Mecanismos moleculares de la metformina

JUSTO LUIS LOPEZ CARBONEL

MR2 ENDOCRINOLOGIA HNGAI

La metformina es una biguanida que se origina de la lila francesa (galega officinalis),conocida hace varios siglos por reducir los síntomas de la diabetes mellitus.Witters LA 2001 The blooming of the French lilac. Journal of Clinical Investigation 108 1105–1107.

Fue introducida en 1957 y comercializada en Francia en 1979.

Se ha demostrado que la Metformina estimula AMPK en el hígado y en el músculo. Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X,

Fenyk-Melody J,WuM, Ventre J, Doebber T, FujiiNet al. 2001 Role of AMP-activatedprotein kinase in mechanism of metformin action. Journal of Clinical Investigation 108 1167–1174.

Esto estimula la captación de glucosa en el músculo, induce oxidación de ácidos grasos en el hígado e inhiben producción hepática de glucosa y expresión de enzimas lipogénicas.

AMPK es una evolutivamente conservada serina/treoninakinasa con una subunidad alfa catalítica y subunidades beta y gamma regulatorias, formando un complejo heterotrimétrico.

Dos genes que codifican isoformas de las subunidades α y β (α1, α2, β1 y β2) y tres genes para la subunidad γ (γ1 - γ3).

La α2 predominantemente se encuentra en el músculo esquelético y cardíaco, mientras que, las α1 y α2 están distribuidas en forma equitativa en la AMPK del hígado.

En el tejido adiposo la α1 es la principal subunidad expresada y constituye la mayor parte de la actividad de AMPK.

La AMPK se activa por fosforilación por acción de una o más AMPK cinasas. Sin fosforilación no actividad de la AMPK para sus sustratos.

La fosforilación de la AMPK se da en la subunidad α en la treonina 172 que se encuentra en el asa de activación.

Se ha demostrado que la cinasa de treonina, LBK1, codificada en el gen supresor de tumor del síndrome Peutz-Jegher, es necesaria para la activación de la AMPK en respuesta al estrés.

La pérdida de la actividad de la LBK1 en el hígado del ratón adulto lleva a la pérdida completa de la actividad de la AMPK y se asocia con hiperglicemia. Shaw RJ, Lamia

KA, Vasquez D, Koo SH, Bardeesy N, Depinho RA, Montminy M & CantleyLC 2005 The kinase LKB1 mediates glucose homeostasis in liver and therapeutic effects of metformin. Science 310 1642–1646.

La hiperglucemia se debe en parte a un incremento en la trascripción de genes gluconeogénicos.

De particular importancia es el incremento en la expresión del PPAR-γ co-activador 1α que maneja la gluconeogénesis.

La disminución de la actividad del PGC-1α resulta en la normalización de los niveles de glucosa sanguínea en ratones deficientes de LBK1. Shaw RJ, Lamia KA, Vasquez D, Koo SH, Bardeesy N, Depinho RA, Montminy M & Cantley LC 2005 The kinase LKB1 mediates glucose homeostasis in liver and therapeutic effects of metformin. Science 310 1642–1646

AMPK también regulada por el AMP.

Los efectos del AMP son: una activación alostéricadirecta y el hacer a la AMPK un mal sustrato para la defosforilación.

Debido a que el AMP afecta tanto la proporción de fosforilación de la AMPK en la dirección positiva y de defosforilación en la dirección negativa, la cascada es ultrasensible.

Por lo que una pequeña elevación en niveles de AMP puede inducir un incremento dramático en la actividad de la AMPK.

También existe regulación alostérica negativa de la AMPK y se hace por la fosfocreatina.

Como se indico anteriormente, las unidades β de la AMPK tienen un dominio para unirse al glicógeno (GBD).

En el músculo, un alto contenido de glicógeno reprime la actividad de la AMPK y es el resultado de la interacción entre el dominio que se une al glicógeno de la enzima con el glicógeno, aunque esto no se ha demostrado directamente.

También se ha demostrado que la AMPK es activada por receptores que están acoplados a la fosfolipasa C-γ (PLC-γ) y por citocinas secretadas por el tejido adiposo (adipocinas) tales como la leptina y la adiponectina.

La captación de glucosa, por parte del músculo, constituye el 70% de la glucosa que se saca de la sangre en los humanos. Este proceso se encuentra marcadamente impedido en individuos con diabetes tipo 2.

