Abstract - media.mentoreurope.eumedia.mentoreurope.eu/static/SRP2015/Smerte.pdf · Lidokain er en tertiær amin dannet ud fra en et N-substitueret amid og en sekundær amin. Stoffet

Marie Freiberg SRP 3.k

Abstract

The project examines the concept of pain from a biological and chemical perspective. The purpose

is to examine how a bodily harm provokes the injured to a feeling of pain. In addition to this it will

be observed how pain can be relieved with pain medication.

Through examining the nervous system and performing two experiments, the mode of operation and

application of the local anesthetic lidocaine is researched. In the first experiment lidocaine is syn-

thesized in a laboratory, where an understanding of the structure and formation of lidocaine is

achieved. The synthesized lidocaine is then used to make a self-made lidocaine lotion. In the second

experiment the effect of the self-made lidocaine lotion is compared with the effect of a bought

lidocaine lotion.

Through the experiments and examinations, it can be concluded that pain emerges because of our

nervous system. When the body is injured, the peripheral nervous system communicates with the

central nervous system through action potentials. This way the brain is informed about the injury.

At pain release the whole point is to stop the communication between the peripheral and central

nervous system. This method - to stop the action potentials - is used by the body itself through the

endogenous opioids. This way the body is able to enhance the pain threshold. Painkillers imitate

this method, which is the reason why they function as pain releasers. This concerns both morphine

and lidocaine - which are the two drugs, the project focuses on - though they stop the action poten-

tials in two different ways.


Indholdsfortegnelse

Indledning ........................................................................................................................................ 3

Hvad er smerte? ............................................................................................................................... 3

Syntese af lidokain ........................................................................................................................... 4

Trin 1 ............................................................................................................................................ 5

Trin 2 ............................................................................................................................................ 8

Konklusion ................................................................................................................................. 10

Selvfremstillet lidokaincreme .................................................................................................... 10

Nervesystemet ................................................................................................................................ 11

Smertes vej gennem kroppen ......................................................................................................... 13

Kroppens egne smertehæmmende systemer .................................................................................. 13

Smerte og lægemidler .................................................................................................................... 14

Lidokains lokalbedøvende virkning ............................................................................................... 15

Von Frey-apparatet .................................................................................................................... 15

Fremgangsmåde ......................................................................................................................... 15

Resultater og diskussion............................................................................................................. 16

Konklusion ................................................................................................................................. 19

Morfin ............................................................................................................................................ 19

Konklusion ..................................................................................................................................... 21

Litteraturliste .................................................................................................................................. 23

Bilag 1 ............................................................................................................................................ 25

Bilag 2 ............................................................................................................................................ 26

Bilag 3 ............................................................................................................................................ 28

Bilag 4 ............................................................................................................................................ 29


3

Indledning

Smerte er noget, vi alle har oplevet før eller siden i vores liv, og de fleste forbinder smerte med no-

get ubehageligt og farligt. Alligevel er det de færreste af os, der ved, hvad smerte egentlig er, og

hvorfor smerte opstår. Opgaven vil undersøge begrebet smerte set ud fra et biologisk og kemisk

perspektiv. På baggrund af viden om nervesystemet og kroppens egne smertehæmmende systemer,

undersøges, hvordan legemlig skade udløser en smertefølelse hos den beskadigede. Herudover re-

degøres der for, på hvilke måder smerte kan lindres via smertemedicin.

Opgaven vil specielt gå i dybden med det smertelindrende stof lidokain, men også til dels med be-

døvelsesmidlet morfin som et modstykke til lidokain. Lidokain syntetiseres i laboratorium, og ud-

bytteprocenten bestemmes, mens produktets renhed vurderes. I forbindelse med undersøgelsen af

lidokains virkemåde fremstilles en lidokaincreme ud fra den syntetiserede lidokain. Virkningen af

denne lidokaincreme sammenlignes med en købt lidokaincreme i et forsøg på Skejby Sygehus un-

der vejledning af overlæge Birgitte Brock. Ud fra teorien om nervesystemet samt forsøgets resulta-

ter diskuteres, vurderes og forklares virkemåden af lidokain.

Endelig vil opgaven se på morfin som et bedøvende lægemiddel, og sammenligne virkningen af

denne med virkningen af lidokain. Herunder belyse, hvornår og hvorfor de to lægemidler anvendes i

forbindelse med forskellige formål.

Hvad er smerte?

Emnet "smerte" er meget bredt og indeholder mange aspekter, som det ses i følgende definition af

smerte lavet af IASP1: "Smerte er en ubehagelig fornemmelse knyttet til en følelsesmæssigt ubeha-

gelig oplevelse, der forbindes med legemlig skade." 2 Her ses, at smerte i lige så høj grad er knyttet

til noget psykisk og følelsesmæssigt ubehageligt som en egentlig fysisk skade. Det er derfor vigtigt

at pointere, hvilke aspekter af smerte opgaven fokuserer på. Opgaven beskæftiger sig udelukkende

med det biologiske aspekt i smerte - altså kroppens reaktion på en legemlig beskadigelse, og hvor-

dan en sådan smerte kan lindres med smertelindrende medicin.

Det er også vigtigt at kunne skelne mellem de to begreber "smertetærskel" og "smertetolerance".

"Smertetærsklen er det laveste niveau af påvirkning, et menneske oplever som smerte, mens smerte-

tolerancen er det højeste niveau af smerte, et menneske kan acceptere, før det skrider til handling."3

Her menes smertetærsklen at være fysisk bestemt, mens smertetolerancen er meget individuel.4 I en

1 International Association for the Study of Pain

2 Citat fra: Jensen, Hans Birger m.fl., 1992, s. 62.

3 Citat fra: Jensen, Hans Birger m.fl., 1992, s. 63.

4 Bidstrup, Bodil Blem m.fl., 2009, s. 33.


4

Figur 2: Reaktionsskema for

trin 2 i fremstillingen af lido-

kain. Kilde: Jensen, Hans Bir-

ger. Lægemiddelkemi, s. 137.

Figur 1: Reaktionsskema for

trin 1 i fremstillingen af lido-

kain. Kilde: Jensen, Hans Bir-

ger. Lægemiddelkemi, s. 137.

udelukkende biologisk undersøgelse, vil fokusset derfor ikke ligge på smertetolerancen, men på

smertetærsklen, og hvordan denne kan øges via smertelindrende medicin.

Syntese af lidokain

I forbindelse med min undersøgelse angående smerte og smertelindrende medicin, vil jeg syntetise-

re og oprense det lokalbedøvende stof lidokain.

Lidokain er i dag et meget brugt lokalbedøvende middel, der anvendes til en bred vifte af smerte-

lindrende formål; fx bedøvelse før en operation, tandudtrækning eller muskelsmerter.5 Alle lindren-

de formål har det tilfældes, at smertetærsklen øges.

Fremstillingen af lidokain foregår over to trin. I trin 1 fremstilles α-chlor-2,6-dimethylacetanilid ud

fra 2,6-dimethylanilin og chloracetylchlorid. I andet trin dannes der lidokain, når α-chlor-2,6-dime-

thylacetanilid går i reaktion med diethylamin.6 Begge reaktionsskemaer kan ses forneden.

For nærmere at kunne undersøge, hvilke to reaktioner der er afbilledet på figur 1 og 2, skal vi se

nærmere på klassifikationen af de fem afbillede stoffer.7

2,6-dimethylanilin kan klassificeres som en aromatisk primær amin. Stoffet er aromatisk, da

det indeholder en benzen-ring; en ring af seks C-atomer med delokaliserede elektroner. Her-

udover er det en primær amin, da stoffet indeholder et N-atom, der binder sig til ét C-atom.

5 Min medicin, 15-12-2012.

6 Jensen, Hans Birger, 1992, s. 137.

7 Nedenstående fem punkter bygger på: Mygind, Helge m.fl., 2010, s. 170-173.


5

Et amin reagerer med syre, da det indeholder et ledigt elektronpar. Et amin er derfor en base,

der optager et hydron ved reaktion med en syre.

Chloracetylchlorid er en syrechlorid, da det for det første er meget reaktionsvilligt, og for

det andet indgår i en reaktion, hvor et amid dannes.

α-chlor-2,6-dimethylacetanilid er et N-substitueret amid dannet ud fra en aromatisk primær

amin og en syrechlorid. Et amid er karakteriseret ved at indeholde et dobbeltbundet O-atom.

