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7. Modellierung in der Strahlentherapie
Inhalt
• DNA Damage Models• LQ-Model• Low Dose
Hypersensitivity and Induced Repair
RO
ENTG
ENTE
CH
NIK
STR
AHLE
NBI
OLO
GIE
GR
UN
DLA
GEN
RA
DIO
LOG
IE
STR
AH
LEN
PH
YSI
K
Modelling Therapies
Pharmacology Radiation Therapy Hyperthermia
Dose
KineticModel
DynamicModel Effect
MU Units
PhysicalModel (e.g. MC)
DynamicModel Effect
Organ Dose
RF Power
Physical-PhysiologicalModel
SAR
Temperature
DynamicModel Effect
Radiation Treatment Planing: absorbed dose
Hyperthermia Treatment Planing: Specific Absorbtion Rate und Temperatur
45
37
Tem
pera
ture
/ C
0
-10
-20
-30
-40
-50
Loca
lSA
R/d
B
0dB = 100W/kg
P = 5WTbolus = 40C
Marie-Christine Gosselin, IT IS Foundation
Thermal Enhancement
Data
Model‐basedData Analysis
Patient Imaging Data Prep.
TherapeuticEnhancement
Model
Segmentation
ElectomagneticSimulation Model
Radiation Dose Model
Treatment Planning
Thermal Simulation Model
OptimisationModel
Perfusion Data
Model‐basedData Analysis
2int intlog ( , ) ( , )S T t D T t D
Van Leeuwen et al. (2017): Int J Hyperth 33, 160-169.
int
int
41int 37
37
41int 37
37
37( , ) exp ln41 37
37( , ) exp ln41 37
t
t
TT t e
TT t e
LQ – based Model – Using Data – Descriptive Models
LQ-Modell
LQ-Modell
2log ( )S D D
LQ-Modell
2log ( )S D D
log S D
Kinetische Modelle
2dB pR B pR Bdt
dC R pR Bdt
A
B
C
Modell von Carlone
Kinetische Modelle
A
nPL
Modell von Curtis
22
PLPL PL PL PL PL
dn R n ndt
22
LL PL PL
dn R ndt
nL
Kinetische Modelle
Poisson-Ansatz
22
PLPL PL PL PL PL
dn R n ndt
22
LL PL PL
dn R ndt
( ) ( )L r PL rn t t n t tS e
Kinetische Modelle
Poisson-Ansatz
22
PLPL PL PL PL PL
dn R n ndt
22
LL PL PL
dn R ndt
( ) ( )L r PL rn t t n t tS e
( ) ( )log log
( ) ( ) / ln(10)
L r PL rn t t n t t
L r PL r
S e
n t t n t t
tumor cellsN = N(t)
dose equivalent = (t)
lethaly or potentially lethaly damagedtumor cells
R
up regulation
down regulation
Flow
Dosisäquivalent-Modelle
kinetisches LQ-ModelldN N Rdt
Dosisäquivalent-Modelle
kinetisches LQ-Modell
( 2 )dN D N Rdt
Dosisäquivalent-Modelle
kinetisches LQ-Modell
( 2 )dN D N Rdt
( 2 )dN D dDN
R dt dD
Dosisäquivalent-Modelle
kinetisches LQ-Modell
( 2 )dN D N Rdt
( 2 )dN D dDN
R dt dD
2
0
( / ) ( 2 ) ( )
ln ( ) /
dN N D N dD D D
N D N
Dosisäquivalent-Modelle
Absorbierte Dosis kann durch Dosisäquivalent ersetzt werden( 2 )dN D N R
dt
( 2 )dN N Rdt
Dosisäquivalent-Modelle
Kinetisches Modell für Dosisäquivalent( 2 )dN N R
dt
d R fdt d R
dt
2d Rdt
Dosisäquivalent-Modelle
Kinetisches Modell für Dosisäquivalent( 2 )dN N R
dt
d R fdt
lim ( ) lim ( )t
tott tf d D t D
Dosisäquivalent-Modelle
Kinetisches Modell für Dosisäquivalent
d Rdt
2d Rdt
( ) (0) tR Rt e
Dosisäquivalent-Modelle
Kinetisches Modell für Dosisäquivalent
d Rdt
2d Rdt
( ) (0) tR Rt e
1( ) 1(0)
tt
nach Ausschalten
Dosisäquivalent-Modelle
Gleichgewichtsniveau
d Rdt
2d Rdt
/eq R
/eq R
Dosisäquivalent-Modelle
Steigung von logS für hohe Dosen
ln ( 2 )eq
eqd SdD
ln 2 /( )
ln 2
t pR
d S RdD pR
2 2 eqR
pR
Dosisäquivalent-Modelle
Steigung von logS für hohe Dosen2 2 eq
RpR
/( )eq p R
p R
Dosisäquivalent-Modelle
Steigung von logS für hohe Dosen2 2 eq
RpR
2 22 2 2
p Rp R p
R R
Kinetik 2. Ordnung
Time t (days)
1 2 3 4 50lo
gS
0
-5
-10
-15
-20
-25
-30
1.00 1.05
-4
-8
-12
-16a
b
0 20 40 60 80 100
Dose D (Gy)
logS
0
-5
-10
-15
-20
-25
-30
ab
logS = -(D+D2)
a
1339.2 Gy/d 57.6 Gy/d
11.76 Gy/d4.08 Gy/d
0 10 20 30 40 50 60 70Dose D / Gy
logS
0
-1
-2
-3
-4
-5
logS = -D
(a)
b
(b)
c
(c)
d
(d)
- LQLPL (Curtis)
LDHS
• Enhanced repair with increasing dose
• Activation of an additional repair pathway / mechanism (?)
