AGENTES ANTITUBERCULOSTATICOS

8/15/2019 AGENTES ANTITUBERCULOSTATICOS

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AGENTES PARA ELTRATAMIENTO DE LA

TUBERCULOSISMAC Y LEPRA

Dr. Antonio J. Carcas SansuánCurso 2011-2012

La enfermedad tuberculosa

M cobacterium tuberculosis.La tuberculosis es una enfermedad conocidadesde la antiguedad (1000 a.c.).

Ya que su transmisión es respiratoria, lascondiciones óptimas de transmisión son:

Mala higiene personalMala higiene pública



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La enfermedad tuberculosaLa tuberculosis es una de las causas más frecuentesde muerte por un agente infeccioso único.Hasta la mitad de la población mundial está fectadaTB.La aparición de nuevos casos se relaciona con lasituación socio-económica de la población, siendoma or en Africa Asia America Latina. La OMS calcula que 8 millones de personas adquierenla TB cada año (95% viven en el tercer mundo).

Alrededor de 2 millones mueren cada año.

Estimated TB incidence rate, 2006

Estimated new TB cases (allforms) per 100 000 population

No estimate

0-24

The boundaries and names shown and the designations used on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World HealthOrganization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries.

Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement.WHO 2006. All rights reserved

50-99

300 or more

25-49

100-299



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La enfermedad tuberculosaDiversos factores SIDA inmi ración contribuyen a que la TBC sea un problema desalud muy importante, tambien en los paísesdesarrollados:

Incremento de la incidencia Aumento de las resistencias.

En este contexto el Mycobacterium avium complex se asocia también con el SIDA.

Antituberculosos: Clasificación

Dependiendo del grado de eficacia y de lospotenciales efectos adversos, dividimos a losan u ercu osos en grupos.Primera línea, son los más eficaces con toxicidadrelativamente baja:

Isoniazida, Rifampicina, Pirazinamida y Etambutol

Segunda línea, menos eficaces y más tóxicos:Estreptomicina.

Acido p-amino salicilico (PAS).Etionamida. Cicloserina

Aminoglucósidos (Amikacina, Kanamicina, Capreomicina, Viomicina.Otros: quinolonas (ofloxacino, ciprofloxacino)



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Isoniazida(hidracida del ácido isonicotínico )

Descubierta en 1945, es uno de losfármacos básicos en el tratamiento de la TB.

Actividad antibacteriana:Muy selectivo para el MT.Buena penetración intracelular

Es bacteriostática para los bacilos enreposo.Bactericida para los bacilos en divi sión.CMI: 0.025-0,05 mcg/ml

Isoniacida: Mecanismo de acciónNo es totalmente conocido, pero incluirían efectos sobre la síntesis de lípidos

y ácidos nucléicos.El mecanismo principal parece ser la inhibición de la biosíntesis del ácido

micólico de la ared bacteriana.

•Tras su entrada en la célula la INH setransforma en acido isonicotínico que esel activo.

El Ac. Micólico es un constituyente básico y específico de pared de lasmicobacterias.

•INH nter ere con e gen in quecodifica una enoilreductasa de la sintasaII de ácidos grasos, necesaria para lasíntesis del Ac. Micólico.•INH tiene un alto grado de selectividaden su actividad antibacteriana.



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Isoniacida: ResistenciasResistencia 1/10 6 No MONOTERAPIA.Se desarrolla en pocas semanas.El mecanismo de resistencia puede relacionarse con:

Fallo del fármaco para penetrar en el microórganismo(transporte activo)Mutación del gen responsable de la síntesis del Ac.micólico.

mutación de la catalasa-peroxidasa, disminuyendo latransformación de la INH a su metabolito activo.Prevalencia de la resistencia: 3-9%No resistencia cruzada.

Isoniacida: Farmacocinética Absorción :

Rápida tras administración oral.3-5 mcg/ml tras administración oral.

Distribución:uena s r uc n en o o e organ s mo qu o asc co,

pleural y LCR)Penetra en material caseosoEn LCR la concentración en aprox. 20% del plasma.

Eliminación:t1/2 =1-3 hrs.75-95% de la dosis se excreta como metabolitos en orina.El metabolito principal – acetilisoniacida-, es el resultado deuna acetilación enzimática (n-acetiltransferasa-NAT-2)

N

HNO NH2 H3C O

SCoA

N

HNO NH

O CH3++ CoASH

isoniazid acetylcoenzymeA

NAT-2

N-acetylisoniazid



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Isoniacida: EliminaciónLa actividad de la NAT-2 está bajo control genético (autosómicodominante), con dos poblaciones (polimorfismo genético):

Metabolizadores lentos.Metabolizadores rápidos.

