© Drägerwerk AG & Co. KGaA 1

Complications et facteurs de risque associés à l’hypothermie thérapeutique

- Prévention et prise en charge

Le docteur Yaseen Joolay est un spécialiste de la pédiatrie et de la néonatalogie qui exerce actuellement

à l’hôpital Groote Schuur du Cap, en Afrique du Sud. Il est maître de conférences à la faculté des sciences

de la santé de l’université du Cap. Il s’intéresse particulièrement aux soins intensifs du nouveau-né, et

notamment à l’hypothermie thérapeutique, qui était au centre de ses recherches postdoctorales.

Ses autres intérêts de recherche actuels comprennent la place de la technologie en milieu clinique.

Dr Yaseen Joolay

MBChB (Stell), FC Paed (Afrique du Sud), certificat en néonatalogie (CMSA), M.Phil. Néonatologie (UCT)Consultant en néonatalogie au Groote Schuur Hospital, Le Cap, Afrique du Sud ; Maître de conférences au service de pédiatrie de l’université du Cap.

D-1

6643

-200

9

© Drägerwerk AG & Co. KGaA 2

L’hypothermie thérapeutique est devenue le traitement de référence pour la prise en charge des épisodes hypoxiques-ischémiques (HI) graves chez les nouveau-nés à terme ou peu prématurés répondant aux critères d’inclusion. Selon plusieurs études cliniques comparatives randomisées ainsi que des analyses systémiques précédemment publiées, ce traitement est associé à une amélioration des pronostics chez la population de patients mentionnée, avec une réduction de la mortalité et une amélioration du développement neurologique après 18 à 24 mois.1 Plusieurs méthodes de mise en place de l’hypothermie s’appuyant sur des technologies plus ou moins avancées ont été étudiées, y compris le refroidissement sélectif de la tête et le refroidissement du corps entier. Les essais contrôlés randomisés publiés ont démontré l’efficacité et l’innocuité du refroidissement contrôlé.2 Quelle que soit la méthode utilisée, il existe un danger potentiel de surrefroidissement si la surveillance est inadéquate et si les protocoles de refroidissement établis ne sont pas respectés. Au cours des études d’innocuité conduites avant les essais à grande échelle sur le refroidissement, aucun effet indésirable grave n’a été noté. Les effets indésirables rapportés, tels que la bradycardie sinusale ainsi que les altérations de la pression artérielle et des besoins en oxygène, étaient réversibles avec un réchauffement. Après la publication des données issues des essais à grande échelle, une méta-analyse des résultats et des événements indésirables rapportés a démontré que les effets bénéfiques du refroidissement sur la survie et le développement neurologique prévalaient sur les effets indésirables à court terme.1

Selon les recommandations, les protocoles et les critères de mise en place de l’HT doivent être basés sur les essais publiés. En dehors de ces conditions, l’hypothermie ne doit être employée que dans le cadre de projets de recherche formels.3 L’hypothermie thérapeutique étant de plus en plus couramment proposée dans les services de néonatalogie, il est plus que jamais nécessaire pour les praticiens de comprendre les effets physiologiques de l’hypothermie sur le nouveau-né, les effets sur les médicaments administrés à une température corporelle inférieure et les effets indésirables graves liés à l’induction de l’hypothermie, au maintien d’une faible température centrale et au réchauffement subséquent des patients.

Problèmes cardiovasculairesDes effets secondaires cardiovasculaires associés à l’hypothermie induite sont systématiquement notés chez les nouveau-nés soumis à une hypothermie. Les premières études observationnelles ont montré qu’une hypothermie du corps entier entraîne une réduction du débit cardiaque, qui revient toutefois à la normale une fois le réchauffement passif terminé (atteinte de la normothermie). Les mécanismes cardiovasculaires physiologiques semblaient suffisamment intacts pour permettre une perfusion tissulaire, avec des taux normaux de lactate sanguin.4 Une élévation de la pression artérielle par vasoconstriction périphérique rapide a été rapportée au début du refroidissement, entraînant la centralisation du débit sanguin.5 Les effets cardiovasculaires les plus fréquemment rapportés étaient une augmentation de la bradycardie sinusale et de l’hypotension.1,6 Selon le registre des cas d’hypothermie thérapeutique UK TOBY, 40 % des nouveau-nés enregistrés présentaient une hypotension, tandis que 9 % présentaient une bradycardie sinusale inférieure à 80 battements par minute, ou d’autres arythmies identifiées sur l’électrocardiogramme.6 Une méta-analyse de huit essais ayant étudié les bradycardies sinusales associées a démontré une augmentation significative de cet effet indésirable chez les patients ayant fait l’objet d’un refroidissement.1 En ce qui concerne l’hypotension et l’hypotension nécessitant un traitement par inotrope, aucune différence statistique n’a été constatée entre les patients en hypothermie et ceux en normothermie dans les essais ayant étudié cet effet secondaire, un résultat confirmé par une méta-analyse menée ultérieurement1. Les nouveau-nés présentant une hypotension pendant le refroidissement et une hypovolémie doivent être traités avec des bolus de liquide adéquats, en tenant compte du risque de surcharge liquidienne associé à une lésion rénale aiguë ou au syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH). L’échocardiographie permet de mieux évaluer le besoin en bolus de liquide ou en inotrope pendant le refroidissement.7 En cas de mauvaise contractilité myocardique, la dobutamine peut être utilisée comme médicament de choix. D’autres situations, telles qu’une vasodilatation périphérique, peuvent justifier l’administration de dopamine ou d’adrénaline.