• IR (induced repair)-model
• Model of Guirado Llorente et al.
LDHS- Model: the basic idea
log(S)
Dose D
-D
LDHS- Model: the basic idea
log(S)
Dose D
-D2
-D
LDHS- Model: the basic idea
log(S)
Dose D
-D2
dose protractionfactor
-D
LDHS- Model: the basic idea
LDHS- Model: the basic idea
log(S)
Dose D
-'D
-D
LDHS- Model: the basic idea
log(S)
Dose D
-'D inducedrepair
-D
LDHS- Model: the basic idea
tR
LDHS- Model: the basic idea
tR 2
1
LDHS- Model: the basic idea
N1 N2
tR
2R N
21
2R N
LDHS- Model: the basic idea
N1 N2
tR
2R N
21
1R N
?
LDHS- Model:
• in principle no - term required, but a second population
11 2( , )dN R N N
dt
2( )2 2( , ) CN e N
21 2 2( ) ( , )dN R N N N
dt
LDHS- Model: initial and final slope of log(S)
0
log
D
d SdD
2
2
( )
1 1( )
2 2
//
eq C
eq C
R edN dt NdN dt NR R e
2 2 2( / ) ( / ) 2 ( / )2( / 2) 4C C CR R RR e R e e
Eigenvalues:
initial slope of log(S)
final slope of log(S) ( eq)
Low Dose Hypersensitivity
IR - model
MCF - 7
0 1 2 3 4Absorbed Dose D / Gy
0.0
-1.0
log(S)
-0.2
-0.4
-0.6
-0.8
Guirado Llorente et al.
- Model
Scheidegger S, Fuchs HU, Zaugg K, Bodis S, Füchslin RM (2013): Computational and Mathematical Methods in Medicine, 2013, http://dx.doi.org/10.1155/2013/587543
• N,M: No. of tumour cells in the mitotic cycle
• Li: No. Of tumour cells with i radiation induced (‘’severe’’) hits (hit inductionproportional to dose rate R)
MHR Model
22r
dLc P L
dt
P: Repair probability
const
P P
MHR Model: Repair Probability
Dosisäquivalent-Modelle
Apoptotic vs. non-apoptotic tissues
0
-1
-2
-3
-40 2 4 6 8 10 12
absorbed Dose D / Gy
logS
p53-/-
p53+/+
Modelling the synergistic effect of HT‐RT:MHR‐Approach: Time Gap between RT and HT
Scheidegger S, et al. (2013): Computational and Mathematical Methods in Medicine, 2013, http://dx.doi.org/10.1155/2013/587543
Surival DataIn silico
Comet DataIn silico
H2AX / Immuno‐Histochemical Data
In silico
Comparison of data in vitro with MHR model
Comparison of data in vitro with extended MHR model
Comparison of data in vitro with kinetic modelsof corresponding assay
Level of emergent cell reaction
Level of DNA fragment formation and repair
Level of molecular (signalling) pathways
DataClinical Trials
DataPatient / TumourEcosystem in silico
Level of emergent cell reaction
MHRModel
Comparison of Clinical data withecosystem model
Surival DataIn vitro
Comet DataIn vitro
H2AX / Immuno‐Histochemical Data
In vitro
Mapping Comets to a Population Histogram
Comet Assay: Looking at the DNA DamageD
NA
Dam
age
(%Fr
agm
ents
in T
ail)
Time
The Four R’s: Are there Five?
