American Society of Clinical Oncology GastroIntestinal 26-28 janvier 2006 San Francisco, Californie Compte rendu Coordonnateur : David MALKA (Institut

American Society of Clinical Oncology GastroIntestinal

26-28 janvier 2006

San Francisco, Californie

Compte rendu

Coordonnateur : David MALKA (Institut Gustave-Roussy, Villejuif)

Auteurs : Emmanuel MITRY (hôpital Ambroise-Paré, Boulogne)

Julien TAÏEB (hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris)

Chapitre ICancer de l’œsophage

ASCO GI 2006

La Lettre du CancérologueLa Lettre de l'Hépato-gastroentérologue

Cancers épidermoïdes de l’œsophage

ASCO GI 2006 – D’après Brücher BL et al., Munich, Allemagne, abstr. 3 actualisé

Radiochimiothérapie (RCT) néoadjuvante : évaluer la réponse par TEP (1)

TEP RCT 4 semaines TEP Chirurgie

Réponse définie par < 10 % de cellules tumorales viables sur la pièce opératoire TEP préthérapeutique : non prédictive de la réponse à la RCT TEP post-thérapeutique et ∆SUV : prédictives de la réponse à la RCT (p = 0,001)

• ∆SUV > 52 % : Se : 86 %, Sp : 44 %

Facteurs pronostiques indépendants de survie (analyse multivariée)• ∆SUV (p = 0,009)

• réponse histologique majeure ou complète à la RCT (p < 0,0001)

• ypT, ypN, envahissement lymphatique, caractère R0 de l’œsophagectomie : NS

1Cancer de l’œsophage

Étude prospective, 105 patients


Corrélation réponse métabolique et survie

Cancer de l’œsophage 2

0

Su

rvie

(%

)

0,4

0,6

0,8

1,0

0,2

1 2 3 4 5

Non-répondeurs∆SUV < -52 %n = 27

Répondeurs métaboliques∆SUV > -52 %n = 78

p = 0,0002

Années


Radiochimiothérapie néoadjuvante : évaluer la réponse par TEP (2)


Impact pronostique de la réponse histologique après radiochimiothérapie (RCT) néoadjuvante


Cancer de l'œsophage

311 patients avec carcinome épidermoïde de l’œsophage Suivi médian : 4,6 ans Réponse histologique après RCT préopératoire

• < 10 % de cellules tumorales résiduelles : répondeurs (n = 162)• ≥ 10 % de cellules tumorales résiduelles : non-répondeurs (n = 149)

Statut répondeur significativement associé à :• diminution de la morbidité pulmonaire (n = 63) : 15 % versus 26 % ; p = 0,013• diminution de la mortalité à J30 (n = 11) : 1 % versus 6 % ; p = 0,02• augmentation du taux de résections R0 (n = 247) : 94 % versus 64 % ; p < 0,0001• downstaging tumoral : plus de T0-2 (91 % versus 22 %), moins de N1

(31 % versus 69 %), p < 0,0001• augmentation significative de la survie sans récidive (p = 0,01) et de la survie globale

(p < 0,0001), moins de récidives (24 % versus 36 % ; p = 0,04)

Facteurs pronostiques favorables indépendants en analyse multivariée : résection R0 et statut répondeur (p < 0,0001)

3


Chirurgie seule

RCT suivie de chirurgie• 5-FU 1 000 mg/m² J1-4, CDDP 100 mg/m² J1, S1 et S5• RT 50, 4 Gy sur 5 semaines

Cancer de l’œsophage

30 pts30 pts

26 pts26 pts

ASCO GI 2006 – D’après Krasna M et al., Baltimore, États-Unis, abstr. 4 actualisé

CALGB 9781 (ICE-T)Bras expérimental

(RCT) (n = 30)

Bras témoin

(chirurgie seule) (n = 26)

Complications postopératoires

1417

(2 décès)

Toxicité grade 3-4Hématologique : 54 %

Gastro-intestinale : 40 %NA

Radiochimiothérapie (RCT) néoadjuvante :une courte étude positive (1)

Étude de phase III (56 patients) Cancer de l’œsophage

stades I, II et III• 91 % hommes

• 86 % Caucasiens

• 75 % adénocarcinomes

4


Cancer de l’œsophage 5

0

SG

(%

)

0,4

0,6

0,8

1,0

0,2

2 4 6Années

RCT

Chirurgie seule

CALGB 9781 (ICE-T)Bras expérimental

(RCT)

(n = 30)

Bras témoin

(chirurgie seule)

(n = 26)

p

SSP médiane (ans) 3,5 1,0 0,012

SG médiane (ans) 4,5 1,8 0,005

SG à 5 ans (%) 39 16 < 0,008

Suivi médian : 6 ansp = 0,005

56 patients sur 500 prévus

ASCO GI 2006 – D’après Krasna M et al., Baltimore, États-Unis, abstr. 4 actualisé

Radiochimiothérapie (RCT) néoadjuvante :une courte étude positive (2)

1,8

4,5

Chapitre IICancer de l’estomac

ASCO GI 2006


Polychimiothérapie : une méta-analyse

ASCO GI 2006 – D’après Wagner AD et al., Halle, Allemagne, abstr. 12 actualisé

Cancer de l’estomac

Méta-analyse d'essais contrôlés randomisés évaluant une polychimiothérapie dans le traitement des cancers avancés de l’estomac ou du cardia

Objectif principal : survie globale 5-FU/cisplatine/anthracycline versus 5-FU/cisplatine

• 3 études, 501 patients

• l‘ajout d’une anthracycline améliore la survie (risque relatif [RR] = 0,77 ; IC95 : 0,62-0,95 ; p = 0,02)

5-FU/cisplatine/anthracycline versus 5-FU/anthracycline• 7 études, 1 147 patients

