View
12
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
UNIVERSITAS INDONESIA
ADIPOSITOKIN: KETERKAITAN ANTARA PERIODONTITIS KRONIS DENGAN DIABETES MELITUS TIPE-2
Polimorfisme Gen Adiponektin, Kadar Resistin, Adiponektin, serta Model Risiko Periodontitis
RINGKASAN DISERTASI
NATALINA 1306435272
FAKULTAS KEDOKTERAN GIGI UNIVERSITAS INDONESIA PROGRAM DOKTOR KEDOKTERAN GIGI
JAKARTA JULI 2018
i
UNIVERSITAS INDONESIA
ADIPOSITOKIN: KETERKAITAN ANTARA PERIODONTITIS KRONIS DENGAN DIABETES MELITUS TIPE-2
Polimorfisme Gen Adiponektin, Kadar Resistin, Adiponektin, serta Model Risiko Periodontitis
RINGKASAN DISERTASI
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Doktor
NATALINA 1306435272
FAKULTAS KEDOKTERAN GIGI UNIVERSITAS INDONESIA PROGRAM DOKTOR KEDOKTERAN GIGI
JAKARTA JULI 2018
ii
PROMOTOR
Prof. Dr. Elza Ibrahim Auerkari, drg, M.Biomed
Guru Besar Departemen Biologi Oral Fakultas Kedokteran Gigi
Universitas Indonesia
KO PROMOTOR Dr. Sri Lelyati, drg., SU., Sp.Perio(K)
Doktor Departemen Periodonsia
Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Indonesia
KO PROMOTOR Dr. Imam Subekti, dr., Sp.PD-KEMD
Doktor Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Indonesia
iii
DEWAN PENGUJI
Ketua:
Dr. Yuniarti Soeroso, drg., Sp.Perio(K)
Anggota:
Prof. Dr. Lindawati S. Kusdhany, drg., Sp.Pros(K)
Prof. Dr. Oedijani, drg., M.S
Prof. Anton Rahardjo, drg., MKM., PhD
Dr. Ferry Gultom, drg., M.Biomed
4
UCAPAN TERIMA KASIH
Bismillahirrahmaanirrahiim
Assalamu’alaikumwarahmatullahi wabarakatuh
Puji dan syukur saya panjatkan ke hadirat Allah SWT karena atas rahmat dan hidayahNya
saya mampu menyelesaikan pendidikan Program Doktor Ilmu Kedokteran Gigi
besertaDisertasi ini. Saya menyadari penulisan buku ini masih jauh dari sempurna. Tanpa
bantuan, bimbingan, dan dukungan dari berbagai pihak sulit bagi saya untuk
menyelesaikan penelitian dan penulisan ini. Oleh karena itu, perkenankan saya
menyampaikan terima kasih, penghargaan, dan rasa hormat kepada semua pihak yang
telah banyak membantu.
Ucapan terima kasih saya sampaikan kepada:
1. Rektor Universitas Indonesia Prof. Dr. Ir. Muhammad Anis, M.Met dan mantan
Rektor Prof. Dr. der Soz Gumilar Rusliwa Sumantri beserta para Wakil Rektor;
Dekan FKG UI Prof. Dr. M.F. Lindawati S. Kusdhany, drg., Sp.Pros(K), WD-1
Dr. Ellyza Herda, drg., M.Si., WD-2 Dr. Retno Widayati, drg., Sp.Ort(K), mantan
Dekan Prof. Bambang Irawan, drg., PhD dan Dr. Yosi Kusuma Eriwati, drg.,
M.Si. beserta para Wakil Dekan; Ketua Departemen Periodonsia drg. Hari
Sunarto, Sp.Perio(K) dan mantan Kadep Dr. Sri Lelyati, drg., SU., Sp.Perio(K);
Direktur RSKGM FKG UI Dr. Maria Purbiati Indratoto, drg., Sp.Ort(K), beserta
mantan Direktur RSKGM Chaidar Masulili, drg., Sp.Pros(K) dan Dr. Fadli
Jazaldi, drg., Sp.Ort(K) yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk
mengikuti pendidikan Doktor hingga selesai.
2. Penghargaan dan rasa terimakasih yang tidak terhingga kepada Prof. Dr. Elza
Ibrahim Auerkari, drg., M.Biomed. selaku Promotor saya yang telah memberikan
bimbingan dan dukungan sejak awal hingga selesainya Disertasi ini.
3. Penghargaan dan rasa terima kasih yang setinggi-tingginya kepada Dr. Sri Lelyati,
drg., SU., Sp.Perio(K) dan Dr. Imam Subekti, dr., Sp.PD, K-EMD selaku Co-
Promotor atas seluruh bimbingan, masukan dan saran pada penelitian ini.
4. Ketua Tim Penguji, Dr. Yuniarti Soeroso, drg., Sp.Perio(K), beserta seluruh tim
penguji, Prof. Dr. M.F. Lindawati S. Kusdhany, drg., Sp.Pros(K); Prof. Dr.
Oedijani; drg., Prof. Anton Raharjo drg., MSc., PhD; Dr. Ferry Gultom, drg.,
Universitas Indonesia
5
5
M.Biomed. atas kesediaannya menjadi penguji serta memberikan masukan,
bimbingan dan saran agar disertasi ini menjadi lebih baik.
5. Dr. Ira Tanti, drg., Sp.Pros(K) selaku Manajer Pendidikan saat ini, Dr. Sri Lelyati,
drg., SU., Sp.Perio(K) selaku Manajer Pendidikan yang terdahulu, seluruh staf
Bagian Administrasi Pendidikan, serta staf Perpustakaan FKG UI yang
memberikan dukungan dan informasi selama saya menjadi peserta didik.
6. Ketua Program Studi Doktor Ilmu Kedokteran Gigi FKG UI Dr. Ratna
Meidyawati E.H, drg., Sp.KG(K), FICD serta seluruh pengajar Program Doktor
Ilmu Kedokteran Gigi FKG UI atas bimbingannya selama masa studi penulis.
7. Ketua Laboratorium Oral Biologi FKG UI Prof. Boy M. Bachtiar, drg., M.S., PhD
dan staf (Asti, Vivi, David); Ketua Laboratorium Terpadu FK UI dan staf, serta
ketua Laboratorium Faal FK UI dan staf, yang telah memberi kesempatan untuk
menggunakan fasilitas dan membantu selama pemeriksaan laboratorium sampel
penelitian ini.
8. Direktur RSKGM FKG UI Dr. Maria Purbiati Indratoto, drg., Sp.Ort(K) saat ini
dan Dr. Fadli Jazaldi, drg., Sp.Ort(K) yang terdahulu serta seluruh staf RSKGM,
Ketua Departemen Medik Gigi dan Mulut RSCM drg. Maya A.Y Lewerissa,
Sp.Perio dan staf yang telah mengizinkan saya menggunakan fasilitas
pengambilan subjek penelitian.
9. Nadhia Anindhita Harsas, drg., Sp.Perio; Anandhara Indriani Khumaedi, dr.
Sp.PD; seluruh peserta PPDGS Periodonsia; seluruh peserta Program Profesi
FKG UI; dan seluruh subjek penelitian ini, tanpa peran serta, bantuan dan
dukungannya penelitian ini tidak dapat berjalan dengan lancar.
10. Bapak Hari dan Melissa, drg., PhD yang telah membantu dalam pengujian statistik
penelitian ini.
11. Guru Besar bidang Periodonsia FKG UI Prof. Dr. S.W.A. Prayitno, drg., SKM.,
M.ScD., PhD., Sp.Perio(K) yang telah membimbing, memberi dukungan dan
menjadi teladan sejak saya menjadi bagian Periodonsia FKG UI. Serta keluarga
besar di Departemen Periodonsia FKG UI Irene Sukardi, drg., Sp.Perio(K);
Yulianti Kemal, drg., Sp.Perio(K); Robert Lessang, drg., Sp.Perio(K); Fatimah M
Tadjoedin, drg., Sp.Perio(K); Ette Tadjoedin, drg., PhD; Sandra Olivia, drg.,
MARS, Sp.Perio; Benso Sulijaya, drg., Sp.Perio; Herlis Rahdewati, drg.,
Universitas Indonesia
6
Sp.Perio; Adityo Widaryono, drg., Sp.Perio; Dimas Ilham Hutomo, drg., Sp.Perio
dan mbak Leni Marliani.
12. Sahabat dan saudara di Program S3 FKG UI angkatan 2013: Dr. Nia Ayu
Ismaniarti, drg., MDSc. Sp.Ort(K); Evie Eida, drg., Sp.BM(K); Dr. Euis Reni
Yuslianti., drg., MSc; Dr. Gina Marinka, drg., Sp.Ort; Dr. Sri Ratna Laksmiastuti,
drg., Sp.KGA; Dr. Harryanto, drg., M.Ort, terimakasih atas kebersamaan, semua
canda, tawa, dan dukungan tanpa akhir yang telah diberikan selama masa
pendidikan ini.