Fractionation influences
• Repair• Repopulation• Re‐Oxygenation• Re‐Distribution• Immune Response?
Time / d0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
RTRTRTRTRTRTRTRTRTRTRTRTRTRT
RT RT RT RTRTRTRTRTRTRTRT
RT RT RT RT RT RT RT
2d intervals
mixed
daily
The Ecosystem
Tumour populationmodel
T1 T2 T3 T4 T5
1 ,( )k kT k mut k k k ime k k
Rad
dT dTk T k T T w k T Mdt dt
The Model
Tumour populationmodel
Immune systemmodel (IC)
Radio‐biologicalmodel for
immune cells
Radio‐biologicalmodel for
Tumour cells
Rad
iatio
n in
duce
dce
llki
lling R
adiation inducedcellkilling
Immune systemactivation
IC med. elimination
TCP
NTCP
TCP: Tumour Control ProbabilityNTCP: Normal Tissue Complication Probability
Radiation Dose
Prob
abilit
y
Win
dow
1
Win
dow
2
Impact of Fractionation
00.10.20.30.40.50.60.70.80.91
60 65 70 75 80
00.10.20.30.40.50.60.70.80.91
60 65 70 75 800
0.10.20.30.40.50.60.70.80.91
60 65 70 75 80
00.10.20.30.40.50.60.70.80.91
60 65 70 75 80
Radiation Dose D / Gy
TCP
a b
c d
4 d3 d2 d
1 d
mixed
4 d3 d
2 d1 d
mixed
4 d
2 d
mixed
3 d
1 d
mixedkT=0.1384 d-1
1 d
mixedkT=0.0692 d-1
1 d
mixedkT=0.0346 d-1
1 d
increasingImmune recog.
decreasingImmune recog.
equalImmune recog.
slow vs fastrepopulation
Tum
our c
ells
.10
9
Fast repopulating tumours
8. Modellierung in der Nuklearmedizin
Inhalt• Modellierung des
radioaktiven Zerfalls im Körper
• Modellierung der Strahlenbelastung
• Fallbeispiel Schilddrüsentherapie mit 131I
RO
ENTG
ENTE
CH
NIK
STR
AHLE
NBI
OLO
GIE
GR
UN
DLA
GEN
RA
DIO
LOG
IE
STR
AH
LEN
PH
YSI
K
Radionuklide im Körper
Grundprinzipien für Lokalisation (nur wenige Beispiele aus NUK)
• aktiver Transport (NaJ, TcO4, bei Schilddrüse)
• Phagozytose (Kolloide, RES von Leber und Milz)
• Diffusion (Sr-Nitrat, 18F als Fluorid: Knochenumbauzonen)
• Metabolismus (Hormone: Nebenniere)
Modellierung des radioaktiven Zerfalls im Körper
N: Anzahl KerneA: Aktivität = Anzahl
Kernzerfalle / Zeit
NdtdN
NtA )(
)()( tNtA
Modellierung des radioaktiven Zerfalls im Körper
Radioaktiver Zerfall + bioinetische EliminationA
dtdA
AkdtdA
e )(
Modellierung des radioaktiven Zerfalls im Körper
effektive HalbwertszeitAk
dtdA
e )(
tkeeAtA )(0)(
e
eff
kT 2ln
2/1
Modellierung des radioaktiven Zerfalls im Körper
effektive Halbwertszeit
e
eff
kT 2ln
2/1
phybio
phybio
phybioee
eff TTTT
TTkk
T 2/12/1
2/12/1
2/12/12/1
112ln2ln2ln
1
phybio
phybioeff
TTTTT
2/12/1
2/12/12/1
Modellierung der Strahlenbelastung
Stochastische Schäden Spätschadensrisiko durch z.B. strahleninduzierter Krebs
Wichtungsfaktoren bezogen auf stochastische Schäden!