La activación de la AMPK juega un papel importante en la inducción del reclutamiento de GLUT4 a la membrana celular, aunque esto no es exclusivo de la activación de la AMPK.

Además, hay alguna demostración de que la AMPK puede regular el transporte de glucosa por medio del transportador GLUT1. Un incremento en la toma de glucosa resultará en un incremento en la glucólisis y en la producción de ATP. BarnesK, IngramJC, PorrasOH, Barros LF,

Hudson ER, Fryer LG, Foufelle F, Carling D, Hardie DG & Baldwin SA 2002 Activation of GLUT1bymetabolic and osmotic stress: potential involvement ofAMPactivated protein kinase (AMPK). Journal of Cell Science 115 2433–2442

Mientras estrés y el ejercicio son inductores poderosos de la actividad de la AMPK en el músculo esquelético, se han identificado reguladores adicionales de su actividad. Fármacos que sensibilizan a la insulina de la familia de la tiazolidinediona (activadores de PPAR-γ) así como también el fármaco hipoglicemiantemetformina ejercen parte de su efecto por medio de la regulación de la actividad de la AMPK.

Dentro del músculo esquelético y el corazón, la activación de la AMPK lleva a la fosforilación e inhibición de la acetil-CoA carboxilasa (ACC).

Esta inhibición resulta en la caída en el nivel de malonil-CoA que en si mismo es un inhibidor de la carnitina palmitoiltransferasa I (CPT I).

Con la caída en el inhibidor de la CPT I ocurrirá un incremento concomitante de la β-oxidación de los ácidos grasos en la mitocondria

Un incremento en la oxidación de los ácidos grasos, como los incrementos en la glucólisis, llevara a aumentar la producción de ATP.

Además de la ACC, se ha demostrado que la AMPK fosforila y así regula las actividades de la HMG-CoAreductasa (HMGR); lipasa sensible a hormonas (HSL); glicerofosfato aciltransferasa (GPAT); malonil-CoAdecarboxilasa (MCD;); sintasa de glicógeno, (GS) y creatin cinasa (CK).

Por tanto, los efectos de la activación de la AMPK no solamente afectan la homeostasis de la glucosa y el metabolismo de los ácidos grasos sino a toda la homeostasis energética incluyendo al metabolismo del glicógeno, metabolismo del colesterol y de la fosfocreatina.

La Metformina NO ACTIVA AMPK directamente, sino inhibiendo el complejo I de la cadena respiratoria con incremento consecuente de ratio AMP:ATP.

Se ha reportado que LKB1 media en la activación de AMPK en el hígado. Shaw RJ, Lamia KA, Vasquez D, Koo SH, Bardeesy N,

Depinho RA, Montminy M & Cantley LC 2005 The kinase LKB1 mediates glucosehomeostasis in liver and therapeutic effects of metformin. Science 310 1642–1646.

Por el contrario Metformina inhibe AMPK en el hipotálamo. Chau-Van C, Gamba M, Salvi R, Gaillard RC & Pralong FP 2007

Metformin inhibits adenosine 50-monophosphate-activated kinase activation and prevents increases in neuropeptide Y expression in cultured hypothalamic neurons. Endocrinology 148 507–511.

La Metformina inhibe la fosforilación del AMPK inducida por niveles bajos de glucosa, y la expresión del mRNA del NPY.

Esto explicaría los efectos anoréxicos de la metformina

Se ha demostrado que la metformina reduce la síntesis de ATP mitocondrial en las células beta pancreáticas, resultando una respuesta alterada a la glucosa, inhibición de la liberación de insulina y posiblemente apoptosis. Kefas BA, Cai Y, Kerckhofs K, Ling Z, Martens G, Heimberg H,

Pipeleers D & Van de Casteele M 2004 Metformin-induced stimulation of AMP-activated protein kinase in beta-cells impairs their glucose responsiveness and can lead to apoptosis. Biochemical Pharmacology 68 409–416.

Estos últimos hallazgos son claramente no deseados, y se necesitan estudios posteriores para reevaluar los efectos a largo tiempo de la metformina sobre las células beta.

Rol de AMPK en control central de apetito AMPK se expresa en todo el cerebro, incluido en areas

que controlan la ingesta de alimentos y función neuroendocrina, como el hipotálamo y el rombencéfalo.

La actividad de AMPK esta incrementada durante el ayuno y disminuida durante realimentación.

Actividad de AMPK alta mejora las señales orexigénicas, actividad baja de AMPK suprime estas señales.