MT-

8252

6-20

06

DL-

1054

6-20

18

COMPLICATIONS ET FACTEURS DE RISQUE ASSOCIÉS À L’HYPOTHERMIE THÉRAPEUTIQUE - PRÉVENTION ET PRISE EN CHARGE

© Drägerwerk AG & Co. KGaA 3

Les liens entre l’hypothermie et la survenue d’une arythmie cardiaque majeure nécessitant une intervention et/ou l’arrêt de l’hypothermie ont été étudiés dans huit essais. La méta-analyse a fait état d’une survenue dans moins de 0,5 % des cas et n’a révélé aucun lien statistiquement significatif.1 Certains nouveau-nés ont présenté un allongement de l’intervalle QT au cours du refroidissement, qui s’est résolu avec le réchauffement et n’a été associé à aucun risque accru d’arythmie. Les traitements associés à un allongement de l’intervalle QT doivent être évités au cours du refroidissement.8

L’HT entraîne également un ralentissement du métabolisme de base et de la production de CO2, une augmentation du pH ainsi qu’une diminution de la pCO2 et de la PO2. La pression partielle des gaz dépend de la température ; les dispositifs d’analyse des gaz du sang offrent la possibilité d’analyser le sang à la température réelle du patient mais ce procédé étant fastidieux, la plupart des médecins ne le font pas. Chez les nouveau-nés sous ventilation mécanique et hypothermie thérapeutique, il est conseillé de se donner comme cible une PCO2 comprise entre 40 et 50 mmHg lorsque la température des gaz du sang est de 37 °C9. Si on laisse la PCO2 diminuer de manière excessive, une altération du débit sanguin cérébral peut survenir, avec une réduction de la perfusion cérébrale et du seuil convulsif, conduisant à une alcalose.

La température a un effet moindre sur la PO2, mais l’hypothermie entraîne également un déplacement vers la gauche de la courbe de dissociation de l’oxyhémoglobine, ce qui conduit à une réduction de l’apport en oxygène aux tissus au cours du traitement. Le ralentissement du métabolisme garantit toutefois une diminution de la demande en oxygène, permettant ainsi de compenser l’augmentation de l’affinité pour l’oxygène. L’hyperoxie est toutefois néfaste pour le cerveau atteint, et le maintien d’une FiO2 minimale est recommandé afin d’assurer la normoxie chez le nouveau-né après un épisode HI. Il a été démontré qu’une augmentation de la FiO2 est associée à des résultats plus

défavorables chez les nouveau-nés soumis à une hypothermie du corps entier.9

La résistance vasculaire pulmonaire peut parfois être augmentée chez les patients faisant l’objet d’une HT.8 Un essai de faible envergure sur l’innocuité a rapporté une augmentation de l’hypertension pulmonaire persistante nécessitant l’inhalation de monoxyde d’azote chez les nouveau-nés soumis à une hypothermie. Dans la méta-analyse la plus récente englobant quatre essais ayant étudié cet effet indésirable, aucune augmentation de l’hypertension artérielle pulmonaire persistante ni du recours à l’inhalation de monoxyde d’azote chez les nouveau-nés soumis à une hypothermie n’a été constatée.1 L’hypertension pulmonaire persistante est généralement traitée selon un protocole standard par inhalation de monoxyde d’azote. La nécessité d’un recours à l’oxygénation extracorporelle est peu fréquente, mais pas contre-indiquée au cours d’une HT.7