RH w D
T TT
E w H
1TT
w
Gewebe oder Organ wT nach ICRP 60 wT nach ICRP 103
Gonaden 0.20 0.08rotes Knochenmark 0.12 0.12Dickdarm 0.12 0.12Lunge 0.12 0.12Magen 0.12 0.12Blase 0.05 0.04Brust 0.05 0.12Leber 0.05 0.04Speiseröhre 0.05 0.04Schilddrüse 0.05 0.04Haut 0.01 0.01Knochenoberfläche 0.01 0.01Speicheldrüsen --- 0.01Gehirn (0.005) 0.01Restkörper 0.05 0.12
Mortality excess in Abhängigkeit des Alters
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
20
15
10
5
0
mor
talit
y ex
cess
/ %
year of exposure
females
males
Dosis
naives Modell für Organdosis:
• Jedes emittierte Teilchen deponiert Energie im Masse-Element dm: Konversionsfaktor k
• Gesamtzahl der emittierten Teilchen AUC
( )TH k A t dt
Standard-Modell im Strahlenschutz
50,
,ing inh
ing inh
EeA
Inhalation Ingestion
LUNGE Gastro-Intestinal-Trakt
LEBER
BLUT
NIEREN,UROGENITAL-TRAKT
INTER-STITIUM
FETT-GEWEBE
Exhalation Miktion Defäkation
Dosisfaktoren nach ICRP
für Inkorporation und Risiko nach 50 Jahren:
• Ingestion: eing
• Inhalation: einh
50
50
ing ing
inh inh
E e A
E e A
Dosisfaktoren nach ICRP
Bsp. Jod-Modell bei Ingestion :
• eing = 2.2*10-8 Sv/Bq• Aing = 1 MBq• E50 = ?
• = 22 mSv
Dosisfaktoren nach ICRP
hT,ing /Sv/BqSchilddrüseErwachsene
hT,ing /Sv/BqSchilddrüseKind (10a)
hT,ing /Sv/BqSchilddrüseKleinkind
1.5*10-7 3.7*10-7 1.4*10-6
Dosisfaktoren gelten für Standardphysiologie :
• Altersabhängigkeit!• Organ- Dosisfaktoren für
Risiko-Organ
, ,T ing T ing ingH h A
Unter-suchung
A / MBq
Dosismax. Organ / Dosis/mSv
Dosis / mSvKnochen-mark
Dosis / mSvGonaden Frau
Dosis / mSvGonaden Mann
Effektive Dosis / mSv
Skelett 99mTc (Phosphat)
660 Knochen-Oberfl. 37.8
5.8 2.1 1.4 3.6
Schilddrüse123I (Jodid)
15 Schild-drüse 48.0
0.15 0.17 0.17 2.7
Schilddrüse131I (Jodid)
2 Schild-drüse 720
0.14 0.09 0.05 36.2
Lunge Perf.99mTc Micros.
120 Lunge 8.0
0.53 0.22 0.13 1.4
Lunge Vent.133Xe (Gas)
400 Lunge0.31
0.05 0.04 0.04 0.07
Myokard201Tl (Chlorid)
80 Gonaden Mann 44.8
14.4 9.6 44.8 15.7
Nieren 123I (Hippuran)
20 Blasen-Wand 4.0
0.05 0.15 0.09 0.26
Externe Bestrahlung
Messung:
• Schätzwert für effektive Dosis: HP
• Strahlenschutzgerät muss geeignet und für die entsprechende Strahlenart Kalibriert sein (meistens wird auf 137Cs (662 keV) für Photonen und 90Sr für Elektronen kallibriert)
Tiefe x
Dos
is D
Luft
Lung
enge
web
e
Mus
kelg
eweb
eFe
ttgew
ebe
Knoc
hen
Körper
Stra
hlen
feld
a)b)
c)
Welche Dosis?