13. Keluarga besar saya yang telah memberi dukungan, motivasi, dan semangat saya
dalam menjalani seluruh masa pendidikan terutama Ayah (alm) dan Ibu saya Ir.
Mochamad Haerani dan Yuliari Isjati; suami Empu Prunggono, SH serta anak
Armely Naputri, ST serta yang tiada henti mendoakan dan memberikan kasih
sayang selama ini. Kepada kakak dan adik, keluarga besar Soemarto
Hardjosoekatmo (alm) dan alm M Yahmo (alm) yang selalu mendoakan saya.
14. Staf administrasi pendidikan S-3Emy Yunara, A.Md dan teman-teman BAP,
Bapak Sukeri, Staf Perpustakaan FKG UI Bapak M. Enoh, S.E. dan kawan-kawan
yang telah membantu kelancaran proses pendidikan.
15. Panitia Promosi Doktor yang terdiri dari panitia fakultas dan panitia Departemen
Periodonsia FKG UI, atas bantuannya sehingga acara Promosi Doktor dapat
berjalan dengan lancar.
16. Kepada semua pihak yang telah membantu selama penyusunan disertasi dan
pendidikan saya, yang tidak bisa saya sebutkan satu persatu.
Pada akhirnya, saya mengucapkan terima kasih dan semoga disertasi yang saya tulis ini
bisa bermanfaat bagi banyak orang.
Wassalamu’alaikum warahmatullahi wabarakatuh.
Jakarta, 10 Juli 2018
Penulis
Universitas Indonesia vii
ABSTRAK
Nama : Natalina Program Studi : Program Doktor Kedokteran Gigi Judul Tesis : Adipositokin: Keterkaitan antara Periodontitis Kronis dengan
Diabetes Melitus Tipe-2 (Polimorfisme Gen Adiponektin, Kadar Resistin, Adiponektin, serta Model Risiko Periodontitis)
Pembimbing : Elza Ibrahim Auerkari, Sri Lelyati, Imam Subekti Periodontitis merupakan penyakit kronis rongga mulut yang berkontribusi menjadi beban penyakit kronis di dunia. Keradangan kronis yang berat pada periodontitis kronis (PK) akan menimbulkan respon sistemik terhadap bakteri, dan produk kerusakan periodontal. Hubungan antara PK dengan diabetes melitus tipe-2 (DM tipe-2) terjadi karena infeksi oral merupakan faktor predisposisi DM tipe-2, sebaliknya DM tipe-2 menjadi faktor predisposisi PK. Adipositokin, diantaranya resistin dan adiponektin, merupakan sitokin yang berperan sebagai mediator penyakit periodontal dan DM tipe-2. Tujuan penelitian ini adalah menjelaskan peran adipositokin terhadap keterkaitan antara PK dengan DM tipe-2, ditinjau dari polimorfisme gen adiponektin, kadar resistin dan adiponektin, serta pengembangan model risiko periodontitis kronis. Penelitian dilakukan terhadap 50 subjek PK non-DM (usia 29-68 tahun) dan 50 subjek PK dengan DM tipe-2 (usia 30-73 tahun). Seluruh subjek dilakukan pemeriksaan status periodontal, status diabetes melitus, kadar resistin dan adiponektin di dalam CKG (cairan krevikular gingiva) maupun serum, body mass index, serta polimorfisme gen adiponektin (ADIPOQ 276G>T). Hasil uji bivariat pada subjek PK antara non-DM dengan DM tipe-2 menunjukkan terdapat perbedaan bermakna (p<0,05) terhadap polimorfisme gen ADIPOQ 276G>T, kadar resistin dan adiponektin CKG, kendali glikemik, serta BMI. Polimorfisme gen ADIPOQ 276G>T merupakan faktor risiko PK. Subjek dengan genotip GT berisiko 4,2 kali menderita PK dengan DM tipe-2 dibandingkan dengan subjek genotip GG. Model prediksi PK dibentuk dari faktor risiko usia, LDL, indeks kalkulus, gen adiponektin serta BMI dengan kekuatan hubungan kuat (>80%).
Kata kunci: Periodontitis kronis, diabetes melitus tipe-2, resistin, adiponektin, gen ADIPOQ 276G>T
Universitas Indonesia ix
DAFTAR ISI
PROMOTOR .................................................................................................................... ii DEWAN PENGUJI ......................................................................................................... iii
UCAPAN TERIMA KASIH ............................................................................................ 4 ABSTRAK ...................................................................................................................... vii
ABSTRACT ................................................................................................................... viii DAFTAR ISI .................................................................................................................... ix
DAFTAR TABEL ............................................................................................................. x DAFTAR GAMBAR ....................................................................................................... xi
SUMMARY .................................................................................................................... 21 DAFTAR REFERENSI .................................................................................................. 38
DAFTAR RIWAYAT HIDUP ....................................................................................... 42
Universitas Indonesia x
DAFTAR TABEL
Tabel 1 Karakteristik Subjek Penelitian ........................................................................ 8 Tabel 2 Karakteristik Subjek Penelitian ........................................................................ 8 Tabel 3 Analisis Komparasi antara Polimorfisme Gen ADIPOQ 276G>T terhadap
Periodontitis Kronis berdasarkan Kondisi Diabetes Melitus Tipe-2 ................ 9 Tabel 4 Analisis Komparatif Kadar Resistin dan Adiponektin antara Periodontitis
Kronis Non Diabetes Melitus dengan Periodontitis Kronis Diabetes Melitus Tipe-2 ............................................................................................................. 10
Tabel 5 Analisis Korelasi antara Polimorfisme Gen ADIPOQ 276G>T, Kadar Adipositokin Cairan Krevikular Gingiva dan Serum dengan Periodontitis Kronis ............................................................................................................. 11
Tabel 6 Analisis Komparatif HbA1c dan Body Mass Index antara Periodontitis Kronis Non-DM dengan Periodontitis Kronis DM Tipe-2 ............................ 11
Tabel 7 Analisis Komparasi Variabel Numerik Periodontitis Kronis antara Non-Diabetes Melitus dengan Diabetes Melitus tipe-2 .......................................... 11
Tabel 8 Analisis Hubungan antara Periodontitis Kronis dengan Faktor Risiko .......... 12 Tabel 9 Analisis Model Prediksi Periodontitis Kronis ................................................ 13
Universitas Indonesia
xi
xi
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1 Kerangka Teori...................................................................................................5Gambar 2 Kerangka Konsep Pertama..................................................................................6Gambar 3 Kerangka Konsep Kedua.....................................................................................6Gambar 4 Hasil RFLP Gen ADIPOQ 276G>T..................................................................10
Universitas Indonesia 1
RINGKASAN
Pendahuluan
World Health Organization (WHO) menyatakan penyakit kronis menjadi beban sistem
kesehatan dunia karena menyerang 40% penduduk dunia, dan diperkirakan meningkat
menjadi 60% pada tahun 2020, terutama di negara berkembang.1 Penyakit sistemik kronis
yang utama adalah penyakit kardiovaskuler, kanker, paru, dan diabetes melitus (DM tipe-
2), sedangkan periodontitis serta karies gigi merupakan penyakit kronis rongga mulut
yang berkontribusi menjadi beban penyakit kronis di dunia.2
Periodontitis adalah salah satu bentuk penyakit periodontal yang paling sering ditemukan,
dan merupakan penyakit kronis yang kompleks dan umum terjadi dengan gambaran klinis
yang bervariasi. Periodontitis kronis (PK) umumnya ditemukan pada usia dewasa muda,
namun dapat terjadi pada semua usia.3–5 Perkembangan PK dipengaruhi oleh faktor lokal
(plak, karang gigi, restorasi tidak adekuat, trauma oklusi, dan bernapas dengan mulut),
faktor demografis (usia, jenis kelamin, pekerjaan, pendidikan dan ras), faktor lingkungan
(merokok, stres, dan akses pelayanan kesehatan) dan faktor sistemik (obat, nutrisi,
alcohol, hormonal, kelainan darah, infeksi dan alergi), serta faktor genetik.5,6
Efek keradangan pada PK dapat menyebar jauh ke organ tubuh lainnya. Bentuk
keradangan kronis yang berat pada PK akan menimbulkan respon sistemik terhadap
bakteri dan produknya yang timbul karena kerusakan jaringan periodontal.7 Penelitian
terdahulu dilakukan untuk membuktikan hubungan antara PK dengan DM tipe-2.
