AN FP7-SUPPORTED PROJECT TO INVESTIGATE THE SAFETY OF THERAPY IN ASTHMA, WITH A FOCUS ON ADHERENCE

ASTRO-LAB

Eric VAN GANSE, Laurent LAFOREST, Idlir LICAJPharmacoépidémiologie, équipe PHAME (F Gueyffier)

“ASSESSMENT OF THE SAFETY OF LABAs (Long Acting Bronchodilators) IN ASTHMA IN ROUTINE CARE BY COMBINING HEALTH-CARE DATABASES AND DIRECT PATIENT FOLLOW-UP: ASTRO-LAB”__________

Participants

Part. No.

Scientific responsability Participant legal name Country Organisation

type1

(Coord)Dr Eric

VAN GANSEUniversité Claude Bernard

Lyon 1 (UCBL) FR University

2 Pr Richard HUBBARD

Nottingham University(UON) UK University

3 Dr Stephane SCHÜCK

KAPPA Santé(KS) FR SME

4 Hassy DATTANIEpic Database Research

Company Ltd(CSD MR UK)

UK Private Company

5 Dr Marijn DE BRUIN

Wageningen University(WU) NL University

6 Dr Montserrat FERRER FORES

Consorci Mar Parc de Salut(PSMAR) ES Public

research centre

7 Dr Javier OLAIZ Lyon Ingénierie Projets(LIP) FR SME

Calendrier: 2012-2015

Contexte ‘politique’ (1/3)

1. PEL: expertise dans les trts de l’asthme2. PEL: expertise en Pharmacoepidemiologie

(fenoterol & McGill, PHARMO)3. 2008: EnCEPP (EVG) à l’EMA4. Juin 2010 : collaboration EMA et DG Research

pour le 5th AAP FP7 5. Juillet 2010 : EMA présente les AAP FP7, en

soulignant le besoin/rôle de PMS 6. Aout 2010: contacts EMA/EnCEPP : 1 chance?

5

Contexte ‘politique’ (2/3)

7. Septembre-Octobre 2010: rédaction d’un projet par David (épidémiologiste, KS), Marijn (adhérence, WU), and Eric, avec soutien < LIP et Kappa Santé

8. Novembre 2010: soumission du projet ASTRO-LAB

9. Décembre 2010: lobby +++ (EMA)10.Février 2011: projet « en principe » accepté11.Mai 2012: négos avec Bruxelles (DOW)

6

Contexte ‘politique’ (3/3)

12.Juin 2012: « final approval » pour démarrage au 1er décembre 2012

13.Some « problems »: money, arrivée tardive (janvier)… implications… contrat, idem… implications… Kappa Santé: «gel » des collaborations (EGB) UON: ‘maladie’ d’un patron

14.KOM en février 201215.Démarrage des activités en mars, et

découverte de la ‘réalité’….

7

Contexte thérapeutique (1/2)• Pathologie chronique avec exacerbations (poussées inflam.)

• Exacerbations favorisées par à une exposition insuffisante aux traitements anti-inflammatoires, les corticoïdes inhalés (CIs)

• CIs ‘mal’ utilisés par les patients (corticophobie, pas d’effet immédiat ressenti), ce qui peut favoriser des évènements indésirables graves ou EIG (cures de corticoïdes oraux, contacts hospitaliers, décès)

• D’autres traitements de fond sans action anti-inflammatoire, les bêta-agonistes à longue durée d’action (BALDAs), sont appréciés des patients en raison de leur action bronchodilatatrice (qualité de vie)

Contexte thérapeutique (2/2)

• Les études et M-A qui ont étudié le profil de sécurité des BALDAs ont donné des conclusions contradictoires, notamment lorsque les BALDAs sont utilisés en association avec les corticoïdes inhalés (CIs)

• Il existe cependant des « signaux » suggérant un risque potentiel d’EIG sous BALDAs, avec la difficulté méthodologique que ces EIG sont les mêmes en cas de ‘sous-exposition aux AI’ et en cas d’exacerbation sévère induite par un ‘trigger’ (ex: infection)

• Les Autorités de Santé européennes et américaines ont identifié le profil de sécurité des BALDAs comme une priorité de recherche en SP

Objectif Principal

10

Comparer en pratique médicale courante les taux de survenue d’EIG chez des enfants et des adultes traités par BALDAs (seuls ou associés aux CIs) aux taux observés sous CIs seuls, après ajustement selon sévérité

Délivrable ‘central’ = Cohorte de Patients Asthmatiques

11

i. To conduct a prospective cohort study linking general practice databases, national claims databases, and primary data collection with a study design which addresses the methodological gaps identified in the literature review.

Hypothèse testée

Est-ce que l’utilisation des BALDAs par des patients asthmatiques est associée, en pratique médicale courante, à la survenue d‘évènements indésirables graves (EIGs = cures de corticoïdes oraux, hospitalisations, décès)?