Système endocrinienUn ralentissement du métabolisme de base à hauteur de jusqu’à 8 % à chaque fois que la température centrale est abaissée d’un degré entraîne une diminution de l’utilisation du glucose.10 L’HT peut également potentiellement affecter les niveaux d’insuline, de catécholamine et de cortisol mais ne semble pas augmenter le risque d’hypoglycémie chez les nouveau-nés traités pour un épisode HI et pourrait d’ailleurs réduire ce risque chez les nouveau-nés faisant l’objet d’une hypothermie du corps entier.1,10 Il est probable que toute altération de la glycémie soit due à la gravité de l’épisode HI. Le profil glycémique précoce des nouveau-nés atteints d’une encéphalopathie ischémique-hypoxique modérée à sévère est corrélé au risque de défaillance multi viscérale et à l’efficacité de l’hypothermie thérapeutique. Dans l’étude CoolCap, seuls les nouveau-nés présentant une hyperglycémie précoce ont bénéficié de façon significative de l’hypothermie thérapeutique.11

Les frissons associés à l’hypothermie ainsi que l’augmentation des taux de catécholamine et de cortisol associée à un épisode HI peuvent accélérer le métabolisme de base et limiter l’efficacité de l’HT.10 Une sédation par morphine peut atténuer cette réponse. L’usage de médicaments opiacés a été décrit comme méthode de sédation courante dans au moins une étude de grande ampleur portant sur l’HT.12

Complications rénales et électrolytiquesLes altérations de la résistance hémodynamique et périphérique associées à un épisode HI et à l’hypothermie, ainsi que les altérations du pH et de l’insuffisance rénale aiguë (IRA) concomitante, peuvent affecter les compartiments liquidiens et entraîner des mouvements d’eau ainsi que des anomalies électrolytiques.8 Le potassium pénètre dans les cellules à mesure que la température centrale

Effets sur le système respiratoireDe nombreux patients sont intubés et ventilés dans le cadre de la réanimation et le restent pendant toute la durée de l’HT. Il s’agit d’une précaution justifiée chez les patients présentant une encéphalopathie très développée, avec des sécrétions excessives et un réflexe pharyngé absent. Les besoins en oxygène et en pression positive du nouveau-né sont parfois faibles et il existe un risque d’hyperventilation et d’hypocapnie. La normocapnie peut être difficile à atteindre initialement, dans la mesure où le nouveau-né peut être tachypnéique en réponse à une acidose métabolique survenant à la suite d’un épisode hypoxique périnatal sévère. En pratique, l’extubation des patients tachypnéiques soumis des paramètres ventilatoires faibles n’est associée à aucune inhalation cliniquement significative.7

COMPLICATIONS ET FACTEURS DE RISQUE ASSOCIÉS À L’HYPOTHERMIE THÉRAPEUTIQUE - PRÉVENTION ET PRISE EN CHARGE

© Drägerwerk AG & Co. KGaA 4

diminue, mais le risque d’hypokaliémie chez les nouveau-nés ne semble pas plus important. Selon la revue systématique Cochrane, les essais cliniques ont montré que 42 % des patients présentaient un taux de potassium sérique inférieur à 3,5 mmol/l mais qu’il n’existait pas de différence entre les groupes normothermique et hypothermique.1 Des altérations du volume intravasculaire peuvent également entraîner une augmentation du risque d’hyponatrémie. Au vu du risque d’IRA, une administration adéquate de liquide est recommandée afin d’éviter toute surcharge liquidienne. Un faible taux de magnésium a été noté chez des patients recevant une nutrition parentérale au cours d’une HT. La plupart des protocoles de refroidissement suggèrent le maintien de taux de magnésium supérieurs à 1,0 mmol/l.8

Les reins sont particulièrement vulnérables lors d’un épisode HI mais il est peu probable que le débit sanguin glomérulaire soit particulièrement affecté par l’HT. Les méta-analyses n’ont pas permis de démontrer de différences statistiquement significatives entre les bras normothermique et hypothermique en matière d’IRA, et aucun nouveau-né n’a nécessité de dialyse. Cependant, il existe une tendance non significative à la réduction du risque grâce à l’hypothermie.1 Bien que l’hypothermie permette d’éliminer les hormones anti-diurétiques, aucune différence en matière d’oligurie n’a été observée dans la méta-analyse portant sur 6 essais ayant étudié cette complication.1,13 Les nouveau-nés chez qui la surcharge liquidienne compromet la fonction pulmonaire pendant le traitement par hypothermie peuvent bénéficier de l’administration de doses occasionnelles de diurétiques de l’anse afin de tenter de transformer l’insuffisance rénale oligurique en insuffisance rénale non oligurique, et ainsi d’atténuer la surcharge liquidienne.7