Stoffet er N-substitueret, da et af H-atomerne på amidets N-atom er erstattet med et organisk

radikal.8 I dette tilfælde er det organiske radikal en acylgruppe.

Diethylamin er en sekundær amin, da stoffet indeholder et N-atom, der binder sig til to C-

atomer. De to radikaler, der formes på N-atomet, kan også karakteriseres som to alkylgrup-

per.

Lidokain er en tertiær amin dannet ud fra en et N-substitueret amid og en sekundær amin.

Stoffet er en tertiær amin, da N-atomet er bundet til tre C-atomer.

De to reaktioner afbilledet på figur 1 og 2, beskrives i bogen "Basiskemi B" som to kondensationer.

"En kondensation er en sammenbinding af to organiske molekyler under fraspaltning af et mindre

molekyle."9 I trin 1 er det altså en aromatisk primær amin og en syrechlorid, der sammenbindes,

mens det i trin 2 er et amid og en sekundær amin, der sammenbindes. I begge tilfælde er det under

fraspaltning af det mindre molekyle HCl.

Dog kan de to reaktioner også mere præcist beskrives som en henholdsvis acylering og N-alkyle-

ring.10

Ved en acylering tilføjes en acylgruppe til et molekyle,11

mens man ved en alkylering tilføjer

en alkylgruppe til et molekyle.12

En acylering ses i reaktionen, da 2,6-dimethylanilin får tilført sy-

rechlorid på N-atomet, og hermed fraspalter HCl; her er syrechloriden en acylgruppe, der tilføjes til

det større molekyle 2,6-dimethylanilin. En N-alkylering ses i reaktionen, da α-chlor-2,6-dimethyl-

acetanilid får tilført diethylamin, og her fraspalter HCl. Med andre ord får α-chlor-2,6-dimethylace-

tanilid tilført et N-atom med to alkylgrupper.

Trin 1

For at starte acyleringen mellem 2,6-dimethylanilin og chloracetylchlorid i trin 1, skal 3,5 gram 2,6-

dimethylanilin, 25 mL iseddike og 3,7 gram chloracetylchlorid sammenblandes i en konisk kolbe.

Herefter opvarmes opløsningen i et vandbad til omkring 40-50 . En 100 mL natriumacetat-opløs-

8 Den store danske (N-substitueret amin), 13-12-2012.

9 Citat fra: Mygind, Helge m.fl., 2010, s. 155.

10 Begtrup, Mikael m.fl., 2011, s. 270.

11 Den store danske (acylering), 13-12-2012.

12 Den store danske (alkylering), 13-12-2012.


6

Figur 3: 2,6-dimethylanilins opbygning.

Kilde: efter Jensen, Hans Birger. Lægemid-

delkemi, s. 137.

ning tilsættes blandingen, og α-chlor-2,6-dimethylacetanilid udkrystalliseres. Kolben afkøles i is-

bad. Opløsningen sugefiltreres og vaskes med demineraliseret vand, indtil eddikesyrelugten er væk.

Krystallerne overføres til et stort stykke filterpapir og lufttørres til næste øvelsesgang, hvor masse

og smeltepunkt bestemmes.

En mere detaljeret fremgangsmåde samt en materialeliste kan ses i bilag 1.

Resultater (trin 1)

De resultater, der er nødvendige for min undersøgelse er henholdsvis det teoretiske udbytte, det

praktiske udbytte, udbytteprocenten og smeltepunktet. Disse informationer vil i slutningen af afsnit-

tet blive stillet op i et skema. Dog skal det teoretiske udbytte først udregnes.

For at kunne beregne det teoretiske udbytte af α-chlor-2,6-dimethylacetanilid skal vi først finde

reaktionens begrænsende faktor. Dvs. om det enten er mængden af 2,6-dimethylanilin eller chlora-

cetylchlorid, der bestemmer hvor meget α-chlor-2,6-dimethylacetanilid, der kan dannes. For at finde

den begrænsende faktor, skal stofmængden udregnes for både 2,6-dimethylanilin og chloracetylch-

lorid.

For at udregne de to stoffers stofmængde bruges følgende formel:

I denne formel kender vi massen, men mangler at udregne

den molare masse. Denne kan udregnes via stoffets moleky-

leformel. Molekyleformlen findes ved at kigge på stoffets

opbygning.

Opbygningen af 2,6-dimethylanilin kan ses på figur 3, hvor

også de indforståede C-atomer og H-atomer er påtegnet

med rødt. Ved at tælle antallet af de forskellige atomer, kan

molekyleformlen findes. 2,6-dimethylanilins molekylefor-

mel er . Stoffets molare masse er derfor:

.

Chloracetylchlorids opbygning kan ses på figur 1. Dette stof har ikke nogle "skjulte" C- eller H-

atomer, og har derfor molekyleformlen . Den molare masse kan herfra udregnes:

.

Herefter kan stofmængderne beregnes.


7

Figur 4: α-chlor-2,6-dimethylanilins opbygning.

Kilde: efter Jensen, Hans Birger. Lægemiddelkemi,

s. 137.

Stofmængden for 2,6-dimethylanilin:

Stofmængden for chloracetylchlorid:

Da de to stoffer reagerer 1:1 i reaktionen, er den be-

grænsende faktor 2,6-dimethylanilin, da der er fær-

rest mol af dette stof. Der kan derfor ikke dannes

mere α-chlor-2,6-dimethylacetanilid, end der er 2,6-dimethylanilin; altså 0,02897 mol.

Når den begrænsende faktor er fundet, kan det teoretiske udbytte udregnes. For at omregne fra

stofmængde til masse bruges følgende formel:

Vi ved, at α-chlor-2,6-dimethylacetanilid har en stofmængde på 0,02897 mol, men kender endnu

ikke den molare masse. Igen skal vi finde molekyleformlen for at kunne regne os frem til den mola-

re masse. Opbygningen af α-chlor-2,6-dimethylacetanilid kan ses på figur 4, hvor også de indforstå-

ede C- og H-atomer er indtegnet. Ved at tælle de forskellige atomer i molekylet, fremstilles følgen-

de molekyleformlen . Nu kan den molare masse udregnes:

Herefter kan det teoretiske udbytte udregnes, og resultatskemaet opstilles.

Tabel 1: Resultatskemaet for trin 1.

Udregning Resultat

Teoretiske udbytte

Praktisk udbytte

Udbytteprocent

Smeltepunkt 147


8

Ud fra udregningerne kan det konkluderes, at udbytteprocenten for trin 1 er meget lav, mens renhe-

den af α-chlor-2,6-dimethylacetanilid er meget høj. Renheden af stoffet vurderes ud fra stoffets

smeltepunkt; jo tættere smeltepunktet er på tabelværdien, jo renere er stoffet. Smeltepunktet for α-

chlor-2,6-dimethylacetanilid er ifølge tabelværdien 145-146 .13

Dette er meget tæt på mit stofs

smeltepunkt på de 147 , hvilket betyder, at første del af syntesen ikke er lavet forkert, men at me-

get af stoffet er gået til spilde under forsøget.

Diskussion (trin 1)

En forklaring på, hvorfor udbytteprocenten er så lav i trin 1, må kunne findes i fremgangsmåden. Én

af forklaringerne kunne være, at opløsningen i trin 1B (se fremgangsmåde i bilag) ikke blev opvar-

met længe nok i vandbadet. Forsøgsvejledningen i bogen "Lægemiddelkemi" (hvilket jeg har benyt-

tet mig af) gør ikke opmærksom på mængden af tid, opløsningen skal stå i vandbadet før tilsætning

af natriumacetat-opløsningen. Derimod beskriver en forsøgsvejledning i bogen "Håndbog i organisk

synteseteknik", at opløsningen skal befinde sig i vandbadet i en halv time.14

Mængden af tid har

højest sandsynligt indflydelse på mængden af det endelige udbytte, da en højere temperatur forøger

reaktionshastigheden.15

Derfor kunne det tænkes, at der ved en længere opvarmning ville ud-

krystalliseres mere α-chlor-2,6-dimethylacetanilid, når natriumacetat-opløsningen blev tilsat.

En anden forklaring kunne findes i trin 1C, hvor opløsningen nedkøles i isbad. I bogen "Lægemid-

delkemi" menes opløsningen at skulle nedkøles "i nogle minutter", mens "Håndbog i organisk syn-

teseteknik" vil have opløsningen til at stå i omkring 10 min. Da opløsningen kun blev nedkølet i

fem og et halvt minut, kunne en længere nedkøling måske have haft indflydelse på det endelige

resultat.