Adhérence aux Cis = facteur de confusion

• Les BALDAs sont généralement (>90% des cas) utilisés avec des traitements corticoïdes inhalés (CIs), seuls traitements préventifs à long terme des exacerbations

• Or, la prise irrégulière des CIs peut être une source d’évènements indésirables graves

• Nécessité de pouvoir distinguer, dans les analyses du risque d’EIG, ce qui est dû aux BALDAS (tox?), et ce qui est du à l’observance insuffisante des CI (facteur de confusion)

• De ce fait, observance aux CIs = facteur de confusion majeur

Schémas de prise des BALDAS et des CIs

Quatre schémas thérapeutiques seront identifiés

• Patients avec BALDA sans CI

• Patients avec CI sans BALDA

• Patients avec CI + BALDA (2 flacons distincts)

• Patients avec traitement combiné CI /BALDA (1 seul flacon)

Type d’étude et population • Etude de cohorte avec 24 mois de suivi.

• Les patients (6-40 ans) seront présélectionnés en France (bases CNGE*) et au Royaume-Uni (base THIN) à partir des traitements antiasthmatiques.

• Parmi eux, 1 500 enfants (6-13 ans) et 1 500 adultes (14-40 ans) seront sélectionnés

* Collège National des Généralistes enseignants

Recueil des données• Recueil prospectif à partir de trois sources

complémentaires :

– données de prescription (CNGE en France, THIN au Royaume-Uni)

– données de remboursement (SNIIRAM en France)

– informations recueillies directement auprès du patient (observance, EIs) dans les 2 pays par entretiens téléphoniques assistés par ordinateurs (CATIs)

• Un chaînage de ces différentes sources sera réalisé par un organisme Tiers de Confiance.

Analyses prévues

Trois approches complémentaires prévues:

1- Analyses préliminaires selon les groupes initiaux (« intention de traiter »)

2- Analyses avec variables dépendantes du temps

3- Case-cross over study

4- Autre analyses ?

1- Analyses préliminaires selon les groupes initiaux (« intention de

traiter »)

Patients restent dans les Groupes d’inclusion: BALDA, CI+BALDA, CI/BALDA (combinés), CI (référence)

-Analyses cohort approach (modèle de survie)-Critère de jugement : EIG (évènement indésirable grave)-Ajustement sur la sévérité de la maladie (ajustement traditionnels et/ou scores de propension), traitements de criseQuelques limites +++ :

•Changements de traitement au cours du suivi non pris en compte •Difficulté de séparer ce qui est dû aux BALDAs et aux CIs dans la survenue des EIG (sauf comparaison entre les BALDA seul et CI seul)•L’impact d’un défaut d’observance aux CI non pris en compte

2- Analyses avec des variables dépendantes du temps pour les expositions aux traitements (1)

• Mesures répétées au cours du temps : interrogatoires trimestriels des patients

• Prise en compte des informations recueillies au cours du suivi :

• Critère de jugement (EIG): survenue au cours du trimestre

• Traitements : Observance déclarée au cours du temps aux CIs et aux

BALDAs Changement éventuels de traitements (ajouts,

suppressions, remplacements)

T0 T0 +24 mois

CI

BALDAs

L’observance (correcte/ imparfaite/ faible) aux BALDAs et aux CIs sera définie par un nombre de jours déclarés sous traitement.

T0 T0 +24 mois

CI

BALDAs

T0T0 +24 mois

CI

BALDAs

EIG

EIG

Période à risqueObservance correcte Observance faible

T0 +12 mois

T0 +12 mois

T0 +12 mois

Observance imparfaite

2- Analyses avec des variables dépendantes du temps pour les expositions aux traitements (2)

• Multilevel regression model (mesures répétées)

Variables générées :

• Exposition aux BALDAs au cours du suivi : BALDA(t)• Exposition aux CIs au cours du suivi : CI (t)• Survenue d’EIG au cours du suivi : EIG(t)

Etude de la relation entre BALDA(t) et EIG(t), ajustée sur CI(t)

• Etude de l’interaction de chacune de ces variables avec le temps• Etude de l’interaction de CI(t) et BALDA(t) avec la variable EIG(t)• Appariement, ajustement ou stratification sur la sévérité de la maladie (ajustements traditionnels / scores de propension), sous l’hypothèse que les variables non observées n’influent pas la sévérité de l’asthme• Huit observations (niveau 1) individu (niveau 2) medecin (niveau 3)… autres niveaux? (Iris, commune, pays,…)

2- Analyses avec des variables dépendantes du temps pour les expositions aux traitements (3)

3- Troisième approche : principe des étude Case–Cross over

• Comparaison « avant » / « après »

Période ‘témoin’‘Période cas’ ou

‘Période à risque’

Survenue d’un EIG

Le sujet est pris pour son propre témoin

Prise de BALDA ?

Période

« Wash out »

Absence de survenue de la maladie ou de l’effet étudié

Prise de BALDA ?

4- Autre approche possible ? Modèle de Markov

• Prise en compte de changements potentiels entre les critères de jugement (Yi) durant le suivi et « time dependent variables »?

Hospitalisation 1 Hospitalisation 2

Unscheduled visits

Emergency room