Acidi grassi poliinsaturi:differenze strutturali e metaboliche

Acidi grassi poliinsaturi:differenze strutturali e metaboliche

H3C

H3C

Acido Linoleico

Acido Arachidonico

COOH

H3C

COOH

Classe n-6

Acido Docosapentaenoico

COOH

Classe n-3

H3C

H3C

Acido -linoleico

Acido Eicosapentaenoico (EPA)

COOH

H3C

COOH

Acido Docosaesaenoico (DHA)COOH

MetabolismoMetabolismo

Classe n-6 Classe n-3

Acido arachidonico Acido eicosapentaenoico (EPA)cicloossigenasi 5-lipoossigenasi cicloossigenasi 5-lipoossigenasi

ProstanoidiPGI2 (prostaciclina)

Leucotrieni Prostanoidi Leucotrieni

TXA2 (trombossano)LTB4

PGI3

TXA3

LTB5

Attività antiaggregante e vasodilatatrice: PGI2 = PGI3

Attività proaggregante e vasocostrittrice: TXA2 >> TXA3

Attività proinfiammatoria e chemiotattica: LTB4 >> LTB5

Meccanismi ipotizzati tramite i quali gli acidi grassi omega-3

riducono il rischio di patologia cardiovascolare

Meccanismi ipotizzati tramite i quali gli acidi grassi omega-3

riducono il rischio di patologia cardiovascolare

Riduzione della suscettibilità cardiaca alle aritmie ventricolari

Azione antitrombogenica

Azione ipotrigliceridemizzante (postprandiale ed a digiuno)

Riduzione dell’espressione di molecole d’adesione

Riduzione del fattore di crescita di origine piastrinica

Azione antinfiammatoria

Stimolazione della vasodilatazione indotta dall’ossido nitrico endoteliale

Azione lievemente ipotensiva

Kris-Etherton P.M. et al.AHA Scientific Statement, Circulation 2002; 106: 2747-2757

Riduzione della suscettibilità cardiaca alle aritmie ventricolari

Azione antitrombogenica

Azione ipotrigliceridemizzante (postprandiale ed a digiuno)

Riduzione dell’espressione di molecole d’adesione

Riduzione del fattore di crescita di origine piastrinica

Azione antinfiammatoria

Stimolazione della vasodilatazione indotta dall’ossido nitrico endoteliale

Azione lievemente ipotensiva

Inibizione corrente rapida del Na+ (senza up-regulation

dei canali del Na+)

Interferenza con i canali L del Ca++

Modulazione correnti ICa++

Blocco correnti transient outward (ITo)

Abolizione della dispersione dellaripolarizzazione

dopo ischemia

n-3 PUFAAttività antiaritmica - Meccanismi proposti

n-3 PUFAAttività antiaritmica - Meccanismi proposti

Incorporazione nei fosfolipidi delle membrane cellulari

fosfolipasi

Acidi grassi n-3 liberi(all’interfaccia lipidi/acqua del sarcolemma)

Stabilizzazione elettrica dei cardiomiocitiRichiesta di un maggiore stimolo

per evocare un potenziale d’azione

n-3 PUFAAttività antiaritmica

n-3 PUFAAttività antiaritmica

In presenza di EPA nel terreno di coltura i miociti cardiacinon aumentano la loro eccitabilità in risposta ad identici stimoli elettrici

15V

15V 20V 25V

EPA (15 µM)

CONTROLLO

Leaf A., Kang J.X.Circulation 2003; 107:2646-2652

n-3 PUFAAttività antiaritmica

n-3 PUFAAttività antiaritmica

L’aggiunta di EPA al terreno di cultura previene l’insorgenzadi fibrillazione ventricolare indotta da livelli tossici di calcio o di ouabaina.

