Infliximab azathioprine or combination therapy

Jean Frédéric Colombel et al

SONIC Study Group (Study of biologic and Immunomodulator Naive Patients in Crohn’s Disease)

N Engl J Med 362:1383-95;April 15, 2010

Journées DES Besançon ; Octobre 2010

Nicolas Heranney, DES Strasbourg

• Comparer efficacité– Infliximab –Azathioprine– Association Infliximab et Azathioprine – Induire et maintenir une rémission clinique

sans corticothérapie systémique• Forme modérée à sévère (CDAI 220-450)• Naïf de traitement immunosuppresseur ou

biothérapie

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• Essai randomisé, double-aveugle, multicentrique (92 centres)

• Mars 2005 – Novembre 2008• Critères d’inclusion– Age minimum : 21 ans– Crohn évoluant depuis au moins 6 semaines– CDAI : 220 – 450– Cortico-dépendant ; Pas de réponse à 4 semaines de traitement par

Mésalamine ou Budénoside• Critères d’exclusion – Grêle court – Stomie digestive– Fissure, abcès ou chirurgie abdominale récente– Tuberculose, autres granulomatoses– IDR/Radio thoracique positive– Infection opportuniste récente – Hépatite B ou C active, VIH– Sclérose en plaque, Cancer– Mutation homo ou hétérozygote TPMT

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• 3 bras : IFX+Placebo, AZA+ Placebo, AZA + IFX

• Durée de 30 semaines +/- 20 semaines• Infliximab : 5 mg/kg à S0, S2, S6 puis toutes

les 8 semaines, Azathioprine : 2,5 mg/kg/24H• Autres traitements– Mésalamine : poursuivie à même posologie– Corticoïde d’action systémique : introduit, augmenté

ou diminué jusqu’à la 14ème semaine puis diminution minimale de 5 mg par semaine

– Budénoside : pouvait être maintenue jusqu’à la 14ème semaine puis diminution de 3 mg toutes les 2 semaines jusqu’à 6mg par jour au moins

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• Critère d’évaluation principal– Rémission clinique sans corticoïde à S26

• Critères d’évaluation secondaires– Rémission clinique sans corticoïde à un autre

moment– Cicatrisation muqueuse à S26– Taux de Réponse-70 et Réponse-100–Dose de corticoïde à S0, 2, 6, 10, 26, 34, 42, 50– Evolution de la CRP entre S0 et S26

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• Evaluation efficacité et sécurité– CDAI et IBDQ : S0, 2, 6, 10, 26, 34, 42, 50– Iléocoloscopie : S0 +/- S26 si ulcérations muqueuses à

la première coloscopie• Enregistrée puis interprétée par un opérateur ignorant le

traitement et le moment de réalisation– Rémission clinique : CDAI < 150 • Rémission clinique sans corticoïde : pas de corticoïde

systémique depuis au moins 3 semaines ou pas plus de 6 mg par jour de Budénoside

– Réponse-70, Réponse-100 : baisse du CDAI de 70 ou 100 points

– Cicatrisation muqueuse : absence d’ulcération muqueuse à la semaine 26

– Recueil des effets indésirables, de l’utilisation d’autres traitements effectué pendant 54 semaines

– Dosage CRP à S0 et S26 – Recherche d’Ac anti-infliximab à S0, S30 et S46

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• Critère d’évaluation principal

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• Critères d’évaluation secondaires–Rémission clinique sans corticoïde à un

autre moment– Cicatrisation muqueuse à S26– Taux de Réponse-70 et Réponse-100–Dose de corticoïde à S0, 2, 6, 10, 26, 34, 42, 50– Evolution de la CRP entre S0 et S26

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• Critères d’évaluation secondaires– Rémission clinique sans corticoïde à un autre

moment– Cicatrisation muqueuse à S26– Taux de Réponse-70 et Réponse-100–Dose de corticoïde à S0, 2, 6, 10, 26, 34, 42, 50– Evolution de la CRP entre S0 et S26

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• Critères d’évaluation secondaires

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• Critères d’évaluation secondaires– Rémission clinique sans corticoïde à un autre

moment– Cicatrisation muqueuse à S26– Taux de Réponse-70 et Réponse-100–Dose de corticoïde à S0, 2, 6, 10, 26, 34, 42,

50– Evolution de la CRP entre S0 et S26

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Anticorps anti-IFX◦ IFX + AZA : 1 sur 116 patients◦ IFX : 15 sur 103 patients

Concentration moyenne sérique IFX plus élevée dans le groupe IFX+AZA (P<0.001)

Taux de rémission clinique sans corticoïde supérieur chez patients avec taux sérique IFX élevé

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• Effets indésirables– Identique dans les 3 bras : 89 %– Les plus fréquents : nausée, douleur abdominal,

aggravation maladie, vomissement, diarrhée, asthénie, fièvre, arthralgie, céphalée, rhinopharyngite

– Les plus graves • IFX + AZA : 15.1 %• IFX : 23.9 %• AZA : 26.7 %• Infections sévères – IFX + AZA : 7 cas– IFX : 8 cas– AZA : 9 cas

• 1 décès dans le groupe AZA (septicémie)• 2 cancers du colon dans le groupe AZA• 1 Tuberculose dans le groupe AZA + IFX

– Moins de réaction après la perfusion dans le groupe IFX +AZA versus IFX (5 % vs 16.6 % ; p < 0.001)

P = 0,04

P = 0,61P = 0,01

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• Taux de réponse clinique sans corticoïde pour AZA conforme aux données de la littérature (30 % à S26)– Corticoïde autorisée jusqu’à S14 délai efficacité

AZA– Exclusion mutation hétérozygote TPMT

exclusion patient plus susceptible de répondre à AZA

• Bénéfice association AZA-IFX non transposable au patient en échec avec AZA

• Rapport individuel Bénéfice/Risque

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Reinisch W, Panés J, Lémann M, et al. Gastroenterology 2006;130:1054-61Dubinsky et al. Gastroenterology 2000;118:705-13

Infliximab en monothérapie ou en association avec Azathioprine est significativement plus efficace que Azathioprine en monothérapie pour induire et maintenir une rémission clinique dans les formes modérées à sévères de Crohn n’ayant jamais reçu d’IFX ou AZA

Association Infliximab+Azathioprine est la plus efficace◦ Taux de rémission clinique sans corticoïde à 6 mois

de presque 60 %

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