Hubungan antara periodontitis dengan penyakit DM tipe-2 terjadi karena infeksi oral
merupakan faktor predisposisi penyakit DM tipe-2, demikian juga sebaliknya penyakit
DM tipe-2 menjadi faktor predisposisi periodontitis.7 Periodontitis akan memperburuk
kontrol glikemi, meningkatkan risiko komplikasi DM tipe-2 dan inisiasi resistensi insulin,
sedangkan DM tipe-2 akan meningkatkan keparahan gingivitis dan periodontitis.7,8
Prevalensi DM tipe-2 di dunia pada tahun 2005 diperkirakan terjadi pada 170 juta orang,9
dan akan terus meningkat pada tahun 2025 yaitu sekitar 300 juta orang.10 Berdasarkan
hasil Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) tahun 2013 dari Kementerian Kesehatan
Republik Indonesia, dinyatakan 1,5-2,1% populasi penduduk Indonesia menderita DM
tipe-2.11 Prevalensi DM tipe-2 pada urbanisasi dari populasi, meningkat disebabkan oleh
Universitas Indonesia
2
perubahan pola hidup yang kurang aktifitas fisik, makan makanan tinggi kalori, dan
stres.12
Diabetes melitus tipe-2 merupakan salah satu penyebab utama kematian karena
komplikasi yang ditimbulkannya. Menurut laporan Riskesdas 2007, DM tipe-2
menyebabkan 4,2% kematian pada kelompok usia 15-44 tahun di daerah perkotaan dan
merupakan penyebab kematian tertinggi ke-6. DM tipe-2 juga merupakan penyebab
kematian tertinggi ke-2 pada kelompok usia 45-54 tahun di perkotaan (14,7%) dan
tertinggi ke-6 di daerah pedesaan (5,8%).13
Terdapat hipotesis mengenai hubungan penyakit periodontal dengan DM tipe-2 bahwa
keradangan subklinis memiliki hubungan dengan resistensi insulin. Keradangan pada PK
dapat menimbulkan peningkatan produksi sitokin dan aktivasi sintesis protein fase akut
yang berakibat terjadinya resistensi insulin, sehingga terjadi perubahan proses patogen
yang selanjutkan menimbulkan DM tipe-2.14
Obesitas merupakan salah satu risiko bagi kesehatan di era moderen, dan dinyatakan
sebagai penyakit kronis yang penyebabnya multifaktorial. Kondisi ini merupakan salah
satu faktor risiko bagi penyakit DM tipe-2, kardiovaskuler dan periodontitis. Obesitas
adalah kontributor utama pada perkembangan DM tipe-2. Risiko DM tipe-2 meningkat
bermakna untuk peningkatan berat badan yang dini, dengan peningkatan obesitas
abdominal, atau pada pasien dengan riwayat diabetes gestasional.15
Resistin merupakan salah satu dari adipositokin (sitokin) yang menginduksi resistensi
insulin, dan sebagian besar terekspresi pada adiposit dan sel mononuklear perifer.16 Al-
Shahwani meneliti kadar resistin saliva dan serum penderita penyakit periodontal dengan
atau tanpa DM tipe-2, menyatakan resistin adalah sitokin yang berperan pada resistensi
insulin, keradangan dan imunitas. Resistin saliva meningkat bermakna pada periodontitis
dibanding gingivitis dan subjek sehat (kontrol) dengan atau tanpa DM tipe-2; sedangkan
antara kelompok DM tipe-2 dengan tanpa DM tidak berbeda bermakna.17
Sitokin pro-inflamatori menjadi faktor yang penting pada terjadinya penyakit periodontal,
dimana sistem sitokin lokal sangat berperan dalam patogenesis penyakit serta resistensi
insulin jaringan.18 Resistin dapat dijadikan salah satu biomarker yang menjadi ikatan
(link) antara periodontitis-obesitas-DM tipe-2.16
Universitas Indonesia
3
Adiponektin merupakan salah satu adipositokin, di dalam serum berperan
penting terhadap sensitivitas insulin, serta memiliki hubungan negatif dengan marker
keradangan seperti TNF-α dan C-reactive protein (CRP). Matsumoto dkk., menyatakan
fungsi adiponektin adalah memperbaiki kondisi resistensi insulin melalui sistem supresi
TNF-α yang artinya menekan keradangan sistemik.19 Menurut Furugen dkk.
pembentukan osteoklas oleh paparan lipopolisakarida (LPS) bakteri Aggregatibacter
actinomycetemcomitants (A.a), akan dihambat oleh adiponektin. Disisi lain, sitokin
proinflamatori seperti IL-6 dan TNF-α, akan meregulasi adiponektin.20 Peneliti lain,
Iwamoto dkk. di dalam penelitiannya terhadap 15 subjek penderita PK menyatakan tidak
ada perbedaan kadar adiponektin antara sebelum dengan setelah terapi periodontal setelah
satu bulan.21
Penelitian terhadap polimorfisme gen adiponektin telah banyak dilakukan untuk
mengetahui hubungan antara polimorfisme gen dengan penyakit sistemik, karena
adiponektin berfungsi terhadap perbaikan resistensi insulin jaringan. Penelitian tentang
variasi gen adiponektin telah dilaporkan oleh peneliti terdahulu dan sebagian besar
penelitian dilakukan pada populasi diluar Asia. Han dkk. melakukan penelitian pada ras
Cina, menyatakan bahwa adiponektin gen +45T>G, +276G>T, dan -11391G>A tidak
berpengaruh terhadap terjadinya DM tipe-2.22 Mackawy dkk. meneliti populasi Arab
Saudi menyatakan kadar adiponektin plasma penderita obesitas dan DM tipe-2 lebih
rendah dari orang sehat, dan genotip 276G>T berhubungan dengan rendahnya kadar
adiponektin, peningkatan risiko obesitas, resistensi insulin dan peningkatan parameter
sindrom metabolik dan DM tipe-2.23 Li dkk. meneliti hubungan gen adiponektin dengan
DM tipe-2 pada ras Cina, dan menyatakan bahwa SNPs (single nucleotide
polymorphisms) rs7627128, rs1501299 (276G>T) dan rs182052 memiliki hubungan
bermakna dengan DM tipe-2.24
Tujuan dan Manfaat Penelitian
Menjelaskan peran adipositokin terhadap keterkaitan antara periodontitis kronis dengan
Diabetes Melitus tipe-2, ditinjau dari polimorfisme gen adiponektin, kadar resistin dan
adiponektin, serta pengembangan model risiko periodontitis kronis. Tujuan khusus dari
penelitian ini adalah (1) Mendapatkan pengaruh polimorfisme gen adiponektin (alel/
genotip) terhadap PK; (2) Mendapatkan kadar adipositokin pada PK non-DM dan DM
Universitas Indonesia
4
tipe-2; (3) Mendapatkan faktor risiko PK yaitu DM tipe-2; adipositokin (resistin dan
adiponektin); faktor demografis (usia, jenis kelamin, pendidikan); faktor klinis (indeks
perdarahan papila, indeks plak, indeks kalkulus, BMI); faktor sistemik (laboratoris: gula
darah, HbA1c, trigliserida, HDL, LDL; kondisi sitemik: tekanan darah); faktor lingkungan
(merokok, akses pelaynan kesehatan, lama tidur malam); (4) Membuat model risiko PK
berdasarkan faktor-faktor risiko yaitu lokal, sistemik, demografis, lingkungan dan
polimorfisme gen adiponektin.
Manfaat yang diharapkan dari penelitian ini adalah untuk menambah ilmu pengetahuan,
khususnya dalam bidang ilmu periodontologi. Penelitian ini dapat menjadi reinforcement
bagi dokter umum, dokter gigi, dokter spesialis dan dokter gigi spesialis bahwa faktor
risiko terjadinya resistensi insulin harus diperhatikan dan diatasi/ dirawat.
Penelitian ini diharapkan dapat menambah informasi mengenai faktor risiko yang
berpengaruh terhadap penyakit PK, hubungan antara penyakit PK dengan DM tipe-2,
serta pengaruh penyakit PK bila disertai penyakit DM tipe-2 terhadap kesehatan gigi dan
mulut.
Universitas Indonesia
6
Kerangka Konsep
Penelitian ini terbagi atas dua kerangka konsep untuk menganalisis (1) Polimorfisme gen
adiponektin alel/ genotip (gen ADIPOQ 276G>T), kadar resistin dan adiponektin CKG
serta serum) pada PK dan bila terdapat pengaruh dari DM tipe-2; dan (2) Model risiko
PK.