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20

25

Plasma conc in 267 patients after9.8 mg/kg isoniazid orally

La Cp media en losmetabolizadores rápidos es 1/3a 1/2 de la de los Met. Lentos.La T1/2 es de 3 horas frente amenos de 90’.

0

5

10

0 1 2 3 Isoni azid conc . ug/ml 9 10 11 12

os me a o za ores r p ospueden producir másmetabolitos intermediostóxicos.Esquimales, nativos americanosy asiáticos tienen menorproporción de acetiladoreslentos (0-30% vs 50-60%).

Reacciones adversas

Hepatitis (2%) debido a la acumulación de metabolitos

metabolizadores rápidos.Las reacciones hepáticas son dependientes de la edad

% incidencia edad0.13 250.59 351.09 451.75 552.5 >60



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Reacciones adversasReacciones de hipersensibilidad con fiebre, erupcionescutáneas (1-2%), fiebre (1,2%).

:Neuritis periférica (aprox. 5%). Mayor riesgo en DM,malnutrición, anemia.Convulsiones, ataxia, encefalopatíaNeuritis óptica.Más frecuentes en metabolizadores lentos.

Agranulocitosis, trombocitopenia, anemia.Los efectos tóxicos disminuyen co-administrandopiridoxina (Vit. B6):

DiabéticosMalnutrición

AlcoholismoEpilepsia

Isoniacida: Uso en situacionesespeciales e interacciones

Situaciones especiales:En IR se uede administrar la dosis normal.En pacientes con Insuf. Hepática debe reducirse la dosis.Los pacientes con deficiencia de Glucosa-6-fosfato no puedenmetabolizar adecuadamente el fármaco.

Interacciones:Competición con DPH.Inhibición metabólica: Carbamace ina Fenitoína O íaceos

Anticoagulantes orales.Los inductores metabolicos pueden disminuir el efecto de laINH.Los inductores enzimáticos incrementan el metabolismo deINH y pueden incrementar el riesgo de toxicidad.



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RifampicinaMecanismo de acción

Inhibición de la RNA polimerasa DNA dependiente.

Actividad Antibacteriana.Bactericida para organismos intra y extra celulares.Inhibe el crecimiento de un gran número de bacteria Gram (+) y Gram (+).Muy activo frente Staphylococcus aureus, Nisseria meningitidis yhaemophilus influenza.

Eficaz frente aconcentratión in vitro (µg/ml)

. .Mycobacterium Kansasii 0.25Mycobacterium intracellulare or avium ~ 4

Rifampicina aumenta la actividad de INH y estreptomicina pero node etambutol.

ResistenciaDebida a la alteración de la diana farmacológica(RNA-polimerasa dependiente del DNA).El MT puede cambiar la estructura de la enzima de

manera que no es afectada por el fármaco.La RNA polimerasa nuclear de la mayoría de las célulaseucariotas no se unen a rifampicina (si lo hace lamitocondrial).Resistencia 1/10 7 No monoterapia



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Farmacocinética Absorción

- . .Cmax aprox. 7mcg/mL (CMI = 0,005-0,2)Se elimina rápidamente por vía biliar y es reabsorbida(circulación enterohepática). Puede retrasarse con eluso de ácido aminosalicílico.Durante este proceso existe una deacilación progresivadel fármaco el metabolito deacilado es activo .Metabolitos activos.

Vida media de 1,5 a 6 horas.Metabolismo autoinducible

Farmacocinética

En el agua corporal

Se alcanzan concentraciones activas ennumerósos órganos y fluidos,incluyendo el SNCEl fármaco tiñe la orina y otros fluidos(lágrimas, semen) de un color naranja.



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Efectos adversos:No causa muchos efectos adversos ni muy frecuentemente.Reacciones G.I.: Anorexia, naúseas , vómitos, dolorabdominal .Toxicidad hepática, que se incrementa en:

Ingestión concomitante de alcohol y otros hepatotóxicos. Administración en niños, embarazadas

Síndrome “gripal”: fiebre, mialgias, necrosis tubular aguda,trombocitopenia y anemia aguda.Reacciones alérgicas, Erupciones dermatológicasFiebrePrurito

InteraccionesRifampicina induce la síntesis de las enzimas microsomales

me a o za oras e rmacos e a v a me a caoxidativa (P-450). Esto producirá un incremento de laeliminación de algunos fármacos:

Anticonvulsivantes (DPH, PB, CBZ) Anticoagulantes orales.Quinolonas

Anticonceptivos orales.Inmunosupresores



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PirazinamidaMecanismo de acción

Altera la sintasa I de los ácidos grasos de lamicobacteria, involucrados en la síntesis de Ac.Micólico.La actividad bactericida “In vitro” tiene lugar solo enmedio ácido, lo que es ideal ya que M. tuberculosis está en fagosomas ácidos dentro del macrófago.Se desarrolla rápidamente resistencia si se utilizasola.