• l’ajout de cisplatine améliore la survie (RR = 0,83 ; IC95 : 0,76-0,91 ; p < 0,0001)

• réduction significative des décès toxiques lorsque 5-FU continu (0,6 %) [par exemple ECF] par rapport aux schémas avec 5-FU bolus (3,3 % ; p = 0,028)

Avec irinotécan versus sans irinotécan• 3 études, 536 patients

• amélioration non significative de la survie (RR = 0,88 ; IC95 : 0,73-1,06 ; p = 0,19)

• moins de décès toxiques pour les chimiothérapies avec irinotécan (0,7 % versus 2,6 % ; p = 0,17)

6

Chapitre IIITumeurs stromales digestives (GIST)

ASCO GI 2006


Imatinib :résultats à 4 ans de l'étude STI B222 (1)

ASCO GI 2006 – D’après Blanke CD et al., Portland, États-Unis, abstr. 7 actualisé

Tumeurs stromales digestives (GIST)

Phase II randomisée• 400 mg/j (puis 600 mg/j si progression) [n = 73]

• 600 mg/j (puis 800 mg/j si progression) [n = 74]

Suivi ≥ 52 mois

Réponse tumorale (ITT)• réponses : 68,1 % dont 1,4 % de RC ; stabilité : 15,6 % ; progression : 11,6 % ;

non évaluables : 4,8 %

• délai médian de réponse : 12 semaines (extrêmes : 3-171)

Délai médian jusqu'à échec du traitement : 84 semaines

Survie médiane : 58 mois • 46 % des patients décédés (40 % pour progression tumorale)

Pas de différence de réponse ou de survie en fonction de la dose

7

ou



Importance pronostique du type de mutation de KIT• survie médiane

– exon 11 (n = 86) : non atteinte

– exon 9 (n = 23) : 192 semaines

– non muté (n = 9) : 36 semaines

8

0

Su

rvie

glo

bal

e (%

)

40

60

80

100

20

250 500 750 1 000 1 250

p = 0,0012

Jours1 500

Exon 11

Exon 9Pas de mutation

ASCO GI 2006 – D’après Blanke CD et al., Portland, États-Unis, abstr. 7 actualisé

Imatinib :résultats à long terme de l'étude STI B222 (2)


Le SU11248 (sunitinib) améliore la survie après échec de l'imatinib (1)

ASCO GI 2006 – D’après Demetri G et al., Boston, États-Unis, abstr. 8 actualisé


Inhibiteur oral multicible de tyrosine kinases Phase III

• randomisation : 2:1• inclusions : décembre 2003 à janvier 2005• objectif principal : temps jusqu’à progression (TTP)

Après imatinib (progression, toxicité)

Analyse intermédiaire (janvier 2005)• amélioration significative du TTP et de la survie globale dans le bras sunitinib• clôture prématurée des inclusions

9

SU11248 (n = 207) 50 mg/j 4 sem./6 tant que bénéfice clinique

Placebo (n = 105) jusqu'à progression [puis SU11248 (n = 59)]


Tumeurs stromales digestives (GIST) 10T

TP

(%

)

0

40

60

80

100

20

12 24 36 48 54

Sunitinibn = 207

Placebon = 105

Sunitinib : 27,3 semainesPlacebo : 6,4 semaines RR = 0,33IC95 : 0,23 - 0,47p < 0,00001

Semaines

RR = 0,49IC95 : 0,29 - 0,83p = 0,007SG à 6 mois : • sunitinib : 79,4 %• placebo : 56,9 %

Sunitinibn = 207

Placebon = 105

SG

(%

)

0

40

60

80

100

20

12 24 36 48 54Semaines

Survie globale (SG)Temps jusqu’à progression (TTP)

ASCO GI 2006 – D’après Demetri G et al., Boston, États-Unis, abstr. 8 actualisé

Le SU11248 (sunitinib) améliore la survie après échec de l'imatinib (2)

Chapitre IVCancer du pancréas

ASCO GI 2006


Cancer du pancréas

Analyse rétrospective d’un registre national 1998 2003 : 30 241 pancréatectomies pour tumeurs (non neuro-

endocrines) [14 % des tumeurs pancréatiques diagnostiquées] 61 % tête et isthme, 39 % corps et queue Analyse

• mortalité hospitalière

• durée de séjour

• complications

• facteurs pronostiques

Mortalité : 7,7 % en 1998 4,4 % en 2003 (p = 0,016)(moyenne : 5,8 % sur les 6 ans)

ASCO GI 2006 – D’après McPhee JT et al., Worcester, États-Unis, abstr. 94 actualisé

Pancréatectomies : quelles tendances ? Quels facteurs pronostiques ? (1)

11a


Cancer du pancréas

Facteurs pronostiques défavorables :

ASCO GI 2006 – D’après McPhee JT et al., Worcester, États-Unis, abstr. 94 actualisé

Pancréatectomies : quelles tendances ? Quels facteurs pronostiques ? (2)

11b

Mortalité (%)

Odds-ratio IC95p

Sexe

homme 7,5 1,72 1,36-2,17 < 0,0001femme 4,3 1

Âge

> 70 ans 8,6 1,51 1,12-2,03 0,0001< 70 ans 4,0 1

Centre hospitalier

< 4 pts/an 9,6 4,10 2,74-6,14 < 0,00015-13 pts/an 5,5 2,11 1,65-3,59

> 13 pts/an 2,1 1

Comorbidités* - - - < 0,02* Insuffisance rénale, cardiaque, hépatopathie, artériopathie


Gemcitabine 1 g/m²3 semaines/4

Cancer du pancréas

Gemcitabine 1 g/m²+ oxaliplatine 100 mg/m²ou+ CDDP 50 mg/m²/2 semaines

503 patientsévaluables

Analyse groupée de deux études de phase III

ASCO GI 2006 – D’après Heinemann V et al., Munich, Allemagne, abstr. 96 actualisé

