacin del recambio plasmtico como conse-cuencia de la dificultad para diagnosticar esta rara enfer-medad, constituye en los adultos un factor pronsticodesfavorable en la PTT4. La PTT crnica recidivante pue-de prevenirse con transfusiones peridicas de plasmafresco congelado, aproximadamente cada 21 das.

Otros tratamientos utilizados han sido la esplenectoma,la perfusin de prostaciclina, los antiagregantes plaque-tarios (cido acetilsaliclico, dipiridamol, sulfinpirazona) ylos corticoides1,2,5. Aunque la efectividad de los ltimos

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Anemia hemoltica microangioptica y trombocitopenia

analtica sin tratamiento. Si el paciente no presenta unaremisin espontnea o aparecen sntomas neurolgicos,debe instaurase tratamiento con plasmafresis.

BIBLIOGRAFA1. Van Gool S, Brock P, Van Laer P, Van Damme-Lombaerts R,

Proesmans W, Casteels-Van Daele M. Successful treatment ofrecurrent thrombotic thrombocytopenic purpura with plas-mapheresis and vincristine. Eur J Pediatr 1994; 153: 517-519.

2. Bithell TC. Prpura trombtica trombocitopnica y otras formasde destruccin plaquetaria no inmunolgica. En: Lee GR, BithellTC, Foerster J, Athens JW, Cukens JN, eds. Hematologa clnica,9. ed. Buenos Aires: Intermdica, 1995; 1181-1186.

3. Daghistani D, Jimenez J, Moake J, Ledford M, Yunis A. Familialinfantile thrombotic thrombocytopenic purpura. J PediatrHematol Oncol 1996; 18: 171-174.

4. Martnez Francs A, Pereira A, Ordinas A. Prpura trombticatrombocitopnica y sndrome urmico hemoltico (PTT/SUH).Descripcin de una serie de 35 pacientes. Med Clin (Barc)1997; 109: 49-52.

5. Maes P, Brichard B, Vermylen C, Ninane J, Cornu G. Chronicrelapsing thrombotic thrombocytopenic purpura: three casereports and update of the pathogenesis and therapeutic moda-lities. Eur J Pediatr 1998; 157: 468-472.

6. Blanco A, Palacio C, Lpez A, Acebedo G, Castell D, Juli A.Prpura trombtica trombocitopnica. Estudio retrospectivo de22 episodios consecutivos en 16 pacientes. Med Clin (Barc)1998; 111: 385-388.

7. Lawlor ER, Webb DWM, Hill A, Wadsworth LD. Thromboticthrombocytopenic purpura: a treatable cause of childhoodencephalopathy. J Pediatr 1997; 130: 313-316.

8. Raife TJ, McArthur J, Peters Ch, Kisker CT, Lentz SR. Remissionafter 13-cis retinoic acid in thrombotic thrombocytopenicpurpura. Lancet 1998; 352: 454-455.

no est demostrada, en algunas series se aconseja su usoen el tratamiento de los pacientes con PTT (prednisonaen dosis de 1 mg/kg/da) con disminucin lenta una vezque el paciente entra en remisin5.

Tambin se han utilizado los inmunosupresores, sobretodo la vincristina. Diversos estudios demuestran que esbeneficiosa en los pacientes con PTT que no responden aotros tratamientos1,2.

Algunos autores mencionan el tratamiento con cido13-cisretinoico en dosis de 80 mg/m2, dos veces al da, ydurante 6 meses, como alternativa teraputica8. De la mis-ma manera que en pacientes con leucemia promielocticael cido transretinoico resuelve la coagulopata queacompaa a esta enfermedad, en estudios in vitro se haestablecido que los retinoides producen una induccinde los factores procoagulantes en las clulas endotelialesy aumenta la respuesta anticoagulante y fibrinoltica.

La trombocitopenia presente en la PTT no suele res-ponder a las transfusiones de plaquetas y adems seaconseja evitar tales transfusiones2,4,5, excepto en los ca-sos de hemorragias que comporten riesgo vital, pues pue-den empeorar el proceso trombtico.

Los casos que se presentan sirven para ilustrar que, enlos nios, el curso evolutivo de la PTT puede ser dife-rente al de los adultos, con remisiones espontneas y sinsntomas neurolgicos, y que el abordaje teraputicodebe ser tambin diferente. Basndonos en nuestra expe-riencia pensamos que en un nio con PTT sin sntomasneurolgicos y en buen estado clnico, inicialmente estindicada una conducta expectante con vigilancia clinico-