CoagulopathieLes nouveau-nés atteints d’un accident HI périnatal font souvent l’objet d’études de coagulation anormale et les effets de l’hypothermie sur la coagulation doivent être pris en compte lors de la mise en place d’une HT. Une hypothermie légère peut avoir des effets importants sur la coagulation sanguine et des altérations fonctionnelles et quantitatives des plaquettes, de la fibrinolyse et de la fonction des enzymes de la coagulation ont été décrites à des températures inférieures à < 34 °C.10 La coagulopathie, définie comme tout trouble nécessitant un traitement afin de maintenir ou de rétablir une hémostase normale, est survenue chez 31 % des nouveau-nés présents sur le registre des cas d’hypothermie UK TOBY6. Les nouveau-nés doivent faire l’objet d’une surveillance tout au long du traitement afin de détecter des paramètres de coagulation anormaux et des signes de coagulopathie, tels qu’un suintement aux sites de ponction, la présence de pétéchies ou l’apparition de sécrétions sanglantes. Lorsque l’HT est initiée conformément aux protocoles de refroidissement publiés, celle-ci ne semble pas compromettre davantage la coagulation. La méta-analyse Cochrane a révélé que les patients faisant l’objet d’une hypothermie présentaient un risque de thrombocytopénie significativement plus élevé, ce risque étant plus prononcé chez les patients faisant l’objet d’un refroidissement sélectif de la tête. Cependant, aucun effet significatif sur la coagulopathie ou sur la coagulopathie entraînant une thrombose ou une hémorragie majeure n’a été noté.1 La prise en charge de la coagulopathie s’apparente à celle pratiquée chez les nouveau-nés non soumis à une hypothermie, avec l’administration de produits dans le sang ; il convient toutefois de minimiser la surcharge

liquidienne chez les patients déjà oliguriques.7

Nutrition et risque d’entérocolite nécrosanteEn raison des préoccupations relatives aux complications intestinales associées à un épisode hypoxique-ischémique, de nombreux médecins interrompent l’alimentation entérale pendant la période d’hypothermie, optant pour un soutien parentéral en liquides, en électrolytes et en nutriments afin d’obtenir une hydratation adéquate et une normoglycémie. Une incidence faible de 1 à 2 % a été rapportée et aucune différence en matière d’incidence d’entérocolite nécrosante entre les nouveau-nés en normothermie et ceux ayant fait l’objet d’une hypothermie n’a été notée au cours des essais.9 Certains centres ont

InfectionBien que l’HT ne semble pas avoir d’effet significatif sur la sepsie1, les protocoles de refroidissement préconisent la mise en route d’une antibiothérapie empirique à large spectre en raison du lien entre septicémie à apparition précoce et encéphalopathie néonatale.6 Les antibiotiques sont généralement interrompus après la résolution de la septicémie au bout de 36 à 48 heures d’incubation de culture et en fonction de l’évolution clinique du nouveau-né. La gentamicine et l’ampicilline ou la pénicilline sont généralement les médicaments privilégiés. Les taux de gentamicine résiduels doivent être utilisés pour orienter le choix de la posologie. Selon les données issues des deux essais sur le refroidissement du corps entier ayant étudié les effets de l’HT sur les taux de leucocytes, les nouveau-nés hypothermiques présentaient une neutropénie ou une leucopénie importante, mais cet effet n’était plus apparent une fois les données combinées à celles des autres essais ayant étudié ces effets.1

D-6

671-

2018

COMPLICATIONS ET FACTEURS DE RISQUE ASSOCIÉS À L’HYPOTHERMIE THÉRAPEUTIQUE - PRÉVENTION ET PRISE EN CHARGE

© Drägerwerk AG & Co. KGaA 5

recours à une alimentation entérale non nutritive pendant l’hypothermie, sans augmentation apparente de l’entérocolite nécrosante. L’HT ne semble pas avoir d’effet significatif sur la fonction hépatique.1