Endelig skal faktoren, der omhandler almindelig spild under håndtering og indgreb i forsøget også

medregnes som en del af de mange fejlkilder. Hver gang opløsningen hældes over i en ny kolbe,

filtreres eller på anden måde håndteres, vil der altid forekomme nogen form for spild. Denne form

for spild kan også ses beskrevet i trin 1D.

Trin 2

For at gøre alkyleringen mellem α-chlor-2,6-dimethylacetanilid og diethylamin mulig, skal stoffer-

ne først sammenblandes i en konisk kolbe sammen med et opløsningsmiddel. Derfor hældes α-

chlor-2,6-dimethylacetanilid, 45 mL toluen og 3 mol diethylamin/mol α-chlor-2,6-dimethyl-

13

Jensen, Hans Birger m.fl., 1992, s. 138. 14

Begtrup, Mikael m.fl., 2011, s. 269. 15

Mygin, Helge m.fl., 2012, s. 22.


9

acetanilid ned i en rundbundet kolbe. Opløsningen opvarmes herefter under varmekappe, og reflu-

xes kraftigt, for at få reaktionen til at forløbe.

Efter 90 min stoppes refluxeringen, og opløsningen nedkøles i isbad, hvor et stof, der ikke er lido-

kain, udkrystalliseres. Stoffet filtreres fra opløsningen, og oprensningen af lidokain begynder. Først

ekstraheres vandfasen, hvori lidokainen befinder sig, med saltsyre. Herefter gøres vandfasen basisk

med 30% kaliumhydroxid. Vandfasen ekstraheres nu med pentan, hvilket resulterer i, at lidokainen

"hopper" herover. Vandfasen lægges til side, mens pentanfasen oprenses yderligere med deminera-

liseret vand. Kaliumcarbonat tilsættes opløsningen for at fjerne resterende vand, og blandingen ned-

køles i en is-salt-kuldeblanding. Her udkrystalliserer lidokain, og produktets masse og smeltepunkt

kan bestemmes efter nogle minutter.

En mere detaljeret fremgangsmåde samt en materialeliste kan ses i bilag 2.

Resultater (trin 2)

Igen skal henholdsvis det teoretiske udbytte, det praktiske udbytte, udbytteprocenten og smelte-

punktet findes. Det teoretiske udbytte af trin 2 udregnes ifølge samme model som i trin 1, og udreg-

ningsmetoden gentages derfor ikke. Dog kan udregningen ses i bilag 3.

Tabel 2: Resultatskemaet for trin 2.

Udregning Resultat

Teoretiske udbytte

Praktisk udbytte

Udbytteprocent

Smeltepunkt 67

Som det fremgår af ovenstående, er udbytteprocenten for trin 2 i syntesen meget lav; helt nede på

11,3%. Alligevel er produktet meget rent, som det kan ses ud fra mit smeltepunktet på 67 , hvor

tabelværdien ligger på 68-69 . Igen tyder det på, at syntesen ikke er blevet lavet forkert, men at

meget af lidokainen er gået tabt under forsøget.

Diskussion (trin 2)

I nogle dele af forsøget må spildprocenten have været meget høj. Én af de mest markante fejlkilder

forekommer i trin 2F, hvor et stof udkrystalliserer ved tilførsel af kaliumhydroxid. Dette stof er ikke

nævnt i forsøgsvejledningen, og er derfor ikke identificeret. Det udkrystalliserede stof kan udmær-


10

ket have sænket udbyttet til slut, da et eventuelt mellemprodukt derved er blevet fjernet sammen

med vandfasen i trin 2G. At det udkrystalliserede stof er blevet skyllet væk i trin 2G forklarer også,

hvorfor det dannede stof ikke påvirkede lidokainens renhed til slut.

En anden faktor, der påvirker udbytteprocenten, er de mange indgreb, der foretages i løbet af op-

rensningen af lidokain. Hver gang en opløsning flyttes fra et sted til et andet - fra en kolbe til en

anden - mistes en smule væske, hvori lidokainen er. Dette ses bl.a. i trin 2D, hvor noget af væsken

suges op i filterpapiret ved filtrering.

Derudover spildes noget af lidokainen hver gang der foretages en ekstraktion. Der er stor risiko for,

at man ved aftapning af den nederste fase i en skilletragt danner spild. Enten får man ikke det hele

med, da man vil undgå at få noget af den øverste fase iblandet den nederste fase, eller også får man

for meget med, da man ikke vil miste noget af den nederste fase. Denne fejlkilde forekommer i trin

2E, 2G og 2H.

Konklusion

Fremstillingen af den tertiære amin lidokain kræver med andre ord stor præcision og viden om syn-

tesekemi, hvis udbytteprocenten skal ramme de 80%, som bøgerne forudsiger.16

Forsøgsvejlednin-

gerne svinger lidt, hvad angår mængden af informationer - specielt hvad angår tidsangivelser, som

det også sås i trin 1B. Derfor skal man som kemiker vide en del om syntesekemi i forvejen for at

have en reel chance for at forudsige konsekvenserne af ens indgreb, og derved opnå en god udbyt-

teprocent. Jo dygtigere man er, jo bedre bliver man til at håndtere de forskellige indgreb under for-

søget, og jo mindre "almindelig" spild forekommer.

Set bort fra den lave udbytteprocent, er det fremstillede stof meget rent. Herved kan det konklude-

res, at syntesen er lavet korrekt, og at stoffet kan sammenlignes med lidokainen i diverse smertelin-

drende produkter. Dette vil jeg benytte mig af i form af at fremstille min egen lidokaincreme.

Selvfremstillet lidokaincreme

Ud fra det syntetiserede lidokain vil jeg lave en lidokaincreme ud fra almindelig "Decobal body

creme". Denne lidokaincreme vil - som beskrevet senere i opgaven - blive brugt i et biologiforsøg,

hvor anvendelsen og virkemåden af lidokain undersøges. Lidokaincremen skal efterligne en købt

lidokaincreme, der indeholder 5% lidokain.

Der skal altså laves en 5% lidokaincreme ud fra de 0,4 gram lidokain, som blev dannet i kemiforsø-

get. For at udregne mængden af creme, bruges masseprocentformlen:

16

Begtrup, Mikael m.fl., 2011, s. 270.


11

Herefter indsættes de givne oplysninger, og ligningen udregnes:

Jeg skal altså sammenblande 8 gram creme med 0,4 g lidokain for at fremstille en 5% lidokaincre-

me. På denne måde kan jeg senere i opgaven sammenligne min selvfremstillede lidokaincreme, med

en lidokaincreme købt på apoteket.

Dog skal vi, før vi påbegynder en undersøgelse om lidokains anvendelse og virkemåde, se nærmere

på nervesystemets funktion og opbygning. En forståelse for dette er nødvendig, før en forklaring på

lidokains lokalbedøvende virkning kan pointeres.

Nervesystemet

Nervesystemet er et komplekst netværk af nerveceller, nervefibre og nerveimpulser, der sørger for,

at kroppen fungerer optimalt. Et system, hvor kommunikation mellem hjerne, rygmarv og resten af

kroppen er essentiel i forhold til funktionsdygtigheden af vores organisme. Uden nervesystemet kan

vi ikke bevæge os, sanse eller huske noget.17

Nervesystemet består af to overordnede hoveddele; centralnervesystemet, der består af hjernen,

hjernestammen og rygmarven, samt det perifere nervesystem, der består af nervetråde mellem cen-

tralnervesystemet og resten af kroppen.18

Det perifere nervesystem kan igen inddeles i tre hovedom-

råder; det sensoriske, det motoriske og det autonome nervesystem. Det sensoriske nervesystem op-

fanger de signaler, kroppen påvirkes med udefra, såsom berøring, temperaturforskelle, lugteindtryk

mm. Herunder smerteindtryk, hvilket vil blive uddybet senere i opgaven. Det motoriske nervesy-

stem kontrollerer og koordinerer vores bevægelser, og er derfor under viljens kontrol. Det autonome

nervesystem består af det sympatiske (fremmende) og det parasympatiske (hæmmende) system. Her

styres vores indre organer.19

Centralnervesystemet og det perifere nervesystem kommunikerer med hinanden via nerveimpulser,

der sendes fra én nervecelle til en anden. En nervecelle består af flere dendritter og et akson. Den-

17

Bidstrup, Bodil Blem m.fl., 2009, s. 17. 18

Hansen, Niels Søren m.fl., 2008, s. 108. 19

Rindom, Henrik, 1999, s. 8.