PirazinamidaFarmacocinética

Buena absorción gastrointestinal. Cmax: 45 mcg/mLBuena istri uci n tisu ar, especia mente en pu m n, SNC ehígado.Excelente penetración en LCR.

T1/2 = 9 a 10 horas en pacientes con función renal normal.Metabolismo hepático (hidroxilación).Excreción fundamentalmente urinaria.

E ectos a versosHepatotoxicidad es el efecto adverso más importante, por loque se deben monitorizar las enzimas hepáticas durante eltratamiento.Inhibición de la excreción de uratos, lo que puede desencadenarataques de gota.Trastornos digestivos.



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Etambutol Actividad antibacteriana

ETB es tuberculostáticoTodas las cepas de M. Tuberculosis son sensibles aETB.La micobacteria capta rápidamente el ETB pero elefecto no ocurre inmediatamente.

ecan smo e acc nNo muy claro.Relacionado con el bloqueo de la arabinosil transferasa einhibición de la incorporación de Ac. micólico en la síntesisde la pared bacteriana.

EtambutolFarmacocinética

Biodisponibilidad GI superior al 75%Concentración plasmática pico a las 2-4 horas (5mcg/mL)

T1/2 = 3-4 hours.La mayoría del fármaco (>75%) se elimina por orina

Efectos adversosNeuritis óptica uni- o bilateral. Con disminución de lacapacidad para distinguir los colores rojo y verde.

Incidencia proporcional a la dosis (hasta el 15%).Incremento de la concentración de uratos pordisminución de la excreción de ácido úrico.



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ª

No son tan eficaces y presentan mayortoxicidad

Estreptomicina

Fué el primer fármaco utilizado clínicamente para eltratamiento de la TBC (1942-50).Es un antibiótico aminoglucósido.

Actúa como un inhibidor de la síntesis protéica,

disminuye la fidelidad de la transcripción y conduce ala producción de proteinas erróneas.La estreptomicina sólo se une a la subunidad 30s.

Efectos adversos:Efectos sobre el 8º par craneal: altera la función

auditiva y vestibular.NefrotoxicidadDebido a su toxicidad se considera de 2ª línea.



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Acido para-aminosalicílico.Es un compuesto análogo estructuralmente al PABA (acido p-aminobenzoico).

.Vida media= 1 hora tras una dosis de 4 g.Se puede administrar hasta una dosis de 12 gr al día. El 80% delfármaco se excreta `por orina, el 50% como una formaacetilada que es insoluble en medio ácido, por lo que debeasegurarse que la orina del paciente sea normal o alcalina.

Efectos adversos Alt. Gastrointestinales (especialmente con dosis altas): naúseas,vómitos, sangrado, en el 30-40% de los pacientes.Reacciones de hipersensibilidad: Rash,Fiebre, hepatotoxicidad.Este fármaco tiene poca aceptabilidad por el paciente y malcumplimiento.

CicloserinaMecanismo de acción :Es un análogo de la D-alanina sintetasa, lo que bloqueará la síntesis de laared bacteriana.

Uso terapéutico:Debe utilizarse en retratamientos o bien en micro-organismos resistentesa otros fármacos.

Toxicidad: La más común a nivel de SNC: cefaléa, temblor, vértigo,confusión, nerviosismo, cuadros psicóticos con ideación suicida, reaccionesparanoides, reacciones catatónicas y depresivas.Farmacocinética:

Absorción rápida con Cmax a las 3-4 horas.Distribución en todos los fluidos, incluido LCR.Eliminación no modificada por orina del 50% en las primeras 12horas.Metabolización del 35% del fármaco.

Acumulación en pacientes con insuficiencia renal



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Otros fármacosEtionamida

Bacteriostático.EAs: GI, SNC, erupciones dérmicas.

Administrar con piridoxina.

Otros aminoglucósidos: amikacina

Quinolonas: ciprofloxacino, ofloxacino,esparfloxacino

Principios del tratamiento dela TBC

uimio rofilaxis vs Tratamiento. Duración prolongada del tratamiento.

Politerapia.Importancia del cumplimiento terapéutico.Dependiente de la frecuencia de resistencias.Evaluación susceptibilidad inicial y trasfracaso al tratamiento.