Métabolisme et clairance des médicamentsLes altérations physiologiques dues à l’HT et à l’épisode HI se traduisent par des altérations des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, ce qui peut entraîner des taux plasmatiques insuffisants ou toxiques et par conséquent une dégradation de l’état général des patients. Globalement, l’hypothermie diminue la clairance des médicaments mais peut diminuer ou augmenter leur volume de distribution en altérant le volume sanguin intravasculaire, la perfusion des organes et les processus métaboliques enzymatiques. En outre, le stade de développement des organes peut jouer un rôle dans la clairance des médicaments15. Il a été rapporté que le métabolisme d’agents tels que le phénobarbital, la morphine, le topiramate et le vécuronium dans le foie est ralenti pendant l’HT, entraînant une augmentation de la concentration ou une accumulation des agents au cours du traitement par hypothermie. Une surveillance étroite des taux sériques d’anticonvulsifs et du niveau clinique de sédation et de paralysie est justifiée au cours du traitement par hypothermie.7 Les agents soumis à une excrétion rénale doivent également être utilisés avec prudence car l’hypothermie peut affecter le débit de filtration glomérulaire. L’HT est associée à des altérations des propriétés pharmacocinétiques de la gentamicine, avec une réduction de 25,5 % de la clairance de la gentamicine chez les nouveau-nés atteints ayant subi un épisode hypoxique-ischémique.16

Complications cutanéesLa nécrose graisseuse sous-cutanée (NGSC) du nouveau-né est une inflammation autolimitée du tissu adipeux sous-cutané. Elle se développe généralement au cours de la première semaine de vie du nouveau-né à terme. L’asphyxie à la naissance est un facteur de risque connu mais il a été suggéré que l’HT était un facteur de risque supplémentaire dans le développement d’une NGSC. Les complications incluent des douleurs, la formation de cicatrices et une hypercalcémie asymptomatique pouvant survenir plusieurs semaines après la détection de la NGSC.1 L’utilisation du mode à gradient variable sur les dispositifs d’HT peut réduire l’incidence des complications cutanées.17

Défis associés au réchauffementLa transition de l’hypothermie à la normothermie doit impérativement se faire de façon progressive, à une vitesse ne dépassant pas 0,5 °C par heure afin d’éviter toute complication. Au cours du réchauffement, la vasoconstriction de la peau subit une dilatation et une hypotension peut survenir si le lit vasculaire est sous rempli.9 Si cela se produit, le nouveau-né peut nécessiter un bolus de liquide. Une échocardiographie et une surveillance du lactate plasmatique sont utiles afin d’orienter le traitement par liquides. Une apnée survient également parfois chez les enfants qui respirent spontanément durant la phase de réchauffement, ce qui nécessite alors la mise en place d’une assistance respiratoire. Une augmentation de la température peut également affecter la clairance des médicaments, leurs taux pouvant alors devenir sous-thérapeutiques, et des crises convulsives ont été rapportées au cours de cette phase.7 Il est important de poursuivre une surveillance étroite du nouveau-né pendant le réchauffement, y compris une surveillance de l’activité EEG, car les crises peuvent survenir de façon sub-clinique.

RésuméSelon les données issues d’études de grande ampleur sur le refroidissement thérapeutique, la mise en place d’une hypothermie légère pour la prise en charge des épisodes hypoxiques-ischémiques chez les nouveau-nés à terme ou peu prématurés est sûre et efficace en ce qui concerne les paramètres définis par les essais. L’HT n’augmentant pas la sévérité des complications affectant les différents organes du corps, les avantages de la thérapie surpassent largement les risques. Les quelques effets indésirables qui peuvent survenir s’inversent avec le réchauffement des patients ; toutefois, il convient d’assurer une surveillance étroite du nouveau-né tout au long du traitement ainsi que de porter une attention particulière aux posologies des médicaments et aux intervalles d’administration.

Prise en charge du stress hypothermique et de la douleurLe pronostic du rétablissement consécutif à l’épisode hypoxique, à la prise en charge clinique et à l’HT dépend directement des effets physiologiques de la réponse au stress. Selon l’essai neo.nEURO.network, durant lequel des médicaments opiacés étaient couramment utilisés, les effets neuro protecteurs d’une hypothermie associée à l’administration de morphine étaient supérieurs de façon statistiquement significative par rapport aux résultats des autres essais publiés.12 Toutefois, certains auteurs mettent en garde contre l’utilisation d’opiacés et citent des données précliniques suggérant une augmentation de la mortalité. Ils suggèrent en outre qu’une accumulation toxique d’agents analgésiques peut survenir aux doses conventionnelles en raison de la clairance retardée qui résulte de l’HT.14

COMPLICATIONS ET FACTEURS DE RISQUE ASSOCIÉS À L’HYPOTHERMIE THÉRAPEUTIQUE - PRÉVENTION ET PRISE EN CHARGE

© Drägerwerk AG & Co. KGaA 6

1. Jacobs SE, Berg M, Hunt R, Tarnow-Mordi WO, Inder TE, Davis PG. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev. 2013

Jan 31;(1):CD003311.