12

dritterne modtager nerveimpulser fra andre nerveceller, mens aksonet viderefører en nerveimpuls,

også kaldet et aktionspotentiale, til næste nervecelle via nervecellens synapse. En nervecelle kan

enten have en hæmmende eller en fremmende synapse, hvor en fremmende synapse viderefører

nerveimpulsen til næste nervecelle, mens en hæmmende standser nerveimpulsen.

Om nervecellen er hæmmende eller fremmende afhænger af, hvilken type transmitterstof nervecel-

len producerer. Transmitterstoffer ligger i såkaldte vesikler i synapsen, og diffunderer ud i synap-

sekløften20

, når Ca2+

-ioner strømmer ind i synapsen. Dette sker, når nerveimpulsen ankommer fra

aksonet til synapsen.21

Hæmmende transmitterstoffer åbner receptorer, der lader negative ioner

strømme ind i den postsynaptiske nervecelle; nervecellen bliver hyperpolariseret (mere negativ).

Fremmende transmitterstoffer lader positive ioner strømme ind i den postsynaptiske nervecelle, og

depolariserer nervecellen en smule (gør nervecellen mere positiv). Transmitterstoffet har derfor

betydning for, om aktionspotentialet gennemføres eller ej. Et aktionspotentiale kan forklares ud fra

figur 5, og gennemgås via nedenstående seks punkter:22

1) Når nervecellen er i hvile, har den en spændingsforskel, der ligger på omkring -70 millivolt.

2) Dendritten modtager et svagt signal fra en anden synapse. Hvis denne synapse er hæmmen-

de, vil aktionspotentialet ikke gennemføres, da dendritten i dette tilfælde vil modtage et sig-

nal, der hyperpolariserer nervecellen. Nerveimpulsen stopper. Hvis synapsen derimod er

fremmende, vil aktionspotentialet depolariseres en smule.

3) Hvis tærskelværdien overskrides, vil Na+-ioner strømme ind i nervecellen, og aktionspo-

tentialet vil stige.

4) På grund af den nye spændingsforskel, vil K+-kanaler åbnes, og K

+-ioner vil strømme ud af

nervecellen. Nervecellen repolariseres.

5) Spændingsforskellen falder til lidt under -70 millivolt, og aktionspotentialet er videresendt.

Nervecellen er i et stadie kaldet hyperpolaritet.

6) Nervecellen får et øjebliks hvile, hvor de naturlige koncentrationer af K+-ioner og Na

+-ioner

indstiller sig via Na+/K

+pumpen. Nerveimpulsen kan nu modtage en ny nerveimpuls.

20

En synapsekløft er mellemrummet mellem to nerveceller. 21

Hansen, Niels Søren m.fl., 2008, s. 108. 22

De seks punkter bygger på: Bidstrup, Bodil Blem m.fl., 2009, s. 23-24.


13

Figur 5: Aktionspotentiale.

Kilde: efter Bidstrup, Bodil

Blem m.fl., 2009, s. 22.

Smertes vej gennem kroppen23

Som førnævnt opfattes smerte - ligesom berøring - af de sensoriske nerveceller i det perifere nerve-

system. De sensoriske nerveceller videregiver beskeden til smerteneuronerne, som frigiver smerte-

fremkaldende stoffer kaldet substans P og bradykinin. Disse stoffer binder sig til henholdsvis sub-

stans P- og bradykinin-receptorerne på omkringliggende nerveceller og smerteneuroner og starter

hermed flere aktionspotentialer. Herved videresendes signalet til det centrale nervesystem.

Mens berøring sendes via tykke A-beta-berøringsfibre, sendes smerte via C-fibre og A-delta-fibre.

Forskellen på C-fibrene og A-delta-fibrene er dels deres tykkelse, men også hvorvidt de er myelini-

serede eller ej. A-delta-fibrene er myeliniserede, hvilket betyder, at de er dækket med et beskytten-

de lag fedt, der gør det muligt for nerveimpulserne at blive sendt med en større hastighed.24

Derud-

over er A-delta-fibrene tykkere end C-fibrene, hvilket også øger hastighed. Nogle smertesignaler

sendes altså hurtigere op til hjernen end andre, hvilket medfører en såkaldt første- og andensmerte.

Skarpe, hårde og stikkende smerter opfattes hurtigere end bløde og brændende smerter.

I det centrale nervesystem, opfanges signalerne først af rygmarven, hvorefter signalet sendes til

hjernestammen og til sidst til hjernen. I hjernen sendes beskeden først til thalamus, herefter til det

limbiske system og til sidst til pandelappen, hvor smerten opfattes og lokaliseres.

Kroppens egne smertehæmmende systemer25

Ligesom kroppen er udstyret med smertefremkaldende receptorer såsom substans P- og bradykinin-

receptorerne, har kroppen også smertestillende receptorer. Dvs. at kroppen selv er i stand til at øge

smertetærsklen, hvis omgivelserne kræver det. For at stoppe smertefølelsen, frigiver kroppen trans-

mitterstoffer, der nedsætter frigivelsen og virkningen af bradykinin og substans P. Fx frigives trans-

23

Afsnittet bygger på: Bidstrup, Bodil Blem m.fl., s. 33-34. 24

Bidstrup, Bodil Blem m.fl., s. 21. 25

Afsnittet bygger på: Bidstrup, Bodil Blem m.fl., s. 34-35.


14

mitterstoffet dopamin under stresspåvirkning, hvilket medfører, at man eksempelvis er i stand til at

løbe længere for at kunne flygte fra eventuelle farer uden at føle smerte.26

En af kroppens vigtigste smertelindrende transmitterstoffer er de endogene opioider. De endogene

opioider er kroppens morfinlignende stoffer. Opioiderne binder sig til opioid-receptorerne, som

hovedsageligt befinder sig i rygmarven, hjernestammen og det limbiske system; altså i centralner-

vesystemet. De endogene opioider hæmmer frigivelsen af bradykinin og substans P, så aktionspo-

tentialet ikke videresendes til næste nervecelle. Hermed standser de endogene opioider smerteim-

pulserne og virker smertelindrende.

Smerte og lægemidler

Smertemedicin efterligner kroppens egne smertehæmmende systemer, og sørger for at hæmme de

smertefremkaldende stoffer - bl.a. bradykinin og substans P's - virkning. Dette gælder for de perifert

virkende samt centralt virkende lægemidler, mens de lokalt virkende fungerer anderledes. Smerte-

medicin kan ud fra deres virkemåde deles op i tre hovedgrupper:27

Lokalt virkende smertemedicin bedøver/lammer nerverne, så de ikke kan videreføre akti-

onspotentiale; nerveimpulsen stoppes, før den overhovedet er afsendt. Dette betyder, at også

andre nerveceller, herunder de sensoriske nerveceller, bliver bedøvet. Dog vil det altid være

smertefølelsen, der forsvinder først, da smerteimpulserne som tidligere anført ledes gennem

de tynde C-fibre, som karakteriseres som de lettest påvirkelige af nervefibrene.28

Perifert virkende smertemedicin går ind og sænker smertereceptorernes følsomhed overfor

det smertefremmende stof bradykinin.29

Der åbnes derfor færre bradykinin-receptorer, og

færre aktionspotentialer/smertesignaler sendes op til hjernen.

Centralt virkende smertemedicin kan beskrives som kroppens kunstige endogene opioider.30

Centralt virkende lægemidler binder sig til opioid-receptorerne i centralnervesystemet, og

hæmmer frigivelsen af bradykinin og substans P, som det også fremkommer af forrige afsnit

om kroppens egne smertehæmmende systemer.

Lidokain er et godt eksempel på et lokalbedøvende lægemiddel. Lidokain "lammer" nervecellerne,

idet stoffet forhindrer Na+-transport ind i nervecellen under gennemførelse af et aktionspotentiale.

31

Dvs. at lidokain stopper nerveimpulsen i trin 3 på figur 5.

26

Bidstrup, Bodil Blem m.fl., s. 31. 27





Den store danske (lidokain), 15-12-2012.