Les sels de platine améliorent les résultats de la gemcitabine (1)

12

Adénocarcinome du pancréas

• localement avancé ou métastatique

• 1re ligne de traitement


Cancer du pancréas

Gemcitabine(n = 246)

Gemcitabine + platine(n = 240)

p HR

Réponse objective (%) 14 22 0,028 -

SSP (mois) 3,75 6,0 0,003 1,34

SG (mois) 7,25 9,0 0,031 1,23

SG :• ECOG 0 (37 %)• localement avancé (27 %)• grade 3 (36 %)• âge < 65 ans (62 %)

< 0,0001

< 0,00010,064

0,73

1,69

0,681,25

1,03

13

ASCO GI 2006 – D’après Heinemann V et al., Munich, Allemagne, abstr. 96 actualisé

Les sels de platine améliorent les résultats de la gemcitabine (2)


Cancer du pancréas

Cancer du pancréas métastatique non prétraité 35 patients (âge médian : 60 ans ; OMS : 0-1) Traitement

• gemcitabine 1 g/m² (10 mg/m2/mn) + CDDP 20 mg/m² + bevacizumab 10 mg/kg, J1 = J15

Toxicité de grade 3-4• HTA : 11,4 %• hémorragies digestives : 8,6 %

Efficacité (33 patients évaluables) • temps jusqu’à progression (objectif principal) : 5,7 mois• réponses objectives : 21,2 % (complètes : 3 %)• stabilisations : 45,5 %• survie globale : 8 mois• taux de survie à 1 an : 39 %

• perforations intestinales : 5,7 %

• accidents thromboemboliques : 8,6 %

ASCO GI 2006 – D’après Ko AH et al., San Francisco, États-Unis, abstr. 115 actualisé

Chimiothérapie + bevacizumab : deux phases II (1)

14


Cancer du pancréas

Cancer du pancréas localement avancé ou métastatique, non prétraité 26 patients inclus (sur 34 prévus) Traitement :

• gemcitabine 1 g/m² JI, J8 + capécitabine 1,3 g/m² J1 à J14 + bevacizumab 15 mg/kg J1, J1=J22

Efficacité (n = 22) • survie sans progression (critère principal) : 8,2 mois• réponse objective : 31,8 % (aucune RC) - stabilité : 54,5 % - progression : 13,6 %• survie globale : 9,1 mois

Amélioration de la qualité de vie : 47 % des patients Toxicité grade 3-4 imputable potentiellement au bevacizumab

• un décès par hémorragie digestive• un accident vasculaire cérébral• deux embolies pulmonaires• une protéinurie

ASCO GI 2006 – D’après Javle M et al., New York, États-Unis, abstr. 117 actualisé

15



Cancer du pancréas

Résultats prometteurs, au prix néanmoins d’une toxicité non négligeable

Survie globaleGem + CAP + BEV

0

Su

rvie

glo

bal

e (

%)

0,4

0,6

0,8

1,0

0,2

4 8 12Mois

0

0,4

0,6

0,8

1,0

0,2

4 8 12Mois

Médiane : 8,0 mois Médiane : 9,1 mois

Survie globaleGem + CDDP + BEV

ASCO GI 2006 – D’après Ko AH et al., San Francisco, États-Unis, abstr. 115 ;Javle M et al., New York, États-Unis, abstr. 117 actualisés

16


Chapitre VCancers biliaires

ASCO GI 2006


Gemcitabine versus gemcitabine/cisplatine

ASCO GI 2006 – D’après Valle JW et al., Manchester, Grande-Bretagne, abstr. 98 actualisé

Cancers biliaires

Étude de phase II (ABC-01), cancer biliaire localement avancé ou métastatique

17

GEM (n = 44) : 1 000 mg/m² 3 sem./4 x 6 cycles

GEM/CDDP (n = 42) : GEM 1 000 mg/m² J1+8 + CDDP 25 mg/m² J1-8/3 sem. x 8 cycles

GEM GEM-CDDP

Cholangiocarcinomes (%) 64 74

Vésicule biliaire (%) 27 24

Ampullomes (%) 9 2

Métastatiques (%) 75 62

SSP à 6 mois (%) 47,7 57,1

TTP (mois) 4,0 8,0

Réponses tumorales• partielles (%)• stabilisations (%)

(n = 33)15,2*42,4

(n = 37)24,3*51,4

Objectif principal : SSP à 6 mois

Toxicité grade 3-4 : peu différente hormis asthénie (9,1 versus 28,6 %)

* Aucune RC

Chapitre VICancer de l’intestin grêle

ASCO GI 2006


Cancer de l’intestin grêle 18

Chapitre VIIIComplications thromboemboliques

ASCO GI 2006


Les complications thromboemboliques sont fréquentes

au cours des cancers digestifs

ASCO GI 2006 – D’après Shah MA al., New York, États-Unis, abstr. 41 actualisé

Complications thromboemboliques 19

Analyse de tous les patients (n = 561) inclus en 2004 dans un essai thérapeutique quel qu’il soit au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (New York)

Survenue d'un événement thromboembolique• cancers digestifs (n = 213) : 34 (16 %)

– œsophage-estomac : 24 %

– colorectal : 11 %

– foie : 3 %

– pancréas : 15 %

• cancers non digestifs (n = 348 ) : 10 (3 %)

1/4 des cas : découverte fortuite en imagerie Survie non modifiée après mise en route d'un traitement anticoagulant

Risque relatif : 6,42p < 0,0001

Chapitre VIIICancer colorectal : biologie

ASCO GI 2006


Polymorphisme UGT1A1 et réponse au CPT-11 (1)

