3מצגת

Innate Immunity - 2

המערכת המולדת

'חלק ב

Natural Killer Cells

Complement

Components of Innate Immunity

1

2

3

The Cells of the Innate Immune

The most numerous effector cells of the innate immune system are bone

marrow-derived cells that circulate in the blood and migrate into tissues.

These include cells of the myeloid lineage : neutrophils, mononuclear

phagocytes, and dendritic cells.

Cells of the lymphocyte lineage : natural killer cells.

לא ספציפי לאנטיגן

בעל ציטופלזמה גרנולרית

מסוגל להכיר ולהרוג תאים

:לא נורמליים בגוף כמו

תאי סרטן

תאים המודבקים בוירוסים

מתפתח מתא אבlymphoid

ומסתובב בצירקולציה

The term natural killer derives from the fact that if these cells are

isolated from the blood or spleen, they kill various target cells

without a need for additional activation .

NK cells are larger than T and B lymphocytes, have distinctive

cytoplasmic granules, and are functionally identified by their ability

to kill certain lymphoid tumor cell lines in vitro without the need for

prior immunization or activation.

NK cells

תאי ה- NK והפונקציה שלהם היא , י סוגים שונים של רצפטורים "משופעלים ע

.בשלב המוקדם של ההדבקהבהגנה של המאחסן

תאי ה- NK מופעלים בתגובה לאינטרפרון ולציטוקינים המופרשים מהמקרופג'

.שפגש את הפתוגן

הפעלת תאי ה-NK שהודבקו בוירוסים: נועדה לפגוע בתאים לא נורמאלים בגוף,

.או שחל בהם שינוי סרטני

י תאי ה"מנגנון הפעולה של ההרג הנעשה ע- NK מכיל:

.גרנולות ציטוטוקסיות המשתחררות לתוך שטח פני התא המכיל את הפתוגן( 1

המסוגלים לחדור את, perforins and granzymesחלבונים אפקטורים בשם ( 2

.ממברנת התא ולהשרות את תהליך האפופטוזיס

NK cells-mechanism of action

NK cells possess receptors for self molecules that

inhibit their activation against uninfected host

cells.

1) direct recognition of changes in cell-surface

glycoproteins induced by metabolic stress like

malignant transformation ,viral or bacterial infection,

2) together with recognition of “altered self”, which

involves changes in the expression of MHC I

molecules.

NK cells are activated by a combination of:

adi

Typewritten Text

התגובה של התא :מביא ליד ביטוי נאת המול MICA וMICB ואלו אותות מצוקה,ומול' MXCALLS1 מתרבות

NK cell killing depends on the balance between

activating and inhibitory signals.

NKעיכוב פעילות תאי

בהפעלת הרצפטור של תאיNK ישנה

,הכרה של ליגנדים על גבי תאי המטרה

הפעלה של , בעקבותיה

protein tyrosine kinase (PTK),

פעילותPTK י רצפטורים מעכבים"מעוכבת ע

MHC I, את מולקולות העצמי אשר מזהים

ומפעילים את האנזים

protein tyrosine phosphatase (PTP).

תאיNK לא הורגים תאי גוף בריאים המכילים

. MHC Iאת מולקולות

No Killing!

NK הפעלה של תאי

וירוס או חיידק,טומור(בזיהוי סיגנל של עקה),

,MHC I בביטוי מולקולות ,עיכוב , ישנה ירידה

הרצפטורים המעכבים של תאי ה- NK

,אינם קשורים והסיגנל לעיכוב אובד

הפעילות של הרצפטורים להפעלה לא מעוכבת

והם פועלים במסלול ההרג של התא הפגוע

.ובשחרור ציטוקינים

Killing!

Natural Killer (NK) Cells

Are lymphocytes related to T-cells

Provide first line of cell-mediated defense

account for 5% to 10% of all lymphocytes in the

circulation. Considered to be part of the innate immune system

Possess an array of surface receptors that allow them to

fight viruses, bacteria, parasites and malignant cells

NK cells destroy tumors in a non-specific fashion

NKs are stimulated by interferon

NKs attack cells that lack class-1 MHC antigens

Kill with perforins and granzymes

Interferons (IFNs) are antiviral proteins produced by cells in

response to viral infection.