15

Tabel 3: Sammenhæng mellem dia-

meter og kraft hos von Frey-hår

Navn Diameter

(mm) Kraft (g)

1,65 0,064 0,008

2,36 0,072 0,02

2,44 0,102 0,04

2,83 0,127 0,07

3,22 0,158 0,16

3,61 0,178 0,4

3,84 0,203 0,6

4,08 0,229 1

4,17 0,254 1,4

4,31 0,305 2

4,56 0,356 4

4,74 0,381 6

4,93 0,406 8

5,07 0,432 10

5,18 0,483 15

5,46 0,559 26

5,88 0,711 60

6,10 0,813 100

6,45 1,016 180

6,65 1,143 300

Kilde: Stoelting co., 2001, s. 3.

Lidokains lokalbedøvende virkning

I forbindelse med min undersøgelse om anvendelse og virkemåde af lidokain, har jeg lavet et forsøg

på Skejby Sygehus under vejledning af overlæge Birgitte Brock. Formålet med forsøget er at under-

søge lidokains lokalbedøvende virkning med et von Frey-apparat. Von Frey-apparatet fik jeg lov til

at låne under betingelsen af, at jeg selv planlagde forsøget og tog til Århus for at låne apparatet.

Von Frey-apparatet

Til at måle hudens følsomhed før og efter påvirkning af lokal-

bedøvende midler, er brugen af et von Frey-apparat en meget

pålidelig testmetode. Von Frey apparatet er en samling af for-

skellige von Frey-hår lavet af nylon. Von Frey-hårene er kon-

strueret til at bøje under en given påvirkning af tryk, alt efter

hvor tykke hårene er; jo større diameter, jo mere kraft skal der

til, før håret bukker.32

Sammenhængen kan ses i tabel 3, hvor

von Frey-hårenes tykkelse samt den givne kraftpåvirkning er

angivet. Med von Frey-apparatet tester man altså de sensoriske

nervecellers følsomhed. Herudfra kan man udlede, at hvis de

sensoriske nerveceller er blevet bedøvet, må smertetærsklen

også have flyttet sig, da smerteneuronerne bedøves før de sen-

soriske nerveceller grundet de tynde C-fibre.

Det smarte ved von Frey-hårene er, at selvom man presser med mere kraft ned mod huden, efter at

håret er bøjet, vil kraften, huden påvirkes med, ikke forøges.33

På denne måde er det muligt helt

præcist at angive, hvor meget tryk, huden er blevet påvirket med. Von Frey-hårene er i dag standar-

diserede, så resultater kan sammenlignes fra person til person.34

På denne måde kan målingerne af lidokains lokalbedøvende virkning gøres kvantitativ i stedet for

kvalitativ, da man har præcise tal for, hvornår man kan mærke et prik i huden.

Fremgangsmåde

Forsøget tager ca. to timer og består af en før og efter måling, hvor hudens følsomhed undersøges

med og uden påvirkning af lokalbedøvende midler. Forsøget foretages af to forsøgspersoner, hvor

målingerne laves på hinanden.

32

Pro Health Care, 09-12-2012. 33

Marstock, 09-12-2012. 34

Pro Health Care, 09-12-2012.


16

Først markeres tre områder på armen med en kuglepen samt tre områder på ryggen. Områderne skal

være ca. 5*5 cm store. Alle målinger skal udføres indenfor disse små firkanter. Derudover skal for-

søgspersonen kigge væk under måltagningen, så resultatet ikke bliver påvirket af, at forsøgsperso-

nen kan se, hvornår nylon-håret stikker ind i huden.

I den første del af forsøget undersøges hudens følsomhed på underarmen uden påføring af nogen

former for cremer eller lokalbedøvende midler. Målingen begynder med det von Frey-hår, der er

tyndest. Nylon-håret presses langsomt ned i huden indtil nylon-håret bøjer. Herefter øges tykkelsen

af nylon-håret, og proceduren gentages indtil forsøgspersonen kan mærke stikket. Herefter gøres det

samme på de afmærkede områder på ryggen.

I den anden del af forsøget skal de tre forskellige cremer - lidokaincremen (xylocain), Decobal body

cremen (placeboen) og den selvfremstillede lidokaincreme - fordeles ud på de tre afmærkede områ-

der henholdsvis på underarmen og ryggen. Dvs. at der er to områder til xylocain-cremen (én på un-

derarmen og en anden på ryggen), to områder til den selvfremstillede creme osv.. Cremen skal påfø-

res i et tykt lag på størrelse med en to-krone. Herefter påføres et Duoderm-plaster, og virkningen af

bedøvelsesmidlet afventes i en halv time.

Den halve time skyldes, at den selvfremstillede creme først træder i kraft efter ca. en time, mens den

købte lidokaincreme træder i kraft efter nogle få minutter. En lidokaincreme med længere virk-

ningstid kan ikke købes i et almindeligt apotek - her findes kun cremer, hvor også andre virksomme

stoffer indgår,35

hvilket ikke er interessant i denne forbindelse. Den halve time er derfor afsat, for at

tilgodese begge produkter bedst muligt, da der ikke er andre muligheder i forhold til den købte lido-

kaincreme.

Det er af stor betydning, at forsøgspersonen ikke ved, hvor de forskellige cremer er placeret, da det-

te vil fjerne effekten af placeboen. I stedet skal områderne mærkes med en farve, som kun den an-

den forsøgsperson kender til og har skrevet ned.

Efter en halv time fjernes plastrene, og målingerne med von Frey-apparatet gentages som i første

del. Den endelige tykkelse af nylon-håret (og dermed også kraftpåvirkningen) nedskrives for alle

afmærkningerne.

Resultater og diskussion

I bilag 4 kan dataene for biologiforsøget ses, hvor navnene på de forskellige von Frey-hår er op-

skrevet. I en databehandling af disse tal, anvendes en komparativ metode, hvor resultaterne i "anden

35

Pers. comm. Aars Apotek, 12-12-2012.


17

del" af forsøget anvendes. Dvs. en sammenligning af hudens følsomhed efter påføring af købt lido-

kaincreme, selvfremstillet lidokaincreme og placebo-creme.

Jeg har bevidst valgt ikke at sammenligne resultaterne fra "første del" med "anden del", da der her-

imellem som førnævnt indgår en halv times ventetid. En sammenligning af disse tal ville være fejl-

agtig, da mange andre faktorer ville kunne nå at påvirke forsøgsresultaterne; faktorer, der alle ville

have indflydelse på hudens følsomhed. F.eks. stod forsøgspersonen og jeg op klokken halv seks om

morgenen for at kunne være i Århus klokken otte. I bilen sov vi, hvilket betød, at vi ikke var nær så

friske i den første måltagning, som i den næste. Vi var derfor ikke nær så koncentrerede, som vi

senere ville blive. Derudover kom vi direkte ude fra kulden, og ind i varmen - kulde nedsætter funk-

tionen i nervecellerne, så aktionspotentialet ikke videresendes nær så hurtigt, og en smertestillende

effekt fremkommer.36

Bl.a. derfor nedkøler man en forstuvet fod med is.

I den halve time, ventetiden varede, drak vi en kop kaffe; en faktor, der i høj grad har effekt på ner-

vesystemet. Kaffe kaldes også for en adenosinantagonist, hvilket betyder, at kaffe hæmmer det

hæmmende transmitterstof adenosin i at binde sig til næste nervecelles adenosin-receptorer, og der-

ved virker stimulerende.37

En anden grund til, at "før og efter"-sammenligningen ikke kan finde sted, er indlæringsfaktoren.38

Man bliver altså bedre og bedre til at identificere, hvilken følelse, man skal lægge mærke til under

forsøget; man bliver bedre og bedre til at mærke prikket fra von Frey-håret.

Pga. alle disse fejlkilder er en "før og efter"-sammenligning udeladt fra resultatbehandlingen. Der-

imod er første del af forsøget med til at påvise, at områderne, hvori vi måler følsomheden, er sam-

menlignelige med hinanden. Dette ses fx tydeligt hos forsøgsperson 2, hvor følsomheden er ens i

alle områderne, på nær i område 3 på ryggen. På denne måde udelades fejlkilden, at område 1,2 og

3 er usammenlignelige, og at resultatforskellen i anden del af forsøget skyldes netop dette.

Forsøgsperson 1 svinger en smule i følsomheden både på underarmen og ryggen, dog ikke mere end

ét von Frey hår, som det kan ses på tabel 3. Af denne grund vurderes, at de tre områder er sam-

menlignelige.