Leaf A., Kang J.X.Circulation 2003; 107:2646-2652

AaCa++ (7mM)

b

EPACa++ (7mM)EPA (7µM)

ab

EPAouabaina (0.1 mM)

B

ouabaina (0.1 mM)EPA (7 µM)

n-3 PUFAAttività antiaritmica

n-3 PUFAAttività antiaritmica

Billman G.E.Circulation 1999; 99: 2452-2457

La somministrazione nel cane di n-3 PUFA previene l’insorgenzadi fibrillazione ventricolare indotta da ischemia sperimentale

CONTROLLO1.0 sec

treadmill stopocclusione220210HR

PUFA n-3 5g IV

50 mm

240HR

treadmill stopocclusione

240

PUFA n-s

n-3 PUFAEvidenze epidemiologiche

n-3 PUFAEvidenze epidemiologiche

Siscovich D.S.Seattle Study - JAMA 1995; 274: 1363-1367

Riduzione del 50% del rischio di arresto cardiaco primario associato a un aumento dal 3,3 al 4,3% del contenuto di n-3 PUFA

nelle membrane cellulari

Contenuto di EPA e DHA nei globuli rossi (% rispetto al totale di acidi grassi)

3,3 4,3 5,0 6,5

1

0,5

0,3

0,10,1

0,5

1,0

Ris

ch

io r

ela

tiv

o

n-3 PUFAEvidenze epidemiologiche

n-3 PUFAEvidenze epidemiologiche

Rischio relativo di morte improvvisa per cause cardiache in funzionedella concentrazione ematica basale di n-3 PUFA

Albert C.M.Physician Health Study - N Engl J Med 2002; 346: 1113-1118

Concentrazione ematica di n3-PUFA (% del totale di acidi grassi)3.58 4.76 5.68 6.87

0,10

0,70

1,00

Ris

ch

io r

ela

tiv

o

0,30

0,50

0,90

P trend=0,007

n-3 PUFAEvidenze epidemiologiche

n-3 PUFAEvidenze epidemiologiche

Christensen J.H. et al.Amer. J. Cardio. 1997; 79: 1670-1673

Associazione tra aumento della variabilità della frequenza cardiacae concentrazione di n-3 PUFA nelle membrane cellulari

Contenuto % AHA nelle piastrine< 2,26 < 2,26 - 3,14 > 3,14

0

100

150

Va

ria

bil

ità

fre

qu

en

za c

ard

iac

a (

DS

)

50

n-3 PUFATrial di intervento

n-3 PUFATrial di intervento

Sellmayer A.Amer. J. Cardiol.1995; 76:974-977

Riduzione significativa dei complessi ventricolari prematurinel 44% dei soggetti (riduzione > 70%)

(79 soggetti con frazione di eiezione > 40% e tachiaritmia ventricolare)

50

20

10R

idu

zio

ne

%

40

Riduzione > 70%

30

Controlli

EPA + DHAp<0,01

n-3 PUFATrial di intervento

n-3 PUFATrial di intervento

Christensen J.H., P. Gustenhoff, E. Korup et al.British Medical Jornual 1996; 312:677-678

Aumento significativo della variabilità della frequenza cardiaca in pazientipost-infartuati con frazione di eiezione < 40%

120

130

Va

ria

bil

ità

fre

qu

en

za c

ard

iac

a

(DS

)

110

Controlli EPA + DHA

p<0,04

100

Basale 12 sett Basale 12 sett

p<0,01

n-3 PUFATrial di intervento

n-3 PUFATrial di intervento

Burr M.L. DART - Lancet 1989; ii: 757-761

L’assunzione di 2,4 g/settimana di n-3 PUFA è associata a riduzionedel 29% della mortalità totale. (2033 soggetti, 2 anni, prevenzione secondaria)

Giorni di studio0

85

95

100

Va

ria

bil

ità

fre

qu

en

za c

ard

iac

a (

DS

)

90

100 200 300 400 500 600 700

% sopravvivenza

Fish advice

No fish advice

n-3 PUFATrial di intervento

n-3 PUFATrial di intervento

Burr M.L. Eur Heart J 1994;1152-1153

Riduzione della mortalità per cardiopatia ischemica (IHD) e della mortalità totale nei 227 pazienti del DART

che hanno assunto capsule contenenti EPA e DHA (500 mg/die)