ASCO GI 2006 – D’après Toffoli G et al., Aviano, Italie, abstr. 222 actualisé

Cancer colorectal : biologie

Polymorphisme *28 du gène UGT1A1 : expression UGT1A1• promoteur : 7 TA (au lieu de 6) glycuro-conjugaison du SN38, métabolite actif du CPT-11 impact potentiel à la fois sur l’efficacité et la toxicité du CPT-11

Index biliaire• = AUCCPT-11 x (AUCSN38 / AUCSN38G)• résume la pharmacocinétique du CPT-11

250 patients avec cancer colorectal métastatique, FOLFIRI en 1re ligne• ADN génomique extrait des leucocytes circulants (n = 250)

• concentrations plasmatiques de CPT-11, SN38 et SN38G (n = 71) Toxicité (1er cycle FOLFIRI) [n = 250]

20

Odds-ratio (IC95) Toxicité

hématologique non hématologique

TA6/TA6 1 1

TA6/TA7 3,47 (0,69-17,34) 0,63 (0,15-2,75)

TA7/TA7 8,63 (1,31-56,55) 4,10 (0,86-19,55)


ASCO GI 2006 – D’après Toffoli G et al., Aviano, Italie, abstr. 222 actualisé

Cancer colorectal : biologie 21

Polymorphisme

UGT1A1

Index biliaire

(µM/h-1)

(n = 71)

p Progression tumorale OR (IC95)(n = 238)

TA6/TA6 5,13 2,87

0,0072

1 (n = 109)

TA6/TA7 5,79 2,73 0,77 (0,42-1,39) (n = 108)

TA7/TA7 (*28) 9,61 3,70 0,19 (0,04-0,89) (n = 21)

Polymorphisme UGT1A1*28 • augmente l’index biliaire du CPT-11• associé à une toxicité hématologique accrue lors du premier cycle de FOLFIRI• associé à une meilleure réponse au FOLFIRI

Polymorphisme UGT1A1 et réponse au CPT-11 (2)


EGFR et voies d’aval : faut-il tester les métastases ? (1)

ASCO GI 2006 – D’après Scartozzi M et al., Ancône, Italie, abstr. 223 actualisé


Expression EGFR : non prédictive de l’efficacité des anti-EGFR Activation de Akt et MAPK en aval :

• pourrait causer une activation aberrante de la voie EGFR, même si EGFR –

Analyse rétrospective de 98 patients (tumeur primitive + métastases) IHC P-Akt et P-MAPK (formes phosphorylées = activées)

22

Primitif Métastases

Tous

(n = 98)

EGFR-

(n = 47)

(%)

Toutes

(n = 101)

EGFR-

(n = 45)

(%)

P-Akt (%) 74 75 71 73

P-MAPK (%) 70 75 70 64


ASCO GI 2006 – D’après Scartozzi M et al., Ancône, Italie, abstr. 223 actualisé


Changement d’expression entre le primitif et les métastases• Akt : devient + dans 13 cas et - dans 16 cas• MAPK : devient + dans 12 cas et - dans 13 cas

Conclusions : activation en aval d’EGFR• corrélation inconstante entre primitif et métastases• présente dans environ trois quarts des cancers colorectaux EGFR-

Préférer dans ces cas les « inibs » aux « mabs » ?

23

EGFR et voies d’aval : faut-il tester les métastases ? (2)

Chapitre IXCancer colorectal : facteurs pronostiques

ASCO GI 2006


Le nombre de ganglions négatifs : un nouveau facteur pronostique de survie dans les stades III

ASCO GI 2006 – D’après Baxter NN et al., Minneapolis, États-Unis, abstr. 219 actualisé

SEER : 24 289 patients stade III (1988-1997)

StadeIIIa

(n=2 317)IIIb

(n=14 185)IIIc

(n=7 787)

Nombre médian de ganglions négatifs

6 8 5

Survie à 5 ans :

≤ 3 gg N- (%) 86,5 56,3 39,0

≥ 13 gg N- (%) 87,6 73,3 60,8

p 0,50 < 0,0001 < 0,0001

Le nombre de ganglions négatifs est un facteur prédictif de survie pour les stades IIIb et IIIc indépendamment et aussi bien que le nombre de ganglions positifs

24

60 120

p < 0,0001

0,2

0,4

0,8

1

0

Mois

0,6

Stade IIIcSurvie spécifique

> 13 N-8-12 N-

4-7 N-< 3 N-

Cancer colorectal : facteurs pronostiques


La survie sans progression (SSP) en 1re ligne est fortement corrélée à la survie globale [SG] (1)

ASCO GI 2006 – D’après Tang PA et al, Toronto, Canada,. abstr. 226 actualisé

Méta-analyse de 39 essais randomisés de chimiothérapie de 1re ligne (> 100 patients/bras) [1990-2005]

Objectif : évaluer la corrélation entre SSP, TTP, taux de réponse et SG

CorrélationBras de

Chimiothérapie(n)

Coefficient p

Réponse/SG 87 0,54 0,000001

SSP/SG 50 0,71 0,000001

TTP/SG 35 0,32 0,059

SSP : • meilleur indicateur pour prédire la survie globale• avantage sur la survie globale : non influencée par traitements ultérieurs

25Cancer colorectal : facteurs pronostiques



Raltitrexed

IFN

5-FU

Eniluracil

Oxaliplatine

Irinotécan

Irinotécan/oxaliplatine

Bevacizumab

Capécitabine

4 6 8 10

9

12

15

18

21

Sur

vie

glob

ale

(moi

s)

Survie sans progression (mois)

La survie sans progression (SSP) en 1re ligne est fortement corrélée à la survie globale [SG] (2)