שהם נקראים כך משום

:מפריעים לחלוקה של הנגיף

Interfere with viral replication.

INFα , INFβ

נקשרים לרצפטור ל- IFN

.פני כל התאים-שנמצא על

אלו הם חלבונים הנוצרים כתוצאה

.מאינטראקציה שבין הוירוס ובין התא

הם סוג של ציטוקינים .

מולקולות הוירוס ,ds RNA ארוכות

TLR-3.י "מוכרות ע( אלפי נוקלאוטידים(

ה- TLR-3 גורמים לאינדוקציה של יצירת האינטרפרון.

מונעים את התפשטות: פעילותם

.לתאים בריאים הוירוס

ה- IFN-α and IFN-β י התאים המודבקים ואז"מופרשים ע

, interferon receptorsמתקשרים לרצפטורים

.פ שטח התאים המודבקים ואלה שלידם"המצויים ע

מצומד למערכת, בדומה לרצפטורים של ציטוקינים אחרים , הרצפטור לאינטרפרון

Janus-family tyrosine kinase -ה

משרה במהירות שיעתוק של גנים חדשים כמו ה, מסלול זה- Janus-family kinases

, STATs -ואלה מבצעים פוספולריזציה של מפעילי שיעתוק אחרים כמו ה

,אשר עוברים לגרעין ומפעילים שיעתוק של מספר גנים נוספים

:פעולות עיקריות 3 -כשהתוצאה שלהם מתבטאת ב

מנגנון הפעולה של האינטרפרונים

The interferons (IFN)-α and -β have three

major functions:

:י הוירוס "הם מגינים על התאים הבריאים מפני הידבקות ע ( :1

,של הוירוס mRNA -בהפעלת גנים הגורמים להרס ה(א

.בעיכוב התרגום של חלבוני הוירוס ( ב

ברוב MHC-1 -הם מסוגלים להשרות ביטוי של חלבוני ה: (2 ובכך הם מגבירים את העמידות, סוגי התאים בגוף

.NK -של התאים לפעולת תאי ה

.

ההורגים באופן כזה את התאים NK -מפעילים את תאי ה ( :3

.אשר הודבקו בוירוס בלבד ולא תאים בריאים

האינטרפרונים משרים יצירה של מספר של חלבונים בתאים המודבקים אשר מטרתם

.למנוע את ההתרבות של הוירוס בתוכם

דוגמאות:

השראת האנזים oligoadenylate synthetase הוא אחראי להפעלת

endoribonuclease אשר גורמות לפירוק של ה-RNA הוירלי.

השראת חלבון בשםMx הידוע כנדרש בתא לעמידות התאית להתרבות וירוס השפעת.

עכברים אשר חסרים את הגן ל- Mx הם חשופים להדבקות חוזרות ונשנות של וירוס

.מה שלא קיים בעכברים הנורמאליים, השפעת

( 2 )מנגנון הפעולה של האינטרפרונים

Natural killer cells (NK cells)and interferons are an early component of the host

response to virus infection.

תאיNK יחד עם האינטרפרון

,שולטים על ההתרבות של הוירוסים

אך אינם מסוגלים לסלק סופית

.אותם

תהליך החיסול הסופי של הוירוסים נעשה

.ספציפיים שנוצרים מאוחר יותר Tי תאי "ע

ללא פעילות תאי ה- NK ,רמת הוירוס

היתה כה גבוהה שהיתה מסוגלת להיות

.סופנית לגוף

Components of Innate Immunity

1

2

3

The Complement System

מערכת המשלים

מערכת המשלים שייכת למערכת ההגנה הלא ספציפית.

י הפתוגנים"מופעלת עמערכת המשלים ,

: ותוצרי פעולתה מאתחלים ומפעילים

י המקרופג"את תהליך הבליעה של הפתוגן ע,'

את ההרג של הפתוגן

ואת ההפעלה של התהליך הדלקתי.

The activation of the complement system may be initiated by

three distinct pathways which lead to formation of the

membrane attack complex.

Activity is triggered by binding of antibodies to antigens

(classic pathway) and by unique polysaccharide coating

of bacteria (alternative pathway)

The Complement System

?לשם מה -מערכת המשלים

Binding of antibodies to antigens does not by itself destroy

antigens or pathogens.