Gambar2.KerangkaKonsepPertama
Gambar3.KerangkaKonsepKedua
Hipotesis Penelitian
Hipotesis mayor dalam penelitian ini adalah terdapat hubungan antara biomarker
molekuler (alel/ genotip/ kadar) adipositokin serta faktor risiko terkait dengan PK dan
Periodontitis Kronis
Polimorfisme Adipositokin
alel/ genotip/ kadar *Alel/ genotip ADIPOQ 276G>T
*Kadar resistin *Kadar adiponektin di CKG serta serum
Status Diabetes Melitus
DEMOGRAFIS: -Usia -Jenis kelamin -Pendidikan
KLINIS + LABORATORIS:
-Indeks plak -Indeks kalkulus
-Indeks perdarahan papila
-BMI -Trigliserida -Gula darah -HDL -HbA1c -LDL
ADIPOSITOKIN:
-Resistin CKG -Adiponektin CKG -Resistin serum -Adiponektin serum
LINGKUNGAN + SISTEMIK
-Merokok -Lama tidur malam -Akses pelayanan kesehatan
-Tekanan darah -DM tipe-2
Polimorfisme Gen ADIPOQ276G>T
MODEL RISIKO PERIODONTITIS
KRONIS
Universitas Indonesia
7
DM tipe-2. Hipotesis minor dalam penelitian ini adalah: (1) Polimorfisme Gen
Adiponektin 276 G>T merupakan faktor risiko PK; (2) Terdapat perbedaan kadar resistin
di CKG pada PK antara non-DM dengan DM tipe-2; (3) Terdapat perbedaan kadar
adiponektin di CKG pada PK antara non-DM dengan DM tipe-2; (4) Terdapat perbedaan
kadar resistin di serum pada PK antara non-DM dengan DM tipe-2; (5) Terdapat
perbedaan kadar adiponektin di serum pada PK antara non-DM dengan DM tipe-2; (6)
Terdapat perbedaan kendali glikemik (HbA1c) pada PK antara non-DM dengan DM tipe-
2; (7) Terdapat perbedaan Body Mass Index (BMI) pada PK antara non-DM dengan DM
tipe-2; (8) Model risiko PK dapat dibentuk dari variabel klinis, laboratoris, demografis,
lingkungan dan polimorfisme gen.
Metode Penelitian
Penelitian ini merupakan studi analitik dengan desain case control untuk menilai
hubungan biomarket molekuler adipositokin PK dengan DM tipe-2. Penelitian dilakukan
Klinik Periodonsia RSKGM FKGUI, Poli Periodonsia RSCM dan Laboratorium Oral
Biologi FKG UI yang dilakukan pada bulan Juli 2015 sampai dengan bulan Maret 2018.
Subjek yang masuk dalam penelitian kemudian dilakukan pengisian kuesioner untuk
mendapatkan data demografis, kesehatan, kebersihan mulut, dan pola hidup. Status
periodontal didapatkan dengan menghitung kedalaman poket periodontal dan indeks
perdarahan papila yang dilakukan 3-5 hari setelah skeling kalkulus supragingiva. Sampel
darah diambil untuk pemeriksaan TGD, LDL, HDL, HbA1c, serum, dan ekstraksi DNA.
Pemeriksaan laboratorium dilakukan untuk mengukur kadar resistin dan adiponektin
dalam CKG dan serum, serta gen ADIPOQ 276G>T. Pemeriksaan kadar resistin dan
adiponektin dilakukan dengan teknik ELISA. Sampel ekstrak DNA dilakukan PCR
dilanjutkan dengan elektroforesis. Produk PCR kemudian dilakukan analisis
polimorfisme menggunakan metode RFLP. Data yang diperoleh selanjutnya diolah
secara statistik dengan tahapan analisis univariat (distribusi variabel penelitian dan
normalitas data), analisis bivariat (uji komparatif Mann-Whitney dan uji korelasi
Spearman), dan analisis mulitvariat (regresi logistik).
Hasil Penelitian
Universitas Indonesia
8
Analisis deskriptif karakter subjek penelitian sebanyak 100 orang yang terdiri dari
penderita periodontitis kronis dengan DM tipe-2 dan non-DM disajikan dalam Tabel 1
dan Tabel 2. Pemeriksaan status periodontal, kebersihan mulut, parameter berat badan
didapat dengan pemeriksaan klinis. Status kendali glikemik (gula darah puasa dan
HbA1c), profil lipid (trigliserida, HDL, dan LDL), marker keradangan (reisistin dan
adiponektin), dan profil genetik adiponektin didapat melalui analisis laboratoris darah,
serum darah, dan CKG. Deskripsi karakteristik subjek penelitian disajikan pada Tabel 1
dan Tabel 2 sebagai berikut:
Tabel1KarakteristikSubjekPenelitian
Karakteristik Subjek (n= 100) n (%)
Jenis kelamin Perempuan 56 (56) Laki-laki 44 (44)
PK Sedang-berat 76 (76) Ringan 24 (24)
DM tipe-2 Ya 50 (50) Tidak 50 (50)
Tingkat pendidikan SD-SLTA 59 (59) D3-S2 41(41)
Kunjungan ke dokter Rutin 40 (40) Jarang-tidak pernah 60 (60)
Kunjungan ke dokter Rutin 6 (6) gigi Jarang-tidak pernah 94 (94)
Kebiasaan merokok Tidak 90 (90) Ya 10 (10)
Tidur malam (jam) ≥ 8 22 (22) <8 78 (78)
Tekanan darah Normal 81 (81) Tinggi 19 (19)
Gen ADIPOQ 276G>T GT 67 (67) GG 33 (33)
Keterangan: Tekanan darah normal jika usia <50 tahun = ≤120/90 mm/Hg; usia ≥50 tahun = ≤150/90 mm/Hg. Tekanan darah tinggi (hipertensi) jika usia <50 tahun = >120/90 mm/Hg; usia ≥50 tahun = >150/90 mm/Hg.
Tabel2KarakteristikSubjekPenelitian
Universitas Indonesia
9
Karakteristik Subjek (n= 100) Rerata ± s.b Median (min-maks)
Usia (tahun) 48,52 ± 11,3 48 (29-73) Lingkar perut (cm) *** 94 ± 9,4 95 (75-127) Nilai trigliserida (mg/dL) 163,5 ± 164,8 113 ( 47-1413 Nilai HDL (mg/dL) 47,6 ± 11,6 45 (28-85) Nilai LDL (mg/dL)*** 124,6 ± 35,8 121 (53-221) Nilai gula darah puasa (mg/dL) 125 ± 54,6 103,5 (65-281) Nilai HbA1c (%) 7,2 ± 2,2 6,4 (4,5-132) Nilai BMI (kg/m2)*** 25,6 ±4,09 25,1 (16,8-36,8) Nilai indeks plak 1,49 ± 0,59 1,5 (0,01-3,38) Nilai indeks kalkulus *** 1,6 ± 0,74 1,6 (0,07-2,9) Nilai indeks perdarahan papila 1,02 ±0,74 0,85 (0,01-2,96) Kadar resistin CKG (pg/mL) 149,2 ± 167,5 94,8 (1,9-863,8) Kadar adiponektin CKG(ng/mL) 42 ± 46,7 21 (0-142,8) Kadar resistin serum (pg/mL) 46,3 ± 139 1,7 (0-899,9) Kadar adiponektin serum (ng/mL) 34,7 ± 22,5 26,4 (3-114) Keterangan: *** Uji Kolmogorov-Smirnov: distribusi data normal. s.b = simpang baku; HDL= High Density Lipoprotein; LDL = Low Density Lipoprotein; BMI= Body Mass Index; CKG = Cairan Krevikular Gingiva. Kerangka konsep pertama menganalisis hubungan antara variabel kategorik terhadap
periodontitis kronis. Tabel 3 menyajikan hubungan antara periodontitis kronis dengan
polimorfisme gen adiponektin (ADIPOQ 276G>T) yang menunjukkan penderita PK yang
mempunyai alel T berisiko menderita DM tipe-2 4,2 kali lebih besar dibandingkan yang
mempunyai alel G.
Tabel 3 Analisis Komparasi antara Polimorfisme Gen ADIPOQ 276G>T terhadap Periodontitis Kronis berdasarkanKondisiDiabetesMelitusTipe-2
Polimorfisme gen ADIPOQ 276G>T
Genotip Alel
Periodontitis Kronis p OR (IK 95%)
DM tipe-2 (n) non-DM (n) 0,001 4,2
GT T 41 26 GG G
9 24
Uji Chi-Square, p<0,05 berbeda bermakna
Universitas Indonesia
10
Gambar4.HasilRFLPGenADIPOQ276G>T:A.Ladder50bp;B.GenotipGT(196bp,148bp,48bp);C.GenotipGG(198bp)
Gambar 4 menunjukkan hasil uji laboratoris kelompok gen ADIPOQ 276G>T dari 100
sampel produk RFLP, selanjutnya divisualisasi dengan Gel Doc. Pada visualisasi
terdeteksi genotip GT dan GG, sedangkan genotip TT tidak ada. Pada genotip GG
terdapat 1 potongan yaitu 198bp, dan genotip GT terdapat 2 potongan yaitu 198bp dan
148bp.
Analisis perbandingan kadar resistin dan adiponektin antara periodontitis kronis non
diabetes melitus dengan periodontitis kronis diabetes melitus tipe-2 disajikan pada tabel
4.