I tabel 4 og 5 ses forsøgsresultaterne for henholdsvis forsøgsperson 1 og 2, hvor der som sagt kun

udføres en komparativ analyse af tallene i anden del. I tabellen angives ikke længere von Frey-

hårets navn, men kraften hvormed von Frey-håret trykkes ned mod huden. På denne måde, bliver

36

Uldall, Henrik, 11-12-2012. 37

Bidstrup, Bodil Blem m.fl., 2009, s. 45. 38

Pers. comm. Birgitte Brock, 11-12-2012.


18

det nemmere at forholde sig til og sammenligne tallene. Oversættelsen fra navn til kraftpåvirkning

er lavet ud fra tabel 3.

Tabel 4: resultater for forsøgsperson 1

Påført creme Underarm kraft (g) Ryg kraft (g)

Købt lidokaincreme (xylokain) 0,4 0,4

Selvfremstillet lidokaincreme 0,16 1,4

Decobal body creme (placebo) 0,16 0,4

Tabel 5: resultater for forsøgsperson 2

Påført creme Underarm kraft (g) Ryg kraft (g)

Købt lidokaincreme (xylokain) 0,4 0,6

Selvfremstillet lidokaincreme 0,6 10

Decobal body creme (placebo) 0,6 1,4

Ud fra tabel 1 og 2, kan det konkluderes, at den selvfremstillede lidokaincreme efter en halv time

har langt større lokalbedøvende effekt, end den købte lidokaincreme; dog gælder dette kun på ryg-

gen. Dette resultat kan ses både for forsøgsperson 1 og 2, hvor huden udsættes for en større kraft-

påvirkning med den selvfremstillede lidokaincreme end med placebo-cremen. Det er altså tydeligt,

at den selvfremstillede lidokaincreme har en lokalbedøvende effekt på ryggen, der øger forsøgsper-

sonens smertetærskel.

Dog er det mere tvetydigt, hvad gælder effekten af den selvfremstillede lidokaincreme på underar-

men. Her ses det i begge tilfælde, at huden er lige så følsom ved påføring af placebo-cremen som

den selvfremstillede lidokaincreme. På underarmen har den selvfremstillede lidokaincreme altså

ingen lokalbedøvende effekt.

Hvordan den selvfremstillede lidokaincreme kan have en lokalbedøvende effekt på ryggen, men

ikke på underarmen, kan skyldes det faktum, at antallet af smertereceptorer varierer fra sted til sted i

organismen.39

Der er altså flere smertereceptorer og nerveender på underarmen end på ryggen, og

der skal derfor mere til for at bedøve alle nerveenderne på underarmen. Ryggen påvirkes i højere

grad af lidokaincremen, da der ikke er lige så mange nerveender at bedøve.

39

Jensen, Hans Birger m.fl., 1992, s. 65.


19

Figur 6: Morfins opbygning.

Kilde: Biosite, 17-12-2012.

Virkningen af den købte lidokaincreme er - modsat den selvfremstillede lidokaincreme - meget

tvivlsom. For forsøgsperson 1 virker den købte lidokaincreme en smule lokalbedøvende på under-

armen, mens den ingen virkning har på ryggen. Forsøgsperson 2 er mere følsom ved påføring af

lidokaincreme end ved påføring af placebocreme. Virkningen er altså langtfra entydig, hvad angår

den købte lidokaincreme.

Dette skyldes, at den købte lidokaincreme træder i virkning efter kun nogle få minutter, hvilket be-

tyder, at effekten af bedøvelsen formegentlig er fuldstændig aftaget efter den halve times ventetid.

For at fjerne en sådan fejlkilde, skulle man enten finde og købe en lidokaincreme, der havde en

betydeligt længere holdbarhed, eller producere en lidokaincreme selv, som blev optaget hurtigere

igennem huden. På denne måde ville tidsgrænsen for både den selvfremstillede og købte lidokain-

creme blive tilgodeset. Man kan med andre ord ikke lave præcise forsøg med to produkter, der ikke

fungerer i det samme tidsinterval.

Konklusion

Lidokain bruges eksempelvis som bedøvelse før en operation eller til muskelsmerter, da det har en

lokalbedøvende effekt. Lidokain virker lammende på nerveenderne; dvs. at lidokain stopper akti-

onspotentialet i tredje trin, som det ses på figur 5, så Na+-ioner ikke vandrer ind i nervecellen. Her-

med hæmmer lidokain nerveimpulsen i at informere hjernen om legemlig skade.

At lidokain har en smertelindrende effekt, og hermed også øger smertetærsklen, kan ses i biologi-

forsøget. Her vurderes smerteneuronernes følsomhed, og dermed også lidokains effekt, ud fra må-

linger på de sensoriske nervecellers følsomhed. Dette kan lade sig gøre, da man ved, at smerte ledes

via de tyndeste og mest påvirkelige nervefibre: C-fibrene. Hvis følesansen er hæmmet, må smerte-

tærsklen også være ændret.

Den selvfremstillede lidokaincreme var under forsøget tydeligt lokalbedøvende, mens den købte

lidokaincreme viste mere tvivlende tendenser. Dog skyldes dette den lange ventetid, og ikke den

købte lidokaincremes dysfunktionalitet.

Morfin

Som et eksempel på et andet smertelindrende lægemiddel, har

jeg valgt det centralt virkende bedøvelsesmiddel morfin. Morfin

er et naturstof udvundet fra opiumsvalmuen.40

Stoffet kan karak-

40

Kristiansen, Kim Rongsted m.fl., 2007, s. 343.


20

Figur 7: Morfins vigtige element.

Kilde: efter Biosite, 17-12-2012.

teriseres som en opiat, da det er et naturligt fremstillet alkaloid41

, der har en narkotisk virkning på

os mennesker. Opiater er en underdeling af opioiderne, som blev nævnt i afsnittet "smerte og læge-

midler" på side 14. Opiaterne binder sig altså til opioid-receptorerne i centralnervesystemet og vir-

ker derfor stærkt smertelindrende.42

Morfin kan karakteriseres som et alkaloid, da det en basisk, nitrogenholdig forbindelse, der dannes i

en plante og har en farmakologisk indvirkning på os mennesker.43

Morfins opbygning kan ses på

figur 6. Stoffet er basisk, da det - ligesom lidokain - er en amin med et ledigt elektronpar på N-

atomet.44

Morfin vil derfor gerne optage en hydron, hvilket er kendetegnet for en base.

Alkaloider opdeles ofte efter, hvilken plante de kommer fra, deres indvirkning på mennesker, deres

anvendelse eller deres opbygning. Morfin inddeles efter dens forekomst - opiumsvalmuen - og kal-

des derfor en opiumalkaloid.45

Svaret på, hvorfor morfin kan binde sig til opioid-receptorerne i

centralnervesystemet, ligger i morfins struktur. Morfin minder

relativt meget om kroppens egne smertelindrende opioider - de

endogene opioider - og kan derfor binde sig til "deres" recepto-

rer.46

Det vigtige element i morfin, der formegentlig har afgø-

rende betydning for dens evne til at binde sig til receptorerne, er

markeret med rødt på figur 7.47

Det er denne del at morfin, der

passer ind i "låsen" på opioid-receptorerne, og derfor udløser

den samme smertelindrende effekt som kroppens egne endoge-

ne opioider.

Som førnævnt, er morfin et centralt virkende smertemedicin, som binder sig til opioid-receptorerne,

og dermed hæmmer frigivelsen af bradykinin og substans P i smerteneuronerne. Dog skal vi gå lidt

mere i dybden med denne forklaring og se på, hvordan morfin hæmmer frigivelsen af bradykinin og

substans P.

41

Beskrivelsen af alkaloider uddybes senere i afsnittet. 42

Wikipedia, 17-12-2012. 43

Paulsen, Bo, 2009, s. 134. 44

Mygind, Helge, 2010, s. 171. 45

Paulsen, Bo, 2009, s. 143. 46

Kristiansen, Kim Rongsted m.fl., 2007, s. 345. 47

Jensen, Hans Birger m.fl., 1992, s. 71.


21

Figur 8: Morfins virkemåde. Kilde: efter Bidstrup, Bodil Blem, 2009, s. 35.

Der findes tre former for opioid-re-

ceptorer; my (μ), delta (δ) og kappa

(κ)-receptorer.48

Morfin sætter sig

på κ-receptorerne, som det også kan

ses på figur 8. Her forsager bindin-

gen til κ-receptoren, at Ca2+

-kanalen

bliver lukket.49

Dette er på figuren

illustreret som "smerteporten". Som

førnævnt i afsnittet om nervesystemet, er calciumionerne vitale i forhold til transporten af vesikler-

ne fra synapsen til synapsekløften. Når denne transport ikke sker, kan de smertefremmende stoffer

ikke diffundere ud i synapsekløften, og aktionspotentialet kan ikke videreføres. På denne måde an-

kommer de smertefremmende stoffer ikke til de postsynaptiske receptorer, og nerveimpulsen når

aldrig frem til hjernen. Der er altså sket en smertehæmning.