• Dosisverteilung im Körper inhomogen
• für Optimierung jedoch eine Grösse (Zahl) wünschenswert Effektive Dosis E
physikalische Grössen
operationelle Grössen biologische Grössen(protection quantities)
absorbierte Dosis DKerma K
HP(d), H*(d), H'(d)HT, E
Berechnung mit wR, wTund Bezug auf anthropomorphes Phantom
Berechnet bzw. gemessen ineinfachen Phantomen
Vergleich mittelsMessung bzw. Berechnung
HP(10) = Hp
• Äquivalentdosis in 10 mm Tiefe
• Organe mit hohem Wichtungsfaktor (Schilddrüse!) liegen eher tiefer
• Schätzwert für effektive Dosis E bei externer Bestrahlung
Tiefe d
Dos
is D
Luft
Lung
enge
web
e
Mus
kelg
eweb
eFe
ttgew
ebe
Knoc
hen
Körper
Stra
hlen
feld
a)b)
c)
Dosisabschätzung
Externe Bestrahlung:
• ICRP-Konzept: Dosiskonversionsfaktoren für HP und HS
• Wesentlich: Aktivität, Abstand, Abschirmung, Aufenthaltsdauer
Dosisabschätzung
10 2
( )PdH A thdt r
Externe Bestrahlung, HP(10):
• Dosiskonversionsfaktor h10 sind im Anhang StSV tabelliert
10exp2P
h AH tr
Dosisabschätzung
Externe Bestrahlung, HP(10), Spezialfälle:
• schneller Zerfall
10 02
0
10 02 1
exp
exp
tt
P
t
h AH e dt
rh A
er
210
210 0
( / ) ( )
( / )P
t
dH h r A t dt
h r A e dt
Dosisabschätzung
Externe Bestrahlung, HP(10), Spezialfälle:
• schneller Zerfall
10 02
0
10 02 1
exp
exp
tt
P
t
h AH e dt
rh A
er
Zeit t
Dos
is H
P(t) HP = h10A0(1/r2)t
HP = h10A0(1/r2)(1/)
Dosisabschätzung
102
( )10
Pn
hdH A tdt r
Externe Bestrahlung bei abgeschirmter Quelle, HP(10):
• Mit n Zentelwertschichten
Dosisabschätzung
2
( )Prad
dH A thdt r
Externe Bestrahlung, HP(10) bei Produktion von Bremsstrahlung:
• Dosiskonversionsfaktor hrad abhängig von maximaler -Energie und Ordnungszahl Z des Abschirmmaterials
4 2,max0.257 10radh E Z
Dosisabschätzung bei Patienten
Dosis-Abschätzungen
Was ist anders?
• veränderte Pharmakokinetik (Pathophysiologie)
• im Hochdosisbereich (Therapie) sind die Dosisfaktoren für effektive Dosis nicht anwendbar!
• In der Diagnostik publizierte Dosisfaktoren, nebst Inhalation und Ingestion auch i.v.-Applikation
Zwei Beispiele: Bsp.1 Schwangerschaft unter Radiojodtherapie
Radiojod-Therapie bei Patientin, Schwangerschaft
• Schwangerschaft 20 Tage nach Applikation von 3.7 GBq 131I
• Frage: Embryonaldosis, Schilddrüsendosis Embryo
ICRP Schilddrüsen-3-Kompartimenten-Modell
Zwei Beispiele: Bsp.1 Schwangerschaft unter Radiojodtherapie
strahlenphysikalisches Modell für Strahlenart und Organ
(MC-basiert)
Biokinetisches Modell
(Kompartimenten-Modell, ODE-basiert)
A(t)
Zwei Beispiele: Bsp.1 Schwangerschaft unter Radiojodtherapie: Aktivitäten in GBq
6050403020100
4
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
TIME
A, T
, B, U
X
A:1X:1T:1B:1U:1
Zwei Beispiele: Bsp.1 Schwangerschaft unter Radiojodtherapie: Embryonaldosis in mGy
Zwei Beispiele: Bsp.1 Schwangerschaft unter Radiojodtherapie: Embryonaldosis in mGy
120100806040200
300
250
200
150
100
50
0
TIME
DEm
bryo
DEmbryo:1
Zwei Beispiele: Bsp.1 Schwangerschaft unter Radiojodtherapie: Embryonaldosis in mGy
120100806040200
300
250
200
150
100
50
0
TIME
DEm
bryo
DEmbryo:1
Zwei Beispiele: Dosis für Tierhalter bei Radiojodtherapie Katze
Radiojod-Therapie bei Katzen
• Dosisleistung in der Umgebung der Katze• Akkumulierte Personendosis bei Tierhaltern• Ausgeschiedene Aktivität
Zwei Beispiele: Bsp.2 Dosis für Tierhalter bei Radiojodtherapie Katze: Aktivitäten in GBq
Zwei Beispiele: Bsp.2 Dosis für Tierhalter bei Radiojodtherapie Katze: Dosisleitung in 1 m Abstand
Zwei Beispiele: Bsp.2 Dosis für Tierhalter bei Radiojodtherapie Katze: Hp(10) in 1 m Abstand
Zwei Beispiele: Bsp.2 Dosis für Tierhalter bei Radiojodtherapie Katze: Hp(10) in variablem Abstand (simuliertes Bewegungspattern in einer Wohnung)