ASCO GI 2006 – D’après Tang PA et al, Toronto, Canada,. abstr. 226 actualisé

26



Analyse rétrospective groupée de 4 études

3 743 patients inclus dans 4 études matures évaluant le FOLFOX-4

(oxaliplatine 85 mg/m²)

614 patients > 70 ans

Pas de différence significative entre les patients de moins et de plus de

70 ans en termes de :

• survie sans récidive (essai adjuvant : MOSAIC) ; p = 0,42

• taux de réponse et survie globale (essais métastatiques : de Gramont et al.,

Rothenberg et al., N9741) ; p = 0,38 et p = 0,79 respectivement

FOLFOX-4 : efficace à tout âge (1)

ASCO GI 2006 – D’après Goldberg RM et al., Rochester, États-Unis, abstr. 228 actualisé

27


Cancer colorectal : facteurs pronostiquesS

urvi

e sa

ns p

rogr

essi

on (

%)

Sur

vie

sans

pro

gres

sion

(%

)

1 2

0

25

50

75

100

Années

FOLFOXContrôle

RR = 0,72

Âge < 70

1 20

25

50

75

100

Années

FOLFOXContrôle

RR = 0,60

Âge > 70

Traitement de 1re ligne - Survie sans progressionÉtudes de Gramont et al., Goldberg et al.

1 20

25

50

75

100

Années

FOLFOX5-FU/LV

RR = 0,61

Âge < 70

1 20

25

50

75

100

Années

FOLFOX5-FU/LV

RR = 0,69

Âge > 70

Traitement de 2e ligne - Survie sans progression Étude Rothenberg et al.



28



Pas de différence pour • la dose-intensité reçue d’oxaliplatine

• la mortalité précoce

• les toxicités non hématologiques, notamment digestives et neurologiques

< 70 ans > 70 ans p

Dose-intensité oxaliplatine 99/91 % 99/92 % 0,67

Mortalité précoce (60 jours) 1,1 % 2,3 % 0,20

Neutropénie grade 3-4 43 % 49 % 0,04

Thrombopénie grade 3-4 2 % 5 % 0,04

Toxicités grade 3-4 (non hémato.) 35 % 38 % 0,2



29


Analyse rétrospective, en fonction des critères de Koehne, de l’étude AVF2107g 3 groupes de patients selon l'état général, le nombre de sites tumoraux, le taux

de phosphatases alcalines et le taux de globules blancs Survie médiane (en mois)

Survie significativement améliorée si :• IFL-BEV (quel que soit le groupe pronostique)• risque faible (quel que soit le schéma utilisé)

Bénéfice lié au BEV : observé même chez les patients de mauvais pronostic

Phase III IFL + placebo versus IFL/bevacizumab (BEV) :résultats en fonction des facteurs pronostiques

Groupe de risqueIFL + placebo

(n = 411)IFL + BEV (n = 401)

Risque faible (n = 233) 19,8 25,7

Risque moyen (n = 493) 15,3 20,1

Risque élevé (n = 86) 10,4 14,3

ASCO GI 2006 – D’après Hurwitz H et al., Durham, États-Unis, abstr. 249 actualisé

30Cancer colorectal : facteurs pronostiques

Chapitre XCancer colorectal métastatique : traitement

ASCO GI 2006


Phase III FUFOX versus CAPOX : résultats définitifs (1)

Objectif principal : SSP (essai d’équivalence) Pas de différence de toxicité, sauf pour le syndrome main-pied grade 2-3

FUFOX (5-FU 2 000 mg/m2 + acide folinique 500 mg/m2 + oxaliplatine 50 mg/m2/sem., 4 sem./5)

CAPOX (capécitabine 1 000 mg/m2 x 2/j J1-J14+ oxaliplatine 70 mg/m2 J1, J8 [J1 = J21] )

StratificationCritères de KoehneCentre

FUFOX CAPOX p

SSP (mois)8,0

(n = 231)7,1

(n = 239)NS

Réponses objectives (%)54

(IC95 : 43-56)(n = 230)

48 (IC95 : 41-54)

(n = 238)NS

Délai jusqu'à échec du traitement (mois)

6,0(n = 231)

5,1(n = 239)

NS

Survie globale (mois) 18,1 16,6 NS

ASCO GI 2006 – D’après Kubicka S et al., Hanovre, Allemagne, abstr. 277 actualisé

31

476 patients avec cancer colorectal métastatique en 1re ligne

Cancer colorectal métastatique : traitement


ASCO GI 2006 – D’après Kubicka S et al., Hanovre, Allemagne abstr. 277 actualisé

CAPOX (n = 239) FUFOX (n = 231)

32

Survie globale

Pro

babi

lité

0

0,4

0,6

0,8

1,0

0,2

Survie sans progression

0

0,4

0,6

0,8

1,0

0,2

Stratification déséquilibrée ?

RR = 1,23 (IC90 : 1,04-1,45)

20 40 60 80 100 120 140 20 40 60 80 100 120 140

RR = 1,16(IC90 : 0,95-1,41)

Semaines

Phase III FUFOX versus CAPOX : résultats définitifs (2)


Infériorité du CAPOX en SSP non exclue statistiquement, mais peu importante sur un plan clinique (0,9 mois)



XENOX : essai de phase III en double aveugle contre placebo

FOLFOX-4 + xaliproden 1 mg p.o.