Tabel4AnalisisKomparatifKadarResistindanAdiponektinantaraPeriodontitisKronisNonDiabetesMelitusdenganPeriodontitisKronisDiabetesMelitusTipe-2
Karakteristik subjek Periodontitis Kronis median (min-maks) p Non-DM (n=50) DM tipe-2 (n=50)
Kadar Resistin CKG (pg/mL) 72,7 (1,9-781,8) 116,9 (1,9-861,9) 0,009*
Kadar Adiponektin CKG (ng/mL) 14 (0-142) 38 (0-142,8) 0,001*
Kadar Resistin serum (pg/mL) 1,7 (0-297) 1,8 (0,06-899,9) 0,249
Kadar Adiponektin serum (ng/mL) 29 (3-114) 25 (4,7-76,9) 0,912 Uji Non-Parametrik: Uji Mann Whitney. *p<0,05 = berbeda bermakna; **p<0,001 = berbeda bermakna. Menggunakan median (minimum-maksimm). Non-DM = tidk diabetes melitus, DM tipe-2 = diabetes melitus tipe-2 Hasil menunjukkan bahwa kadar resistin CKG PK pada non-DM lebih rendah
dibandingkan pada PK DM tipe-2. Kadar adiponektin CKG PK pada non-DM lebih
rendah dibandingkan pada PK DM-tipe 2.
Tabel 5 menunjukkan hubungan antara polimorfisme biomarker molekuler adipositokin
dengan PK. Terdapat korelasi bermakna antara polimorfisme gen adiponektin (alel/
genotip), kadar resistin dan adiponektin CKG dengan PK.
200bp150bp100bp50bp
BABBCB
Universitas Indonesia
11
Tabel5AnalisisKorelasiantaraPolimorfismeGenADIPOQ276G>T,KadarAdipositokinCairanKrevikularGingivadanSerumdenganPeriodontitisKronis
Variabel r p
Gen ADIPOQ 276G>T 0,319 0,001 Kadar resistin CKG (pg/mL) 0,264 0,008 Kadar adiponektin CKG (ng/mL) 0,329 0,001 Kadar resistin serum (pg/mL) 0,116 0,251 Kadar adiponektin serum (ng/mL) 0,011 0,913
Uji non parametrik Spearman, p<0,05 korelasi bermakna. Gen ADIPOQ 276G>T= polimorfisme gen adiponektin Hasil uji komparasi HbA1c dan BMI pada subjek periodontitis DM dan non-DM disajikan
pada Tabel 6.
Tabel6AnalisisKomparatifHbA1cdanBodyMassIndexantaraPeriodontitisKronisNon-DMdenganPeriodontitisKronisDMTipe-2
Karakteristik subjek Periodontitis Kronis
median(min-maks); rerata ± sb p Non-DM (n=50) DM tipe-2 (n=50)
HbA1c (%) 5,6 (4,5-6,4) 8,5 (6,2-13) 0,000**
BMI (kg/m2)@ 24,6 ± 4 26,7 ± 3,9 0,016*
Uji Non-Parametrik: Uji Mann Whitney. * p<0,05 = berbeda bermakna; ** p<0,001= berbeda bermakna.@Uji T tidak berpasangan: distribusi data normal, Non-DM= tidak diabetes melitus, DM tipe-2= diabetes melitus tipe-2 Hasilnya menunjukkan bahwa terdapat perbedaan kendali glikemik antara PK non-DM
dengan PK DM tipe-2, serta terdapat perbedaan body mass index (BMI) antara PK non-
DM dengan PK DM tipe-2.
Variabel risiko yang dilakukan analisis multivariat adalah variable demografis, klinis,
laboratoris, polimorfisme gen adipositokin (alel/ genotip/ kadar), lingkungan, dan
sistemik. Seluruh variabel telah dilakukan uji univariat serta bivariat, tersaji pada tabel 7.
Analisis kerangka konsep kedua dilakukan untuk mendapatkan variabel risiko yang
berpengaruh terhadap model prediksi periodontitis kronis dengan menggunakan uji
regresi logistik yang disajikan pada Tabel 8.
Tabel 7 Analisis Komparasi Variabel Numerik Periodontitis Kronis antara Non-DiabetesMelitus dengan DiabetesMelitustipe-2
Variabel
Periodontitis kronis
p Non-DM DM Tipe-2
Rerata ± sb Median (min-maks) Rerata ± sb Median
(min-maks) Usia (tahun) 44,58 ± 11,5 46
(29-68 52,5 ± 9,8 54
(30-73) 0,001
Trigliserida (mg/dL)
150 ± 199 94,5 ( 47-1413)
176,9 ± 121 144 (55-690)
0,001
Universitas Indonesia
12
Variabel
Periodontitis kronis
p Non-DM DM Tipe-2
Rerata ± sb Median (min-maks) Rerata ± sb Median
(min-maks) HDL (mg/dL) 47,7 ± 9,6 45
(28-68) 47,5 ± 13,4 45
(29-85) 0,508
LDL (mg/dL)@ 124,3 ± 28 122 (58-176)
124,9 ± 42,4 119 (53-221)
0,843
GDP (mg/dL) 86 ± 12,9 86,5 (65-124)
163,8 ± 52,9 148 (74-281)
0,000
HbA1c (%) 5,5 ± 0,5 5,6 (4,5-6,4)
8,8 ±1,9 8,5 (6,2-13)
0,000
BMI (kg/m2) # 24,6 ±4 24,6 (16,8-35,7)
26,7 ± 3,9 26,7 (20,3-36,8)
0,016
PI 1,45 ± 0,64 1,5 (0,01-3,38)
1,53 ± 0,5 1,7 (0,3-2,3)
0,312
KI@ 1,4 ± 0,78 1,48 (0,07-2,9)
1,78 ± 0,7 1,8 (0,-2,9)
0,030
PBI 1 ± 0,8 0,85 (0,01-2,96)
1 ± 0,7 0,9 (0,1-2,5)
0,717
Uji Non-Parametrik: Uji Mann Whitney. * p<0,05 = berbeda bermakna; ** p<0,001= berbeda bermakna. #Uji T tidak berpasangan: distribusi data normal, Non-DM= tidak diabetes melitus, DM tipe-2= diabetes melitus tipe-2
Ujichi-squaredilakukanuntukmengujihubunganantaraPKdengan faktor risiko.Faktor risikoyangberpengaruh
padaPKpadapenelitian iniadalahusia, trigliserida,HDL,LDL,guladarahpuasa,HbA1c,BMI, indeksplak, indeks
kalkulus, indeksperdarahangingiva,jeniskelamin,pendidikan,akseskedokter,merokok,tekanandarah,dangen
ADIPOQ276G>T.
Tabel8AnalisisHubunganantaraPeriodontitisKronisdenganFaktorRisiko
Variabel Periodontitis Kronis
p OR (min-maks) DM tipe-2 (n)
Non DM (n)
Usia 0,006 3,4 (1,4-8,3) >45 40 27 26-45 10 23 Trigliserida (mg/dL) 0,062 2,19 (0,95-5) ≥150 23 14 <150 27 36 HDL (mg/dL) 0,053 0,380 (0,14-1) <40 35 43 ≥40 15 7 LDL (mg/dL) 0,106 0,47 (0,18-1,2) ≥100 34 41 <100 16 9 Gula darah puasa 0,000 - (mg/dL) ≥126 39 0 <126 11 50 HbA1c (%) 0,000 - ≥6,5 48 0 <6,5 2 50 BMI (kg/m2) 0,046 2,25 (1,01-5) ≥25 30 20 <25 20 30 Indeks plak 0,709 1,139 (0,4-3)
Universitas Indonesia
13
Variabel Periodontitis Kronis
p OR (min-maks) DM tipe-2 (n)
Non DM (n)
≥2 10 9 <2 40 41 Indeks kalkulus 0,053 2,63 (0,97-7,2) >1 43 35 ≤1 7 15 Indeks perdarahan papila 0,153 - ≥2,6 0 2 <2,6 50 48 Jenis kelamin 0,01 3,9 (1,7-8,9) P 36 20 L 14 30 Pendidikan 0,067 2,1 (0,9-4,8) SD-SMA 25 34 D3-S2 25 16 Akses dokter 0,000 0,08 (0,03-0,2) Jarang 16 44 Rutin 34 6 Akses ke drg 1 - Jarang 47 47 Rutin 3 3 Merokok 0,001 - Ya 0 10 Tidak 50 40 Tidur 0,334 0,63 (0,2-1,6) Kurang < 8 37 41 Cukup ≥ 8 13 9 Tekanan darah 0,022 3,5 (1,2-10,6) Tinggi 14 5 Normal 36 45 ADIPOQ 276G>T 0,001 4,2 (1,69-10,4) GT 41 26 GG 9 24
UjiChi-Square,p<0,25masukkedalammodelrisikoPK
Titik potong untuk nilai kadar resistin dan adiponektin dalam serum dan CKG dilakukan
dengan cara ROC: nilai cut off point (sensitivitas – spesifisitas) kemudian didapatkan nilai
resistin CKG 94,82 (0,62 – 0,62); adiponektin CKG 21,59 (0,64 – 0,66); resistin serum
1,9 (0,46 – 0,64); serta adiponektin serum 31,83 (0,44 – 0,62).