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“Quimioprofilaxis” Indicaciones

Contactos de enfermos niños . Conversiones recientes.TBC antigua mal tratada.Mantoux (+) y < 35 años.Mantoux (+) y Rx tórax (+).Mantoux (+) y factores de riesgo (VIH,…).

INH: 300 mg/día durante 3-9 mesesSi resistencia: RIF + ETB (6 meses)

PZA + ETB (6 meses)PZA + CIPRO (6-12 mese)

TratamientoTBC con baja tasa de resistencias (<4%):

Inicial: INH + RIF + PZA x 2 meses.on nuac n: x meses -

TBC con alta tasa de resistencias (>4%):Inicial: INH + RIF + PZA + ETM x 2 meses.

Continuación: INH + RIF x 6 meses (4-10).Multiresistente:Inicial: 5-7 fármacos.Continuación: > 3 fármacos activos.

Al menos 4 fármacos x 9 meses.Inmunodeprimidos

9-12 meses de tratamiento



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Fracaso terapéutico.

Uso de monoterapia.Pauta inicial inadecuada.Resistencia primaria.

Tratamiento delMycobacterium Avium

Infección (Mycobacterium Avium Complex –MAC-) presente especialmente en pacientescon inmunodeficiencia i.e. VIHcaracterizada por fiebre, sudoración nocturna,diarrea, pérdida de peso y anemia



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Fármacos utilizadosRifabutina.

Derivado de rifam icina con Mec. Acción similar. Activo frente a M. Avium y M. Tuberculosis.Resistencia cruzada con rifampicina.Reacciones adversas:

Erupción cutáneaIntolerancia GINeutropeniaUveítis y artralgias

Interacciones similares a rifam icina Macrólidos (azitro- y claritromicina) a dosis altas.EtambutolQuinolonas

Bases del tratamiento

Profilaxis:

bacteriemia.Debe descartarse enfermedad activa (TBC, MAC,etc).Indicada en VIH con CD4 < 50

AzitromicinaClaritromicinaRi a utina: 300 mg a

Tratamiento MAC diseminada: Al menos 3 agentes: CLARITRO+ETB+RIFB.



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Fármacos para eltratamiento de la lepra

DapsonaClofazimina

RifampicinaOfloxacinoMinociclina

DapsonaMecanismo de acción

Dapsona es bacteriostático frente a M. Leprae ,

tratamiento Antagoniza el PABA. Inhibición síntesis Ac.Fólico.

Absorción, distribución y excreciónSe absorbe rápida y totalmente desde el tractoGI, con una Tmax de 2-8 horas.T1/2 = 20-30 horas

Alrededor del 70% se une a la albúmina sérica.Las sulfonas se distribuyen en todos los tejidosy se acumula en piel, hígado y riñones.La dapsona se acetila en el hígado de maneraparecida a la INH.

Efectos adversos•Hemólisis es el efecto adversos más frecuente.•También es relativamente común la metahemoglobinemia.



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ClofaziminaSe une al DNA rico en ares GC.Se absorbe bien por vía oralSe utiliza en cepas resistentes a dapsona y enasociación, pero puede tardar unos 2 meses hasta elinicio del efecto.Efectos adversos:

, , , .Dolor abdominal, diarrea, naúseas y vómitos.Hepatitis.Cambios corneales (opacificaciones).

TalidomidaComercializada inicialmente (1958-63) como sedante yantiemético.Mecanismo de acción:

Inducción en el incremento de la relación linfocitos T CD8/CD4 pordisminución de los linfocitos T colaboradores circulantes.Inhibición de la producción de Interleucina 1 y 12 y de los factoresde necrosis tumoral alfa y gamma.

Indicaciones y usos:Eritema Nu oso Leproso.Mieloma múltiple.

Efectos adversos:TeratogenicidadNeuropatía



6. Multidrug therapyTratamiento de la lepraPoliterapia:

Disminución de las resistencias.

Paucibacilar (tuberculoide):•lesión dérmica única:

•

Tratamiento adecuado cuando existe resistencia.Disminución de la duración del tratamiento.

•400mg ofloxacino dosis única•100mg minociclina dosis única

•2-5 lesiones dérmicas:•100mg DDS (dapsona) una vez al día•600mg rifampicina una vez al mes (supervisada: 6dosis en total)

6. Multidrug therapyTratamiento de la lepra

Lepra multibacilar (lepromatosa):

100mg dapsona una vez al día.50mg clofazimina una vez al día.600mg rifampicina una vez al mes300mg clofazimina una vez al mes,(supervisada: 12 dosis en total)

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