FOLFOX-4 + placeboCancer colorectal métastatique1re ligne de traitement• Stratification :

• LDH• centre• IP-OMS• n sites métastatiques

Xaliproden (n = 325) Placebo (n = 324) p

Nombre de cycles (médian) 12 12 NS

Dose-intensité oxaliplatine (%) 85,2 83,8 NS

Taux de réponse (%) [non infériorité] 44,9 42,6 NS

Neuropathie grade 3 (%) 11,1 16,7 0,02

Neuropathie grade 2-3 (%) 34,8 35,5 NS

649 patients

Pas d’effet sur les symptômes aigus Réduction du risque de neuropathie de grade 3 : 39 % (IC95 : 7-60 %) Taux de réponse : équivalents RR = 1,055

Un agent neurotrophique qui diminue la neurotoxicité de l’oxaliplatine

ASCO GI 2006 – D’après Cassidy J et al., Glasgow, Grande-Bretagne, abstr. 229 actualisé

33


FOLFOXIRI versus LV5FU2-CPT11 en 1re ligne métastatique (1)

ASCO GI 2006 – D’après Falcone A et al., Pise, Italie, abstr. 227 actualisé

Phase III Objectif principal : taux de réponse Suivi médian : 15,2 mois

ITT LV5FU2-CPT11(n = 122)

FOLFOXIRI(n = 122)

p

Réponses objectives (complètes)(comité indépendant) [%]

34 (6)IC95 : 25-43

dont 6 % RC

60 (7)IC95 : 51-68

dont 7 % RC< 0,0001

Résection 2aire R0 des métastases (%)

tous patients 6 15 0,033 patients avec métastases hépatiques exclusives 12 36 0,017

34

Stratification• OMS : 0 versus 1-2

• centre

• chimiothérapie adjuvante ou non

(FOLFOX et FOLFIRI exclus)



LV5FU2-CPT11

(n = 122)

FOLFOXIRI(n = 122)

SSP à 6 mois (%) p < 0,0001

18 45

SSP (mois) 6,9 9,8

6 12 18 240

25

50

75

100

30Mois

Sur

vie

(%) RR : 0,63

IC95 : 0,47-0,81p = 0,0006

Survie sans progression

6 12 18 240

25

50

75

100

30Mois

RR : 0,70 IC95 : 0,50-0,97p = 0,032

34 %

21 %

LV5FU2-CPT11

(n = 122)

FOLFOXIRI(n = 122)

Survie globale (mois) 16,7 22,6

Survie globale

35

ASCO GI 2006 – D’après Falcone A et al., Pise, Italie, abstr. 227 actualisé

FOLFOXIRI versus LV5FU2-CPT11 en 1re ligne métastatique (2)


55 %

82 %


Étude TREE-2 : associations oxaliplatine et bevacizumab en 1re ligne

mFOLFOX6 + bevacizumab (n = 71)bFOL + bevacizumab (n = 70)

CAPOX + bevacizumab (n = 72)

bFOL-B CAPOX-B mFOLFOX6-B

Toxicité grade 3-4 (%) 74,3 76,4 84,5

Réponses objectives confirmées (%) 34,3 45,8 52,1

Délai médian jusqu'à échec du traitement (mois) 5,5 5,5 5,8

Survie sans progression (mois) 8,3 10,3 9,9

ASCO GI 2006 – D’après Hochster HS et al., New York, États-Unis, abstr. 244 actualisé

36

Cancers colorectaux métastatiques Chimiothérapie de 1re ligne

Phase II randomisée 223 patients randomisés, 213 traités



Tolérance du bevacizumab :résultats actualisés de l'étude BRITE

ASCO GI 2006 – D’après Kozloff M et al., Chicago, États-Unis, abstr. 247 actualisé

Cancer colorectal métastatique, chimiothérapie de 1re ligne Bevacizumab plus chimiothérapie jusqu’à progression tumorale Objectif : évaluer la tolérance 1 968 patients traités aux États-Unis, dans 248 centres (février 2004 - juin 2005)

• âge médian : 63,5 ans (45,8 % > 65 ans), OMS : 0-1 dans 85,2 % des cas• FOLFOX (55,8 %), FOLFIRI (14,1 %), IFL (9,7 %), 5-FU bolus (6,7 %)• primitif en place : 15,5 %

EIG potentiellement liés au bevacizumab : 12,0 % des patients • thromboses artérielles : 2,1 %• hémorragies grade 3-4 : 1,9 %• complications de cicatrisation et hémorragies postopératoires : 1,2 %• perforations digestives : 1,7 % (n = 34)

– 9/34 : tumorales– 11/34 : carcinose péritonéale ou occlusion– 9/34 : antécédent de radiothérapie abdominale ou pelvienne– 20/34 : au cours des 3 premiers mois

• autres : 3,0 %

37Cancer colorectal métastatique : traitement


Tolérance du bevacizumab :résultats préliminaires de l'étude First BEAT (1)

ASCO GI 2006 – D’après Kretzschmar A et al., Berlin, Allemagne, abstr. 248 actualisé, Van Cutsem E et al., Louvain, Belgique, abstr. 250 actualisé,

Berry S et al., Toronto, Canada, abstr. 245 actualisé

Cancer colorectal métastatique, chimiothérapie de 1re ligne

Bevacizumab plus chimiothérapie jusqu'à progression tumorale

Objectif : évaluer la tolérance

1 915 patients inclus dans 40 pays (> 350 centres) entre juillet 2004 et décembre 2005 (1 603 patients évaluables)

• âge médian : 59 ans (29 % > 65 ans), OMS : 0-1 65/34 %

• FOLFOX (28 %), XELOX (17 %), FOLFIRI (25 %)

• 223 (14 %) : primitif en place




ASCO GI 2006 – D’après Van Cutsem E et al., Louvain, Belgique, abstr. 250 actualisé

Événements indésirables graves (EIG) : 25 % des patients EIG imputés au bevacizumab : 8 % des patients Taux de mortalité à J60 : 2,4 % (primitif en place : 3,7 %) EIG imputés au bevacizumab

• thromboses veineuses profondes : 1,0 %

• embolies pulmonaires : 1,0 %

• thromboses artérielles : 0,6 % (2 décès)