Morfin virker altså smertelindrende, da det forhindrer aktionspotentialet i at nå frem til hjernen.

Princippet i smertelindringen er altså den samme som hos lidokain; aktionspotentialet standses. Li-

dokain stopper blot aktionspotentialet i et andet trin (se figur 5) og via en anden metode.

Selvom lidokain og morfin begge er aminer, har de altså meget forskellig indvirkning på os menne-

sker. Morfin er et langt kraftigere smertehæmmende stof end lidokain. Dette skyldes netop, at stof-

fet påvirker centralnervesystemet, hvor lidokain "kun" påvirker nogle enkelte nerveceller i et af-

grænset område. De to stoffer bruges derfor til to vidt forskellige formål; mens lidokain bruges til

svage smerter og små indgreb, bruges morfin til meget stærke smerter, hvor intet andet smertelin-

drende stof hjælper. Morfin bruges eksempelvis til kræftpatienter.50

Dog forsøger man så vidt muligt at undgå smertelindring med morfin, da morfin modsat lidokain

medfører mange bivirkninger såsom kvalme, forstoppelse, eufori, nedtrykthed mm.. Desuden er

morfin stærkt vanedannende.51

Konklusion

Grunden til, vi føler smerte, skyldes vores nervesystem. Smerte opstår, når en legemlig skade starter

en nerveimpuls i en af kroppens sensoriske nerveceller, hvorefter impulsen videresendes til et smer-

48

Sundhedsstyrrelsen, 17-12-2012. 49



Jensen, Hans Birger, 1992, s. 69.


22

teneuron. Smerteneuronet frigiver smertefremmende stoffer såsom bradykinin og substans P, der

igangsætter aktionspotentialer hos omkringliggende nerveceller. Smerteimpulsen føres herefter fra

det perifere nervesystem til centralnervesystemet via tynde C-fibre samt tykke myeliniserede A-

delta-fibre.

Ligesom kroppen har smertefremmende stoffer, er den også i stand til at lindre smerter via smerte-

lindrende stoffer såsom de endogene opioider. Disse stoffer hæmmer virkningen af bl.a. bradykinin

og substans P, og standser hermed smerteimpulsen. Lægemidler, der påvirker centralnervesystemet

samt det perifere nervesystem, efterligner denne smertehæmmende metode; begge typer smerteme-

dicin svækker virkningen af de smertefremmende stoffer. Lokalt virkende smertemedicin såsom

lidokain efterligner ikke denne metode, men virker på baggrund af samme princip; lægemidlet stan-

ser aktionspotentialet, så nerveimpulsen ikke kan videresendes til hjernen.

Lidokain virker ved at forhindre Na+-ioner i at vandre ind i nervecellen, og standser på denne måde

aktionspotentialet. At lidokain besidder denne smertelindrende effekt kan ses ud fra virkningen af

den selvfremstillede lidokaincreme. Her er det tydeligt, at lidokain sænker de sensoriske nervecel-

lers følsomhed, og dermed også smerteneuronernes følsomhed; lidokain øger smertetærsklen. Den-

ne konklusion kan fastlægges, selvom den købte lidokaincreme i forsøget viser tvivlende resultater.

Dog skyldes dette ikke medikamentets dysfunktionalitet, men at forsøget er baseret på to lægemid-

ler, der virker indenfor forskellige tidsrum.

Dog vil en revurderet forsøgsopstilling, hvor begge tidsrum bliver tilgodeset, gøre det muligt at

sammenligne de to lidokaincremer. Dette takket være renheden af den syntetiserede lidokain. Lido-

kainens smeltepunktet, der ligger meget tæt på tabelværdien, viser, at syntesen er blevet lavet kor-

rekt. Dog ses også, at udbytteprocenten er meget lav, hvilket tyder på, at spildprocenten under for-

søget må have været meget høj. Senere analyse og diskussion af forsøget viser også, at mange fejl-

kilder har fundet sted, der er typiske hos en nybegynder i syntesekemi. Det kræver med andre ord

stor præcision, viden og øvelse, før en højere udbytteprocent opnås.

Endeligt kan vi konkludere, at morfin og lidokain begge er smertelindrende stoffer, men at de på-

virker kroppen på to vidt forskellige måder. Morfin binder sig til opioid-receptorerne i centralnerve-

systemet, mens lidokain "kun" påvirker nogle enkelte nerveceller i et afgrænset område. Morfin er

således en langt kraftigere smertemedicin end lidokain, og anvendes derfor også til langt stærkere

smerter. Dog bruges morfin med moderation, da stoffet modsat lidokain medvirker mange forskelli-

ge bivirkninger såsom kvalme, følelsesforstyrrelser og afhængighed.


23

Litteraturliste

Bøger:

Jensen, Hans Birger m.fl., "Lægemiddelkemi." Systime, 1992.

Bidstrup, Bodil Blem m.fl., "Fysiologibogen - den levende krop." Nucleus, 2009.

Rindom, Henrik, "Rusmidlernes biologi - om hjernen, sprut og stoffer." Sundhedsstyrelsen,

1999.

Hansen, Niels Søren m.fl., "Biologibogen". Systime, 2008.

Begtrup, Mikael m.fl., "Håndbog i organisk syntesekemi". Gyldendal, 2011.

Kristiansen, Kim Rongsted m.fl., "Aurum". Malling Beck, 2007.

Mygind, Helge m.fl., "Basiskemi B". Haase og Søns Forlag, 2010.

Paulsen, Bo, "Naturstofkemi". Systime, 2009.

Hjemmesider:

Marstock, "Marstock nervtest". 22. marts 2008,

http://www.marstock.de/en/products/products_frame.html. (dato: 09-12-2012)

Pro Health Care, "Von Frey Classic Aesthesiometer". 2012,

http://prohealthcareproducts.com/blog/von-frey-hair-aesthesiometer/. (dato: 09-12-2012)

Uldall, Henrik. "Is-behandling. Hvornår og hvordan." 19. januar 2011.

http://www.sundhedsguiden.dk/da/temaer/alle-temaer/kiropraktik/is-behandling-hvornaa-r-

og-hvordan/ (dato: 11-12-2012)

Den store danske (N-substitueret amin). "Amider",

http://www.denstoredanske.dk/It%2c_teknik_og_naturvidenskab/Kemi/Organisk_kemi_og_

stoftyper/amider. (dato: 13-12-2012)

Den store danske (acylering). "Acylering",

http://www.denstoredanske.dk/It,_teknik_og_naturvidenskab/Kemi/Petrokemi-

_Jordolie,_benzin_og_asfalt/acylering?highlight=acylering. (dato: 13-12-2012)

Den store danske (alkylering). "Alkylering",

http://www.denstoredanske.dk/It,_teknik_og_naturvidenskab/Kemi/Petrokemi-

_Jordolie,_benzin_og_asfalt/alkylering?highlight=alkylering (dato: 13-12-2012)

Den store danske (lidokain). "Lidokain",

http://www.denstoredanske.dk/Krop,_psyke_og_sundhed/Sundhedsvidenskab/Farmakologi/l

idokain (dato: 15-12-2012)


24

Min medicin, "Lidokain - Farma Plus", http://min.medicin.dk/Medicin/Praeparater/5973

(dato: 15-12-2012)

Wikipedia, "Opiat", http://da.wikipedia.org/wiki/Opiat (dato: 17-12-2012)

Biosite, "Morfin", http://www.biosite.dk/leksikon/morfin.htm (dato: 17-12-2012)

Sundhedsstyrelsen, "Opioider",

http://www.sst.dk/publ/publ2000/rus_bio/Rusmidlernes_biologi-7.htm, (dato: 17-12-2012)

Artikler:

Stoelting co. "Touch Test™ Sensory Evaluators - operation manual". Stoelting Co., 2001.

Interview:

Birgitte Brock, Skejby Sygehus, 11-12-2012.

Aars Apotek, Aars, 12-12-2012.


25

Bilag 1

TRIN 1:

Materialer

2,6-dimethylanilin, koncentreret eddikesyre (iseddike), chloracetylchlorid, natriumacetat-opløsning

(3 g vandfrit natriumacetat i 100 mL vand), demineraliseret vand.