Antibodies label targets for complement system attack and also

stimulate opsonization (the ability of antibodies to stimulate

phagocytosis).

ים לעכל ולהרוס את הפתוגן 'מערכת המשלים עוזרת למקרופג

י עזרה למנגנון הבליעה של הפתוגן"ע

Is a series of proteins whose activation forms a membrane attack complex which perforates a cell causing it to undergo lysis

Complement proteins can be subdivided into 3 functional groups:

C1 - recognition

C4, C2, C3 - activation

C5-C9 - attack (complement fixation)

These form the membrane attack complex

The Complement System

C4, C2, C3 - activation

Pathways of complement activation

C5-C9 - attack (complement fixation)

Membrane Attack Complex

C5b and C6 - C9 are inserted into bacterial cell

membrane, forming membrane attack complex

This creates large pore in membrane, causing osmotic

influx of H2O, lysis, and cell death

Complement Fragments

C4a, C4b …

They are liberated during activation and have a number of effects, including:

Attracting phagocytes (chemotaxis)

Phagocytes have receptors for C3b which can serve as bridge to victim cell (opsonization)

C3a and C5a stimulate mast cells to release histamine

which increases blood flow and capillary permeability,

bringing in more phagocytes.

Pathways of complement activation

B-1תאי

. CD5י ביטוי של "מאופיינים ע

שמזהים IgMמפרישים נוגדנים מסוג

. פוליסכרידים

מסוגלים לפעול כנגד פתוגנים שונים

.צורך בזיכרון חיסוני ללא

(א ( סיכום

י פתוגנים רבים"גופינו חשוף להדבקות ע.

הפתוגנים שונים זה מזה באופן ניכר מה שמחייב מערכת חיסונית שתתן מענה בהתאם.

תאי האפיתל הם מנגנון ההגנה הראשוני של הגוף.

ים'י מקרופאג"חיידקים שחודרים מנגנון זה נחשפים מיידית להתקפה ע.

מערכת ההגנה הראשונית של גופנו נקראתInnate Immunity . מערכת זו מורכבת ממנגנונים

.שונים המוכנים לתקוף ישירות וללא צורך באקטיבציה או פרוליפרציה מוקדמים

המוקדמת של המערכת החיסונית כנגד הדבקה פועלת במספר מנגנונים שמכוונים האינדוקציה

.כנגד סוגים שונים של פתוגנים

י תאים "בחלק מן התהליך מופרשים ציטוקינים הנוצרים כתוצאה מבליעה של פתוגנים ע

.פגוציטים

אין . התאים המוקדמים האלו מוכנים לפעול מידית ויש להם מספר רצפטורים בעלי שונות מוגבלת

.לתאים אלו צורך בזיכרון חיסוני כדי לפעול

2, גורמים להפרשה של חלבונים ספציפיים מהכבד( 1: לציטוקינים יש שלוש פעילויות עיקריות )

שגורמים לגיוס תאים שונים , במקום האינפקציה, יוצרים שינויים( 3, יכולים להעלות את חום הגוף

.של מערכת החיסון למקום האינפקציה

IFNs תאים של מערכת החיסון והם גורמים לעצירה של רפליקצית וירוסים " מיוצרים ע

.NK cellsולאקטיבציה של

B1 cells ו- NK cells הם תאים שמסוגלים לפעול כנגד פתוגנים שונים ללא צורך בזיכרון

.חיסוני

אחזקת הפתוגן בביקורת עד כניסת מערכת , למנגנונים הללו יש חשיבות באלימינציה של וירוסים

Adaptive Immunity -לפעולה וההשפעות שלהם על ה Adaptive Immunity -ה

(ב ( סיכום

Components of Innate Immunity

33

:ים'תיפקוד המקרופג י תוצרים כמו ה"מופעלים ע-LPS (מהחיידקים ) וחומרים כמוIFN-γ המופרש מתאיNK

ים מובילה להפעלת פקטורי שעתוק 'פעילות המקרופג.

משעתקים גנים שונים וגורמים ליצירת חלבונים אשר מתווכים, אלה

.את הפעילות של התאים הללו