2. Montaldo P, Pauliah SS, Lally PJ, Olson L, Thayyil S. Cooling in a low-resource environment: lost in translation. SeminFetal Neonatal Med. 2015 Apr;20(2):72–9.

3. Shankaran S. Therapeutic hypothermia for neonatal encephalopathy. CurrOpinPediatr. 2015 Apr;27(2):152–7.

4. Gebauer CM, Knuepfer M, Robel-Tillig E, Pulzer F, Vogtmann C. Hemodynamics Among Neonates With Hypoxic-Ischemic Encephalopathy During Whole-Body

Hypothermia and Passive Rewarming. Pediatrics. American Academy of Pediatrics; 2006 Mar 1;117(3):843–50.

5. Gunn AJ, Laptook AR, Robertson NJ, Barks JD, Thoresen M, Wassink G, et al. Therapeutic hypothermia translates from ancient history in to practice. Pediatr Res. 2017

Jan;81(1-2):202–9.

6. Azzopardi D, Strohm B, Linsell L, Hobson A, Juszczak E, Kurinczuk JJ, et al. Implementation and Conduct of Therapeutic Hypothermia for Perinatal Asphyxial

Encephalopathy in the UK – Analysis of National Data. PLoS One. Public Library of Science; 2012 Jun 13;7(6):e38504.

7. Sarkar S, Barks J. Management of neonatal morbidities during hypothermia treatment. SeminFetal Neonatal Med [Internet]. 2015 Apr;20(2):97-102.

8. Wood T, Thoresen M. Physiological responses to hypothermia. SeminFetal Neonatal Med [Internet]. 2015 Apr;20(2):87-96.

9. Thoresen M. Supportive care during neuroprotective hypothermia in the term newborn: adverse effects and their prevention. ClinPerinatol. 2008 Dec;35(4):749–63–vii.

10. Zanelli S, Buck M, Fairchild K. Physiologic and pharmacologic considerations for hypothermia therapy in neonates. J Perinatol. 2010 Dec 23;31(6):377–86.

11. Basu SK, Salemi JL, Gunn AJ, Kaiser JR. Hyperglycaemia in infants with hypoxic–ischaemic encephalopathy is associated with improved outcomes after therapeutic

hypothermia: a post hoc analysis of the CoolCap Study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. BMJ Publishing Group; 2017 Jul 1;102(4):F299–F306.

12. Simbruner G, Mittal RA, Rohlmann F, Muche R, neo.nEURO.network Trial Participants. Systemic hypothermia after neonatal encephalopathy: outcomes of neo.

nEURO.network RCT. Pediatrics. 2010 Oct;126(4):e771–8.

13. Sarkar S, Barks JD. Systemic complications and hypothermia. SeminFetal Neonatal Med. 2010 Oct;15(5):270–5.

14. Wassink G, Lear CA, Gunn KC, Dean JM, Bennet L, Gunn AJ. Analgesics, sedatives, anticonvulsant drugs, and the cooled brain. SeminFetal Neonatal Med. 2015

Apr;20(2):109-14.

15. Pokorna P, Wildschut ED, Vobruba V, Van Den Anker JN, Tibboel D. The Impact of Hypothermia on the Pharmacokinetics of Drugs Used in Neonates and Young Infants.

Curr Pharm Des. 2015;21(39):5705–24.

16. Mark LF, Solomon A, Northington FJ, Lee CKK. Gentamicin pharmacokinetics in neonates undergoing therapeutic hypothermia. Ther Drug Monit. 2013 Apr;35(2):217-22.

17. Filippi L, Catarzi S, Padrini L, Fiorini P, la Marca G, Guerrini R, et al. Strategies for reducing the incidence of skin complications in newborns treated with whole-body

hypothermia. J MaternFetal Neonatal Med. Taylor & Francis; 2012 Mar 27;25(10):2115–21.

RÉFÉRENCES :

IMPRINT

SINGAPOUR Bureau régional pour la région AAA (Asie, Australie, Afrique)Draeger Singapore Pte Ltd25 International Business Park #04-20Singapour 609916

www.draeger.com

PD

F 90

16