Mortalità per IHD Mortalità totale

0

8

12

% d

i p

azi

en

ti

4

10

6

2

-62%P<0,04

-57%P<0,03

Controlli PUFA n-3

11.324 soggetti con IMA recente,

a basso rischio

in dieta mediterranea

e in terapia ottimale

per la prevenzione secondaria

follow up di 3,5 anni

n-3 PUFATrial di intervento

n-3 PUFATrial di intervento

GISSI Prevenzione - The Lancet 1999; 354: 447-455

11.324 soggetti con IMA recente,

a basso rischio

in dieta mediterranea

e in terapia ottimale

per la prevenzione secondaria

follow up di 3,5 anni

Riduzione del 20% della mortalità totale

e del 45% della morte improvvisa

nel gruppo in trattamento

con 0,85 mg/die di EPA e DHA

20 vite salvate ogni 1000 pazienti

n-3 PUFATrial di intervento

n-3 PUFATrial di intervento

GISSI Prevenzione - The Lancet 1999; 354: 447-455

Riduzione del 20% della mortalità totale

e del 45% della morte improvvisa

nel gruppo in trattamento

con 0,85 mg/die di EPA e DHA

20 vite salvate ogni 1000 pazienti

n-3 PUFATrial di intervento

n-3 PUFATrial di intervento

Marchioli R. Early protection against sudden deathCirculation 2002; 105: 1897-1903

Benefici precoci della terapia con n-3 PUFAsulla mortalità totale in pazienti post-infartuati

Giorni

0.96

0.99

1.00

Ris

ch

io r

ela

tiv

o

0.97

30

Mortalità totale

0.98

0.95

0.59 (0.36-0.97)P=0.037

0.72 (0.54-0.96)P=0.027

60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 3600

n-3 PUFAControlli

n-3 PUFATrial di intervento

n-3 PUFATrial di intervento

Benefici precoci della terapia con n-3 PUFA sulla morte improvvisaper cause cardiache in pazienti post-infartuati

Marchioli R. Early protection against sudden deathCirculation 2002; 105: 1897-1903

Giorni

0.96

0.99

1.00

Ris

ch

io r

ela

tiv

o

0.97

30

Morte improvvisa

0.98

0.95

0.47 (0.22-0.99)P=0.048

0.53 (0.32-0.88)P=0.0136

60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 3600

n-3 PUFAControlli

Popolazione Raccomandazione

Raccomandazioni per l’assunzione di acidi grassi omega-3

Raccomandazioni per l’assunzione di acidi grassi omega-3

Kris-Etherton P.M. et al.AHA Scientific Statement, Circulation 2002; 106: 2747-2757

Popolazione Raccomandazione

Pazienti senza documentata cardiopatia coronarica (CHD)

Pazienti con documentata cardiopatia coronarica (CHD)

Pazienti con necessità di ridurre i livelli di trigliceridemia

Consumare pesce (preferibilmente grasso)

di varie specie almeno due volte alla settimana.

Utilizzare olii e cibi ricchi di acido -linoleico

(olio di semi di lino, di canola e di soia;

noci e semi di lino).

Consumare circa 1 g/die di EPA + DHA,

preferibilmente da pesci grassi.

Il trattamento farmacologico con EPA + DHA

può essere considerato su indicazione

del medico.

2-4 g/die di EPA + DHA, somministrati

in forma di capsule, sotto controllo medico.