Tabel9AnalisisModelRisikoPeriodontitisKronis
Langkah Variabel Koefisien p OR (IK95%)
Langkah 16 Usia2(1) 2,041 0,002 7,697 2,178-27,2 LDLKat(1) -1,381 0,037 0,251 0,068-0.92 KIrec(1) -1,362 0,087 0,256 0,054-1,22
Universitas Indonesia
14
Langkah Variabel Koefisien p OR (IK95%) GenAdprec(1) 1,729 0,006 5,634 1,646-19,28
BMIrec(1) -1,029 0,109 0,357 0,102-1,26
Constant 1,155 0,142 3,174
Regresi logistik. Uji Hosmer and Lemeshow = 0,606, AUC 0,842, IK 95% 0,758-0,926 Y = 1,155 + (2,041) (usia) + (-1,381) (LDL) + (1-1,362) (KI) + (1,729) (GenAdp) + (-1,029) (BMI) p = 1/(1+e-y)
Analisis multivariat sampai langkah 16 menunjukkan variabel yang berpengaruh terhadap
PK adalah usia, LDL, indeks kalkulus, polimorfisme gen ADIPOQ 276G>T, dan BMI.
Kekuatan hubungan dapat dilihat dari nilai OR. Kekuatan hubungan terbesar ke terkecil
adalah usia, polimorfisme gen ADIPOQ 276G>T, BMI, indeks kalkulus, dan LDL dengan
pengaruh sebesar 84,2% (area under curve = 0,842 dan tes Hosmer & Lemeshow
p=0,606).
Pembahasan
Analisis Kerangka Konsep Pertama
Hubungan Periodontitis Kronis dengan Polimorfisme Gen Adipnektin
Hasil analisis Chi-Square terdapat perbedaan bermakna polimorfisme gen ADIPOQ
276G>T antara PK DM tipe-2 dengan non-DM. Penderita PK DM tipe-2 tedapat alel T
(41 subjek) lebih banyak bila dibanding PK non-DM (26 subjek). Hasil analisis Chi-
Square hubungan antara polimorfisme gen ADIPOQ 276G>T dengan PK memiliki OR
4,2, artinya alel T memiliki kemungkinan 4,2 kali untuk menjadi PK bila disertai DM
tipe-2. Dengan demikian hasil ini dapat dijadikan salah satu bukti bahwa polimorfisme
gen adiponektin posisi 276 berpengaruh terhadap peningkatan risiko PK bila disertai DM
tipe-2.
Hasil uji Spearman menunjukkan korelasi bermakna antara polimorfisme gen ADIPOQ
276G>T dengan PK (p<0,05), kekuatan korelasi lemah (r<0,4). Hasil ini sesuai dengan
penelitian pada wanita Jepang yang membuktikan pengaruh polimorfisme gen
adiponektin posisi 25 dan 276 terhadap risiko DM tipe-2.25 Polimorfisme gen dapat pula
berperan sebagai pelindung terjadinya penyakit.26 Bila ditelaah, alel G pada PK
ditemukan lebih banyak di non-DM (24 subjek) dibandingkan DM tipe-2 (9 subjek)
Universitas Indonesia
15
kemungkinan alel ini berperan sebagai pelindung. Alel T paling banyak
ditemukan pada subjek PK disertai DM tipe 2, kemungkinan alel tersebut berperan
sebagai penyebab terjadinya penyakit.
Fenotip klinis adalah ekspresi periodontitis kronis yang terlihat oleh klinisi. Fenotip PK
tidak terpresentasikan bermakna sampai dekade ke tiga kehidupan.27 Variasi genetik
SNPs mempengaruhi ekspresi berbagai keradangan yang berbeda dari kondisi normal.
Deteksi klinis SNPs dapat membantu deteksi kerentanan pasien terhadap radang, terutama
bagi individu dengan kondisi sistemik seperti DM tipe-2 dan penyakit jantung. Konsep
infectogenomics menggambarkan bahwa faktor genetik inang berperan dalam
menentukan organisme patogen maupun komensal yang dapat menginfeksi inang.28 Hasil
penelitian tersebut adalah pengetahuan yang membuktikan bahwa basis dari setiap
penyakit, termasuk periodontitis, adalah genetik individu tersebut. Penelitian untuk
mengembangkan uji genetik menilai risiko penyakit dan terapi sesuai etiologi. Penelitian
saat ini mulai mengarah ke identifikasi variasi alel gen yang dapat digunakan untuk
menilai risiko penyakit periodontal. Laporan polimorfisme yang berhubungan dengan
penyakit periodontal mulai meningkat jumlahnya, namun limitasi dari penelitian tersebut
masih belum bisa diterima. Mutasi berperan pada kondisi genetik tertentu telah berhasil
dibuktikan, namun hanya sedikit yang melaporkannya. Pengaruh kondisi genetik yang
kompleks dapat memperlihatkan perbedaan secara klinis, namun tidak banyak yang dapat
memperlihatkan kegunaannya secara klinis.29
Polimorfisme gen adiponektin posisi 276, terletak pada intron-2, dinyatakan berpengaruh
terhadap risiko suatu penyakit. Peneliti terdahulu telah meneliti SNPs 276G>T untuk
melihat risiko terhadap penyakit DM tipe-2 dan kardiovaskuler.25 Hasil penelitian ini
dapat menambahkan informasi bahwa SNPs ADIPOQ 276G>T tersebut terbukti
merupakan risiko terjadinya PK.
Hubungan Periodontitis Kronis dengan Kadar Resistin dan Adiponektin Cairan
Krevikular Gingiva serta Serum.
Kadar resistin di CKG subjek PK DM tipe-2 lebih tinggi secara bermakna dibanding non-
DM. resistin jumlah besar diproduksi oleh sel sistem keradangan seperti PMNs, monosit,
Universitas Indonesia
16
dan makrofag.15,30 Kadar resistin meningkat pada berbagai kondisi inflamasi kronis
seperti artritis rematoid, penyakit ginjal kronis, retinopati diabetik, aterosklerosis, CHD
dan periodontitis.31 Resistin meningkat dengan meningkatnya keradangan dan juga pada
DM tipe-2, dan di upregulated oleh bakteri patogen maupun sitokin pro-inflamatori.
hanya satu peneliti yang pelakukan penelitian kadar resistin pada CKG pasien dengan dan
tanpa penyakit periodontal dan DM tipe-2 yaitu Hirosima dkk.32 Resistin di CKG
penderita penyakit periodontal lebih tinggi dari subjek sehat.32 Engerbretso dkk.
membuktikan bahwa kedalaman probing dan tingkat perlekatan sangat berhubungan
dengan kadar IL-1ß di CKG.33 Kadar IL-1ß tersebut merupakan kemampuan individu
bukan fungsi dari parameter klinis.17
Cairan krevikular gingiva dalam keadaan radang, merupakan eksudat berasal dari serum
darah dan pembuluh darah sekitar sulkus gingiva mengisi sulkus, poket gingiva maupun
poket periodontal. Aliran CKG dan konsentrasi kandungan molekulnya dipengaruhi oleh
tingkat keparahan keradangan. Berbagai kandungan ada didalam CKG dapat digunakan
untuk mengidentifikasi biomarker, sehingga dapat digunakan sebagai monitor awal,
mendeteksi perkembangan keradangan gingiva serta respon imun, selain itu dapat
menjadi alat deteksi perubahan subklinis metabolisme jaringan.34–36
Taylor dkk menyatakan subjek DM tipe-2 terlihat meningkat kerentanannya terhadap
infeksi, dimana risiko terjadinya penyakit periodontal meningkat 2-5 kali lipat dan akan
menurun bila efektif mengontrol hiperglikemi.37 Mekanisme terjadinya keadaan tersebut
adalah meningkatnya formasi osteoklas dan meningkatnya kematian sel line tulang yang
merupakan prekursor osteoblas.38
Hiroshima dkk. menyatakan kadar resistin CKG pasien dengan periodontitis kronis atau
PK dengan DM tipe-2 lebih tinggi secara bermakna dari subjek sehat.32 Kondisi DM akan
mengalami perubahan (1) fungsi sel radang (netrofil, monosit, dan makrofag), dimana
netrofil mengalami penurunan fungsi kemotaksis, aderen dan fagositosis, sehingga
kerusakan jaringan terus berlangsung sehingga marker keradangan lokal meningkat; (2)
peningkatan marker sistemik keradangan yaitu TNF-α dan IL-6, dimana marker tersebut
akan me-upregulate resistin. Resistin CKG diperkirakan hasil dari peripheral blood
mononuclear cell, serta netrofil jaringan periodontal dan darah.32 Hal tersebut di atas
dibuktikan pada penelitian ini, bahwa peningkatan secara bermakna kadar resistin di
Universitas Indonesia
17
CKG subjek periodontitis kronis dipengaruhi oleh DM tipe-2. Kondisi DM tipe-
2 membuat seseorang rentan terhadap keradangan, memperberat respon keradangan, dan
penurunan kemampuan reparatif, sehingga keradangan lokal periodontitis kronis akan
meningkatkan marker keradangan. Peningkatan keradangan lokal menyebabkan
peningkatan resistin, selanjutnya mempengaruhi resistensi insulin jaringan. Keadaan ini
kemungkinan merupakan pengaruh periodontitis kronis terhadap status DM tipe-2.