• hémorragies : 0,8 % (8 décès)

• hypertension artérielle : 0,5 %

• troubles de cicatrisation : 0,3 %

Tolérance comparable à celle rapportée dans les essais randomisés Pas de nouvel EIG détecté



ASCO GI 2006 – D’après Kretzschmar A et al., Berlin, Allemagne, abstr. 248 actualisé

40

Primitif en place(n = 223)

Primitif réséqué

(n = 1 373)*

Total(n = 1 603)

Perforations digestives (%) 8 (3,6) 16 (1,1) 24 (1,5)

• tumorales (%)• fatales (%)

4 (1,8)

4

NA

2

4 (0,2)

6

Hémorragies digestives (%) 16 (7,2) 43 (3,1) 59 (3,6)

• tumorales (%)• fatales (%)

8 (3,6)3** (1,3)

NA4 (0,3)

8 (0,5)7 (0,4)

Perforations et hémorragies fatales (%)*** 5 (2,2) 4 (0,3) 9 (0,6)

Données manquantes : * n = 7 ; ** n = 1 ; *** isolées (n = 5) ou associées (n = 4)NA : non applicable

Perforations et hémorragies digestives : tumorales dans la moitié des cas risque plus élevé si primitif non réséqué

Perforations et hémorragies digestives




ASCO GI 2006 – D’après Berry S et al., Toronto, Canada, abstr. 245 actualisé

Essais bevacizumab : patients exclus si chirurgie majeure datant de moins de 28 jours ou mineure datant de moins de 7 jours

Pose d’un accès veineux : 807/1 603 (50 %) dont : • central : 601 (75 %)

• périphérique : 142 (18 %)

• < 7 j avant bevacizumab : 286 (35 %)

• < 2 j avant bevacizumab : 120 (15 %)

• sous anticoagulants/antiagrégants : 13 %

• suivi médian : 7 mois, données disponibles pour 534/807 (66 %)

41

Quand commencer le bevacizumab après la pose d’un accès veineux ?




ASCO GI 2006 – D’après Berry S et al., Toronto, Canada, abstr. 245 actualisé

Troubles de cicatrisation locale (tous grade 1)• 6 (1,1 %)• dont 1 implanté < 7 j avant bevacizumab

Aucune hémorragie locale Thrombose de cathéter

• 9 (1,7 %) [4 grade 3, 1 grade 4]• dont 6 implantés < 7 j avant bevacizumab• aucun sous anticoagulant ou antiagrégant

Pas d’augmentation des hémorragies et thromboses sur cathéter Implantation de chambre : possible même peu avant début du bevacizumab L’adjonction de bevacizumab ne devrait pas retarder le début

de la chimiothérapie après implantation d’un site d’accès veineux

42

Quand commencer le bevacizumab après la pose d’un accès veineux ?




FOLFIRI + bevacizumab : une phase II en 1re ligne métastatique (1)

ASCO GI 2006 – D’après Hoff PM et al., Houston, États-Unis, abstr. 252 actualisé


MD Anderson (Houston) : 43 patients planifiés : 21 inclus FOLFIRI + bevacizumab 5 mg/kg, J1 = J15 Objectifs :

• principal : SSP• secondaires : taux de réponse, SG, tolérance, protéomique et IRM dynamique

Toxicité (n) :• neutropénie grade 3/fébrile 10/1

• thromboses veineuses 5 (dont 1 embolie pulmonaire asymptomatique)

• HTA (dont grade 3) 6 (2)

• péritonite 1

• diarrhée grade 3-4 0 %

• hospitalisations pour effets 5 %

• indésirables

43


ASCO GI 2006 – D’après Hoff PM et al., Houston, États-Unis, abstr. 252 actualisé


Efficacité (20 évaluables, âge médian : 59 ans) [ITT] :• réponses partielles 14 (70 %) • stabilisations 5 (25 %)• résections secondaires 4 (20 %)• délai médian de réponse 18 semaines (extrêmes : 9-35)• SSP non atteinte après un suivi médian de 8

mois

44

Contrôle tumoral 19 (95 %)

FOLFIRI + bevacizumab : une phase II en 1re ligne métastatique (2)


Panitumumab + irinotécan en 1re ligne métastatique

Panitumumab (P)• anticorps monoclonal anti-EGFR complètement humain• 2,5 mg/kg/semaine

Phase II chez 43 patients ayant une expression EGFR ≥ 10 %, OMS:0-1 Objectif principal : tolérance

P + IFL(n = 19)

P + FOLFIRI(n = 24)

Diarrhée grade 3-4 (%) 58 25*

Réponses objectives (%) 47 33

Contrôle tumoral (%) 74 79

Survie sans progression (mois) 5,6 10,9

Survie globale (mois) 17 non atteinte

ASCO GI 2006 – D’après Hecht JR et al., Los Angeles, États-Unis, abstr. 237 actualisé

45

Aucune réaction allergique ou d’hypersensibilité 25 % des patients : arrêt pour toxicité cutanée ou oculaire (jamais sévère)


* grade 4 : 0


Phase II - 30 patients FOLFOX-4 + bevacizumab (5 mg/kg), J1=J15, + erlotinib (150 mg/j p.o.) Efficacité (21 patients évaluables)

• réponse complète : 14 %• réponse partielle : 43 %• stabilisation : 38 % • SSP : 8,6 mois (médiane)• SG : 12,3 mois (médiane)

Toxicité grade 3-4 (30 patients évaluables)• 4 décès toxiques : 2 morts subites, une perforation intestinale, un sepsis • diarrhée : 31 %• anorexie : 17 %• nausées : 14 %

Étude fermée prématurément pour toxicité (diarrhée grade 3)

Erlotinib + bevacizumab + FOLFOX-4en 1re ligne métastatique

ASCO GI 2006 – D’après Spigel DR et al., Nashville, États-Unis, abstr. 238 actualisé