Raccomandazioni in prevenzione secondaria Classi Evidenza

Linee guida della Società Europea di Cardiologianel trattamento dell'IMA

Linee guida della Società Europea di Cardiologianel trattamento dell'IMA

Van de Werf F. et al. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology, European Heart Journal 2003; 24: 28-66

Smettere di fumare

Controllo ottimale della glicemia in pazienti diabetici

Controllo della pressione sanguigna in pazienti ipertesi

Dieta mediterranea

PUFA n-3 1g/die

Aspirina da 75 a 160 mg al giorno

Se l’aspirina non è tollerata: clopidogel 75 mg/die

anticoagulanti orali

Beta-bloccanti orali: a tutti i pazienti se non ci sono controindicazioni

Continuazione di ACE inibitore iniziato il primo giorno

Statine: se, nonostante provvedimenti dietetici, colesterolo totale > 190 mg x dl-1 e/o LDL colesterolo > 115 mg x dl-1

Fibrati: se colesterolo HDL ≤ 45 mg x dl-1 e trigliceridi ≥ 200 mg x dl-1

Calcio antagonisti (diltiazem o verapamil) in caso di controindicazioniper beta-bloccanti e assenza di scompenso cardiaco

Nitrati in assenza di angina

Raccomandazioni in prevenzione secondaria Classi EvidenzaIIII Iia Iib

C

B

C

B

B

A

C

B

A

A

A

A

B

A

Post infarto

Infarto miocardico + insufficienza del ventricolo sinistro

TVs emodinamicamente tollerate

FE ≤ 40% + TVns spontanee + TVs inducibili alla SEP

Linee guida della Società Europea di Cardiologia nella prevenzione della morte improvvisa

Linee guida della Società Europea di Cardiologia nella prevenzione della morte improvvisa

Priori S.G. et al.European Heart Journal 2003; 24: 13-15

Beta bloccanti ACE inibitori

Aspirina - Farmaciipocolesterolemizzanti

Beta bloccanti ACE inibitori

Bloccanti dei recettori dell’aldosterone

PUFA n-3Amiodarone

AmiodaroneDI

AmiodaroneBeta bloccanti

DIAblazione chirurgica

DI

PUFA TVnsTVs

DIFESEP

= acidi grassi poliinsaturi n-3= tachicardia ventricolare non sostenuta= tachicardia ventricolare sostenuta

= defibrillatore impiantabile= frazione di eiezione= stimolazione elettrica programmata

Rischio relativo di cardiopatia coronarica (CHD)e di mortalità totale nei pazienti diabetici

Rischio relativo di cardiopatia coronarica (CHD)e di mortalità totale nei pazienti diabetici

Incidenza di CHD

Mortalità totale

N. casi

Anni-persona

Corretta per età

Analisi multivariata I

Analisi multivariata II

N. decessi

Anni-persona

Corretta per età

Analisi multivariata I

Analisi multivariata II

Quintili di PUFA n-3 medi (consumo mediano, g/die)

1(0,04)

2(0,06)

3(0,09)

4(0,15)

5(0,25)

P

56 113 77 67 49 ---7421 11822 10334 8462 7806 ---

1,0 1,04(0,77-1,41)

0,88(0,62-1,23)

0,92(0,66-1,28)

0,67(0,46-0,98)

0,03

1,0 0,97(0,71-1,32)

0,86(0,61-1,21)

0,94(0,67-1,32)

0,71(0,48-1,04)

0,11

1,0 0,96(0,71-1,31)

0,85(0,60-1,20)

0,92(0,66-1,30)

0,69(0,47-1,03)

0,10

77 131 101 87 72 ---7475 11924 10420 8515 7857 ---

1,0 0,83(0,64-1,08)

0,80(0,60-1,07)

0,75(0,56-1,01)

0,63(0,46-0,86)

0,004

1,0 0,78(0,60-1,02)

0,77(0,58-1,04)

0,79(0,59-1,06)

0,65(0,47-0,90)

0,02

1,0 0,77(0,58-1,00)

0,76(0,56-1,02)

0,77(0,57-1,05)

0,63(0,45-0,88)

0,02

Hu FB et al. Circulation 2003; 107: 1852-1857

RR (IC95%) di cardiopatia coronarica e mortalità totale in 5103 pazienti diabetici monitorati dal 1980 al 1996, in base al consumo di PUFA n-3 suddiviso in quintili