Kadar adiponektin di CKG subjek PK terdapat perbedaan bermakna antara non-DM
dengan DM tipe-2 Hasil penelitian ini tidak sesuai dengan penelitian terdahulu, kadar
adipositokin ditemukan lebih rendah pada subjek dengan kehilangan perlekatan parah,
dan jumlah lekosit tinggi.20 Adiponektin merupakan marker keradangan, berhubungan
negatif dengan marker pro-inflamasi. Yamaguchi dkk. menyatakan fungsi adiponektin
sebagai regulator negatif untuk inisiasi serta progresi periodontitis, sehingga peningkatan
kedalaman poket menekan regulasi adiponektin atau sebagai akibat dari rendahnya
regulasi adiponektin.20 kadar adiponektin di CKG pada PK non-DM yang lebih tinggi
dari DM tipe-2 adalah bukti bahwa reaksi imun merupakan sistem yang kompleks,
adiponektin tampak bekerja untuk menjaga keseimbangan terhadap tingginya kadar
resistin di CKG PK DM tipe-2, dengan tujuan kesembuhan atau keseimbangan
homeostasis.9,20
Kadar resistin di serum subjek PK tidak terdapat perbedaan bermakna antara non-DM
dengan DM tipe-2. Kadar resitin di serum PK non-DM lebih rendah dibanding DM tipe-
2. Hal ini sesuai dengan penelitian Javed & Ahmed; Al-Shahwani; Patel dkk.; Saito dkk.,
dan Furugen dkk. bahwa serum resistin lebih tinggi pada subjek kelompok kasus.
Peneliti-peneliti tersebut menyatakan resistin adalah sitokin yang berperan dalam
resistensi insulin, keradangan dan imunitas, dimana kadarnya meningkat pada
peningkatan keradangan.16,17,20,39,40
Kadar adiponektin di serum PK non-DM lebih tinggi dibanding DM tipe-2, namun tidak
berbeda bermakna. Hasil ini sejalan dengan penelitian Mendoza-Aspur dkk., Saito dkk.,
Furugen dkk., dan Ling dkk.20,40–42 Hasil penelitian ini menunjukan (1) adiponektin
berperan sebagai sitokin anti inflamatori, (2) sistem keseimbangan dengan kadar resistin
di serum yang rendah, memodulasi marker keradangan pada sistemik dimana adiponektin
bekerja untuk menekan sitokin keradangan
Universitas Indonesia
18
Analisis Kerangka Konsep Kedua
Variabel yang berpengaruh terhadap PK adalah usia, indeks kalkulus, BMI, LDL dan
polimorfisme gen ADIPOQ 276G>T. Kekuatan hubungan dapat dilihat dari nilai OR.
Kekuatan hubungan terbesar ke terkecil adalah usia (OR = 7,6), polimorfisme gen
ADIPOQ 276G>T (OR=5,6), BMI (OR=0,4), indeks kalkulus dan LDL (masing-masing
OR=0,3) dengan pengaruh sebesar 84,2%.
Usia telah disepakati tidak meningkatkan kerentanan terhadap PK. Kerusakan periodontal
meningkat karena efek kumulatif. Perubahan status imun alamiah dan keradangan yang
berhubungan dengan usia dapat mempengaruhi peningkatan kerentanan periodontitis,
serta keparahan periodontitis jika dihubungkan dengan perubahan proses
penyembuhan.27,43,44 Kinane menyatakan belum jelas apakah usia menyebabkan
peningkatan kerentanan terhadap penyakit periodontal ataukah karena kumulatif
kerusakan selama kehidupan.29
Faktor risiko polimorfisme gen adiponektin telah dibahas di awal bab pembahasan.
Proporsi alel T paling banyak ditemukan pada subjek PK disertai DM tipe-2,
kemungkinan alel tersebut berperan sebagai penyebab terjadinya penyakit. Hubungan
pengaruh risiko polimorfisme gen adiponektin terhadap periodontitis kronis tampak pada
penambahan usia.
Body mass index memiliki hubungan erat dengan DM tipe-2. Sembilan puluh persen
penderita DM tipe-2 memiliki BMI lebih tinggi dari 25kg/m2. Risiko individu dengan
obesitas menderita DM tipe-2 adalah 10 kali untuk perempuan dan 11,2 kali untuk laki-
laki. Periodontitis kronis dengan poket >6mm kadar resistin serum dua kali lipat kontrol
(tanpa periodontitis).15 Telaah dari hubungan antara BMI dengan DM tipe-2, DM tipe-2
dengan periodontitis kronis, serta BMI dengan PK, kemungkinan BMI secara tidak
langsung pengaruhnya terhadap perkembangan PK.
Indeks kalkulus merupakan salah satu faktor lokal risiko periodontitis kronis. Kalkulus
merupakan kalsifikasi plak, dengan konsistensi keras, menempel pada permukaan gigi,
serta permukaan kasar. Permukaan kasar kalkulus menjadi tempat menempelnya plak
bakteri. Iritasi plak bakteri pada gingiva menginduksi respon keradangan. Hal tersebut
membuat kalkulus secara tidak langsung menyebabkan terjadinya periodontitis kronis.
Universitas Indonesia
19
Analisis Chi-Square diketahui profil lipid (HDLdan LDL) antara kedua
kelompok tidak berbeda, kecuali nilai trigliseridatampak berbeda bermakna antara PK
non-DM dengan PK DM tipe-2. Nilai LDL PK antara non DM dengan DM tipe-2
(masing-masing 124,3 ± 28mg/dL dan 124,9 ± 42,4mg/dL) sama-sama tinggi. Hal ini
sesuai dengan penelitian Sandi dkk.45 serta Chandra dkk. menunjukkan nilai LDL PK
lebih tinggi dibanding kontrol sehat.46 Penelitian yang dilakukan Hamissi dkk.47 dan
Koshy dkk. menyatakan nilai LDL tidak berbeda antara PK dengan control.48
Perberbedaan tersebut kemungkinan karena jumlah sampel penelitian ini lebih banyak,
sehingga hubungan keparahan PK dengan nilai LDL dapat terlihat. Fungsi kendali
hiperlipidemia adalah untuk mencegah risiko terjadinya penyakit kardiovaskuler, timbul
pertanyaan apakah penyakit periodontal merupakan faktor risiko terjadinya
hiperlipidemia.
Beberapa penelitian membuktikan hubungan antara penyakit periodontal dengan
hiperlipidemia. Hubungan antara penyakit periodontal dengan LDL kemungkinan karena
(a) lipid dapat berinteraksi langsung dengan membran sel makrofag, mempengaruhi
sistem reseptor membran-enzim, dan mengubah ekspresi gen makrofag dalam
pembentukan polipeptida faktor pertumbuhan esensial dan sitokin pro inflamatori seperti
IL-1β dan TNF-α yang diyakini berhubungan dengan penyakit periodontal. (b)
Lipopolisakarida plak gigi berdifusi ke sirkulasi darah dan menimbulkan respon antibodi
spesifik, selanjutnya terjadi gangguan metabolisme lipid dan peningkatan sitokin
keradangan.45,46 Sitokin keradangan IL-1 dan TNF-α menekan produksi lipase
lipoprotein. Kondisi tersebut mengganggu metabolisme lipid. Kondisi tersebut akan
meningkatkan kadar kolesterol serum dan LDL.45
Faktor risiko merokok pada penelitian ini setelah dilakukan uji Spearman terdapat
hubungan bermakna dengan PK, korelasi negatif artinya perokok berpotensi menderita
PK ringan. Hal ini bertolak belakang dengan literatur dan penelitian terdahulu. Keadaan
anomali ini kemungkinan karena subjek perokok tidak berdistribusi normal (10 dari total
100 subjek) sehingga hasil ini tidak bisa dipakai untuk melihat hubungan antara kebiasaan
merokok dengan PK.
Kemungkinan variabel risiko lain yang diteliti tidak menjadi prediktor periodontitis
kronis adalah (1) Etiologi utama periodontitis kronis adalah plak bakteri, sedangkan
Universitas Indonesia
20
perkembangannya dipengaruhi oleh faktor genetik sesorang, (2) Jumlah sampel yang
kurang homogen, sebaran data tidak normal, dan karakteristik sampel tidak homogen,
sehingga kurang dapat menggambarkan hubungan variabel risiko tersebut dengan
perkembangan periodontitis kronis, (3) Faktor tersebut merupakan akibat adanya
periodontitis bukan penyebab ataupun predisposisi periodontitis kronis.