Et 100 mL måleglas, afvejningsbåd, en præcis vægt, 250 mL konisk kolbe, 250 mL bægerglas,

vandbad, kogekeddel, udstyr til sugefiltrering (sugekolbe, büchnertragt, filtrerpapir, vandluftpum-

pe), termometer, isbad, spatler, petriskål, smeltepunktsapparat.

Fremgangsmåde

Hele trin 1 udføres i et stinkskab, da både iseddiken og chloracetylchlorid virker stærkt irriterende

på i næse og mund under vejrtrækning.

1A. Først sammenblandes 3,5 gram (3,51 gram) 2,6-dimethylanilin, 25 mL iseddike og 3,7 gram

(3,698 gram) chloracetylchlorid ned i den 250 mL koniske kolbe. Sammenblandingen fore-

går i den nævnte rækkefølge. Afmålingerne af 2,6-dimethylanilin og chloracetylchlorid fo-

regår direkte ned i den koniske kolbe for at undgå spild i forbindelse med overføring fra må-

leglas til konisk kolbe.

1B. Blandingen opvarmes i et vandbad til 40-50 (47 , og tages derefter op ad vandbadet og

natriumacetat-opløsningen tilsættes. Her ses, at α-chlor-2,6-dimethylacetaniliden udkrystal-

liseres.

1C. Herefter (i dette tilfælde efter 5 min, hvor temperaturen i kolben når at falde til 21 ) afkøles

kolben i isbad i nogle minutter (her 5:30 min).

1D. Blandingen sugefiltreres gennem büchnertragt og filtrerpapir. Her er det vigtigt at sørge for,

at få skyllet al den udkrystalliserede α-chlor-2,6-dimethylacetanilid ud af den koniske kolbe

med demineraliseret vand. Dog kan man ikke undgå, at en smule er blevet tilbage, og der fo-

rekommer en smule spild. Krystallerne i tragten skylles indtil eddikesyrelugten er væk.

1E. Krystallerne overføres til et stort stykke filterpapir og lufttørres til næste øvelsesgang (her

tørres krystallerne over en weekend).

1F. Ved næste øvelsesgang bestemmes masse og smeltepunkt. Smeltepunktet bestemmes via

smeltepunktsapparatet.


26

Bilag 2

TRIN 2:

Materialer

α-chlor-2,6-dimethylacetanilid fra trin 1, toluen, diethylamin, pentan, HCl (saltsyre), 30% KOH

(kaliumhydroxid), K2CO3 (kaliumcarbonat, vandfrit), demineraliseret vand.

100 mL rundbundet kolbe, 100 mL bægerglas, 10 mL og 100 mL måleglas, varmekappe, svalerør,

kogesten, isbad, filterpapir, 250 mL konisk kolbe, tragt, spatler, petriskål, 2 skilletragte, is-salt-

kuldeblanding.

Fremgangsmåde

2A. α-chlor-2,6-dimethylacetanilid, 45 mL toluen og 3 mol diethylamin/mol α-chlor-2,6-

dimethylacetanilid hældes i en 100 mL rundbundet kolbe. Mængden af diethylamin findes

ved at omregne massen af α-chlor-2,6-dimethylacetanilid til stofmængde, og herefter gange

stofmængden med 3, da der skal være 3 gange så meget diethylamin som α-chlor-2,6-

dimethylacetanilid. Omregn herefter den nye stofmængde til masse. I dette tilfælde må

mængden derfor udregnes således:

For at bestemme den molare masse af diethylamin, bliver vi nødt til at kende molekyleform-

len. Ud fra stoffets opbygning, som kan ses på figur 2, kan følgende molekyleformel findes:

. Den molare masse er derfor:

Derfor er massen af diethylamin:

2B. Opløsningen opvarmes under varmekappe og der refluxes kraftigt i 90 min.

2C. Refluxeringen afbrydes og opløsningen hældes over i en 250 mL konisk kolbe, hvorefter

den koniske kolbe lægges i isbad. Her udkrystalliseres et produkt, der IKKE er lidokain.


27

2D. Det uønskede produkt, der IKKE er lidokain frafiltreres med filterpapir og tragt. Her ses, at

noget af væsken (filtratet med lidokain) suges op i filterpapiret; der sker spild.

2E. Filtratet overføres til en skilletragt, og ekstraheres 2 gange med 25 mL 3 M HCl (saltsyre)

ned i en konisk kolbe. Her gemmes vandfasen (den nederste fase). HUSK at skrive vandfase

på kolben, hvori vandfasen tappes, for at holde styr på de forskellige opløsninger.

2F. Vandfasen gøres svagt basisk med 30% kaliumhydroxid - her undersøges pH via pH-papir. I

forsøget blev der her opserveret, at et stof krystalliserede - en krystallisation, der ikke var

blevet nævnt i forsøgsvejledningen.

2G. Vandfasen ekstraheres med 25 ml pentan i en ny skilletragt. Her ønskes pentanfasen gemt,

mens vandfasen hældes i beholderen, der er markeret "vandfase".

2H. Pentanfasen vaskes med 6 gange 10 ml vand for at fjerne ureageret diethylamin.

2I. Der tilføres et par spatelfulde K2CO3 (kaliumcarbonat, vandfrit) for at fjerne rester af vand.

Der sættes prop på kolben, og blandingen rystes et par minutter.

2J. Opløsningen filtreres ned i et 100 mL bægerglas for at fjerne K2CO3, og afkøles herefter i en

is-salt-kuldeblanding. Herved udkrystalliserer lidokain som hvide, luftige krystaller. (even-

tuelt skal der skrabes med en spatel på indersiden af glasset for at få krystallisationen i gang)

2K. Efter et par minutters lufttørring kan krystallerne vejes og smeltepunktet bestemmes.


28

Figur 1:Lidkains opbygning. Kilde: efter Jensen,

Hans Birger. Lægemiddelkemi, s. 137.

Bilag 3

Teoretisk udbytte af trin 2 (lidokain):

For at udregne det teoretiske udbytte af lidokain skal vi først finde reaktionens begrænsende faktor,

og dermed stofmængden af både α-chlor-2,6-dimethylacetanilid og diethylamin. Vi ved, at massen

af α-chlor-2,6-dimethylacetanilid er 2,99 gram, da dette er det praktiske udbytte fra trin 1. Ud fra

massen udregnes stofmængden via formlen

Herudover ved vi fra fremgangsmåden, at opløsningen skal indeholde 3 gange så meget diethylamin

som α-chlor-2,6-dimethylacetanilid. Derfor er stofmængden af diethylamin:

Da de to stoffer reagerer i forholdet 1:1, er α-chlor-2,6-dimethylacetanilid den begrænsende faktor

med 0,0151 mol.

Stofmængden af lidokain må derfor være 0,0151 mol.

For at omregne fra stofmængde til masse bruges føl-

gende formel:

Vi kender stofmængden, men ikke den molare masse.

Den molare masse findes via molekyleformlen, som

kan ses ud fra stoffet opbygning. Lidokains opbygning,

hvor også de indforståede C- og H-atomer er indtegnet,

kan ses på figur 1. Ud fra tegningen kan det ses, at li-

dokain må have molekyleformlen .

Herudfra kan den molare masse udregnes:

.

Derfor må det teoretiske udbytte være:


29

Bilag 4

Data for biologiforsøg

Forsøgsperson 1:

Påført creme Underarmen

(navn for von Frei-hår) Ryg

(navn for von Frei-hår)

Første del

Område 1 Ingenting 3,22 3,84



Andel del

Område 1 Købt lidokaincreme (xylokain) 3,61 3,61

Område 2 Selvfremstillet lidokaincreme 3,22 4,17

Område 3 Decobal body creme (placebo) 3,22 3,61

Forsøgsperson 2:

Påført creme Underarmen

(navn for von Frei-hår) Ryg

(navn for von Frei-hår)

Første del




Andel del

Område 1 Købt lidokaincreme (xylokain) 3,61 3,84

Område 2 Selvfremstillet lidokaincreme 3,84 5,07

Område 3 Decobal body creme (placebo) 3,84 4,17

Documents

Abstract - media.mentoreurope.eumedia.mentoreurope.eu/static/SRP2015/Smerte.pdf · Lidokain er en tertiær amin dannet ud fra en et N-substitueret amid og en sekundær amin. Stoffet