Taux de réponse : 57 % Contrôle : 95 %

• neutropénie : 22 %• asthénie : 17 %• autres toxicités : < 10 %

Cancer colorectal métastatique : traitement 46


Phase II - 40 patients - ECOG < 3 Échappement à l’oxaliplatine (100 %) et/ou au CPT-11 (80 %) Traitement de 2e (n = 12), 3e (n = 20) ou 4e (n = 8) ligne Capécitabine (2 g/m², J1-J7) + oxaliplatine (85 mg/m², J1) + cetuximab (400

puis 250 mg/m², J1,J8), J1=J15 Efficacité

• taux de réponse : 20 %• maladie stable : 27,5 %• progression : 52,5 %

Toxicité grade 3-4• diarrhée : 7,5 %• vomissements : 4,5 %• neuropathie (grade 3) : 12,5 %

Des résultats prometteurs, à confirmer

Taux de contrôle de la maladie : 47,5 %

Capécitabine + oxaliplatine + cetuximabaprès échappement à l’oxaliplatine

ASCO GI 2006 – D’après Souglakos J et al., Héraklion, Grèce, abstr. 235 actualisé

• asthénie : 2,5 %• hypersensibilité : 2,5 %

Cancer colorectal métastatique : traitement 47

Chapitre XICancer du rectum

ASCO GI 2006


Cancer du rectum 48


Cancer du rectum 49


Cancer du rectum 50


Cancer du rectum

Analyse rétrospective du registre américain NCDB (1994-96) 5 305 pts stade I 2 124 suivis > 5 ans, sans traitement péri-opératoire Analyse : morbidité et mortalité postopératoires, survie sans récidive et

survie globale, facteurs pronostiques

RL (n = 765)

T1 (n = 601) T2 (n = 164)

Âge > 70 ans (%) 50 60

Homme (%) 52 43

Comorbidités (%) 39 45

Absence d’emboles lymphatiques et vasculaires (%) 95 85

ASCO GI 2006 – D’après You Y et al., Rochester, États-Unis, abstr. 225 actualisé

Résection locale des petits cancers du rectum : quel devenir à long terme ? (1)

51

Résection locale (RL) [n = 765]

Résection standard (RS) [n =1 359]

Total(n = 2 124)

T1 601 (55 %) 493 (45 %) 1 094

T2 164 (16 %) 866 (84 %) 1 030


Cancer du rectum

Évolution postopératoire


RL RS

T1 77 % 82 %

T2 68 % 77 %

RL RS

T1 93 % 97 %

T2 90 % 92 %0,5

Ta

ux

cu

mu

lé (

%)

0,7

0,8

0,9

1,0

0,6

0 12 24 36

SG à 5 ansSG à 5 ans

T1 : p = 0,09

Mois

0,5

0,7

0,8

0,9

1,0

0,6

T2 : p = 0,01

T1, RS

T1, RS

T2, RS

T2, RL

48 60 0 12 24 36Mois

48 60

T1 : p = 0,004

T2 : p = 0,95SSR à 5 ans

Facteurs pronostiques défavorables• âge > 75 ans (SG)• comorbidités : > 2 (SSR [T1], SG)• RL (SSR [T1], SG)• grade tumoral (SSR)

52


RL (n = 765)

RS (n = 1 359) p

mortalité (%) 0,5 1,8 NA

morbidité (%) 5,6 15,4 < 0,0001

hospitalisation (j) 1,9 8,7 < 0,0001


Cancer du rectum


T1, RS T1, RL T2, RS T2, RL

0,5

0,7

0,8

0,9

1,0

0,6

0 12 24 36

Mois

48 60

T1 : p = 0,003

T2 : p = 0,01

RL RS

T1 13 % 7 %

T2 22 % 15 %

% récidive locale à 5 ans (après résection R0)

72 84 96

Su

rvie

sa

ns

réci

div

e (

%)

53



Cancer du rectum localement avancé : RT + capécitabine et cetuximab (1)

ASCO GI 2006 – D’après Machiels JP et al., Louvain, Belgique, abstr. 356 actualisé

Cancer du rectum

RT + cetuximab : tolérance et efficacité démontrées par phases III en ORLBonner JA et al. N Engl J Med 2006;354:567-78

Phase I/II belge multicentrique (7 centres) : 20 patients, âge médian : 47 ans• cancer du rectum T3-T4 et/ou N+ M0 (écho-endoscopie ou IRM) • RT 45 Gy + capécitabine 1 300 à 1 650 mg/m²/j J1-J33 +

cetuximab 400 mg/m² J-7, puis 250 mg/m²/sem.

Tolérance (n = 20)• bonne tolérance du cetuximab et des 2 doses de capécitabine

(aucune toxicité clinique limitante ou grade 4)• aucune toxicité hématologique grade 3-4• RT interrompue chez 2 patients (entérite radique)• dose-intensité relative : cetuximab : 98 %, capécitabine : 96 %, RT : 93 %

54


ASCO GI 2006 – D’après Machiels JP et al., Louvain, Belgique, abstr. 356 actualisé

Cancer du rectum

Efficacité (n = 19)• pRC : 2 (13 %) [capécitabine 1 650 mg/m²/j]• clairance latérale > 2 mm : 73 %• downstaging :

– tumoral : 8 (42 %)– ganglionnaire : 4 des 7 N+ lors du staging préopératoire

Combinaison faisable, active avec une tolérance satisfaisante

55

Cancer du rectum localement avancé : RT + capécitabine et cetuximab (2)

Documents

American Society of Clinical Oncology GastroIntestinal 26-28 janvier 2006 San Francisco, Californie Compte rendu Coordonnateur : David MALKA (Institut