Kesimpulan
Penelitian ini menyimpulkan bahwa polimorfisme gen adiponektin 276G>T merupakan
faktor risiko keparahan PK. Genotip GT berisiko 4,2 kali menderita PK dengan DM tipe-
2 dibanding subjek dengan genotip GG. Kadar resistin CKG, adiponektin CKG, HbA1c
dan BMI pada PK DM tipe-2 lebih tinggi secara bermakna dibanding PK non-DM. Model
prediksi PK dibentuk dari faktor risiko usia, indeks kalkulus, BMI, LDL dan polimorfisme
gen ADIPOQ 276G>T, dengan kekuatan hubungan kuat (>80%).
Saran
Kadar resistin dan adiponektin memperlihatkan hubungan dengan periodontitis kronis,
perlu dilakukan penelitian lebih lanjut dengan populasi sampel dari beberapa daerah di
Indonesia dan karakteristik homogen. Sehingga, data ini menjadi data Indonesia.
Polimorfisme gen adipositokin perlu dilakukan penelitian lebih lanjut dengan populasi
dari beberapa daerah di Indonesia, dan karakteristik homogen, sehingga dapat menjadi
salah satu data bioindikator penentuan diagnostik maupun terapi PK.
Universitas Indonesia 38
DAFTAR REFERENSI
1. WHO. Global Status Report on Non-Communicable Disease 2010. Geneva: World Health Organization; 2011.
2. Petersen PE, Ogawa H. The Global Burden of Periodontal Disease: Towards Integration with Chronic Disease Prevention and Control. Periodontol 2000. 2012;60:15-39.
3. Van Dyke T. Cellular and Molecular Susceptibility Determinants for Periodontitis. Periodontol 2000. 2007;45:10-12.
4. Bullon P, Newman H, Battino M. Obesity, Diabetes Mellitus, Atherosclerosis and Chronic Periodontitis: A Shared Pathology via Oxidative Stress and Mitochondrial Dysfunction? Periodontol 2000. 2014;64:139-153.
5. Pihlstrom BL. Periodontal Risk Assessment, Diagnosis and Treatment Planning. Periodontol 2000. 2001;25:50-53.
6. Novak MJ, Novak KF. Chronic Periodontitis. In: Clincal Periodontology. 10th ed. St. Louis, Missouri: Saunders, Elsevier; 2006:494-499.
7. Southerland JH, Taylor GW, Offenbacher S. Diabetes and Periodontal Infection: Making the Connection. Clin Diabetes. 2005;23(4):171-178.
8. Kumari M, Naik SB, Shanbhag N, et al. Diabetes and Periodontitis: A Casual Link or aTwo Way Street? Arch Oral Sci Res. 2011;1(4):221-227.
9. Stumvoll W, Goldstein B, van Haeften T. Type 2 Diabetes: Principles of Pathogenesis and Therapy. Lancet. 2005;365:1333-1346.
10. Green A, Christian Hirsch N, Pramming S. The Changing World Demography of Type 2 Diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2003;19:3-7.
11. Litbang K. Riset Kesehatan Dasar.; 2013.
12. Zimmet P, Alberti KGMM, Shaw J. Global and Societal Implications of the Diabetes Epidemic. Nature. 2001;414(12):782–7.
13. Soendoro T. Riset Kesehatan Dasar 2007.; 2008.
14. Taiyeb-Ali T, Raman R, Vaithilingam R. Relationship between Periodontal Disease and Diabetes Mellitus: An Asian Perspective. Periodontol 2000. 2011;56:256-268.
15. Devanoorkar A, Kathariya R, Guttiganur N, et al. Resistin : A Potential Biomarker for Periodontitis Influenced Diabetes Mellitus and Diabetes Induced Periodontitis. Dis Markers. 2014:1-7.
16. Javed F, Ahmed A. Proinflammatory Cytokines in the Saliva, Gingival Crevicular Fluid and Serum of Diabetic Patients with Periodontal Disease. J Res Pract Dent. June 2013:1-10.
17. Al-Shahwani RMS. Thesis. The Role of Resistin as A Mediator of Cross-susceptibility
Universitas Indonesia
39
between Periodontal Disease and Type 2 Diabetes Melitus. 2012.
18. Graves D, Cohran D. The Contribution of Interleukin-1 and Tumor Necrosis Factor to Periodontal Tissue Destruction. J Periodontol. 2003;74:391-394.
19. Matsumoto S, Ogawa H, Soda S, et al. Effect of Antimicrobial Periodontal Treatment and Maintenance on Serum Adiponectin in type 2 Diabetes Mellitus. J Clin Periodontol. 2009;36:142-148.
20. Furugen R, Hayashida H, Yamaguchi N, et al. The Relationship between Periodontal Condition and Serum Levels of Resistin and Adiponectin in Elderly Japanese. J Periodontal Res. 2008;43:556-562.
21. Iwamoto Y, Nishimura F, Soga Y, et al. Antimicrobial Periodontal Treatment Decreases Serum C-reactive Protein, Tumor Necrosis Factor-a, but not Adiponectin Levels in Patients with Chronic Periodontitis. J Periodontol. 2003;74:1231-1236.
22. Han L, Wu Q, Jiao M, et al. Associations between Single-Nucleotide Polymorphisms (+45T>G, +276G>T, -11377C>G, -11391G>A) of Adiponectin Gene and Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review And Meta-Analysis. J Diabet. 2011;52(9):2303-2014.
23. Mackawy AM, Alzohairy MA-A, Ahmed EA, et al. Adiponectin Gene Polymorphism and the Incidence of Type 2 Diabetes Mellitus in Obese Patients in Qassim Region, Saudi Arabia. J Am Scinc. 2011;7(12):432-435.
24. Fan Y, Wang K, Xu S, et al. Association between ADIPOQ + 45T > G Polymorphism and Type 2 Diabetes : A Systematic Review and Meta-Analysis. int J Mol Sci. 2015;16:704-723.
25. Komurcu-Bayrak E. Impact of Genetic Polymorphisms on Insulin Resistance. INTECH Open Sci. 2012:49-58.
26. Laine M, Crielaard W, BG L. Genetic Susceptibility to Peridodontitis. Periodontol 2000. 2012;58:36-68.
27. AlJehani YA. Risk Factors of Periodontal Disease: Review of The Literatur. Int J Dent. 2014:1-9.
28. Bader HI. Clinical and Systemic Implications of Periodontal Disease Susceptibility : The Importance of IL-6 Polymorphism. Dent An Open Access J. 2014;4(1):4-6.
29. Kinane D. Genes and Gene Polymorphisms Associated with Periodontal Disease. Crit Rev Oral Biol Med. 2003;14(6):430-449.
30. Pischon N, Heng N, Bernimoulin J, et al. Obesity, Inflammation, and Periodontal Disease. J Den Res. 2007;86(5):400-409.
31. Pang S, Le Y. Role of Resistin in Inflammation and Inflammation-related Diseases. Cellul Mol Immunol. 2006;3(1):29-34.
32. Hiroshima Y, Bando M, Inagaki Y, et al. Resistin in Gingival Crevicular Fluid and
Universitas Indonesia
40
Induction of Resistin Release by Porphyromonas gingivalis Lipopolysaccharide in Human Neutrophils. J Periodontal Res. 2012;47(5):554-562.
33. Engerbretson S, Gorbic J, Singer R, et al. GCF-IL-1 Beta Profiles in Periodontal Disease. J Clin Periodontol. 2002;29:48-53.
34. Grover H, Saini R, Bhardwaj P, et al. A New Dawn in Modern Perio-Diagnostics: Saliva and Gingival Crevicular Fluid. J Dent Allied Scien. 2014;3(2):89-92.
35. Barros S, Willian R, Offenbacher S, et al. Gingival Crevicular as A Source of Biomarkers for Periodontitis. Periodontol 2000. 2016;70(1):53-64.
36. Khurshid Z, Mali M, Naseem M, et al. Human Gingival Crevicular Fluids (GCF) Proteomic: An Overview. Dent J. 2017;5(12):1-7.
37. Taylor G. Bidirectional Interrelationships between Diabetes and Periodontal Diseases: an Epidemiologic Perspective. Ann Periodontol. 2001;6:99-112.
38. He H, Liu R, Desta T, et al Diabetes Causes Decreased Osteoclastogenesis, Reduced Bone Formation, and Enhanced Apoptosis of Osteoblastic Cells in Bacteria Stimulated Bone Loss. Endocrinology. 2004;15:447-452.
39. Patel SP, Raju PA. Gingival Crevicular Fluid and Serum Levels of Resistin in Obese and Non Obese Subjects with and without Periodontitis and Association with single Nucleotide Polymorphism. J Indian Soc Periodontol. 2014;18(5):555-560.
40. Saito T, Yamaguchi N, Shimazaki Y, et al. Serum Levels of Resistin and Adiponectin in Woman with Periodontitis: The Hisayama Study. J Dent Res. 2008;87(4):319-322.
41. Mendoza-Azpur G, Castro C, Pena L, et al. Adiponectin, Leptin and TNF Alpha Serum Levels in Obese and Normal Weight Peruvian Adult with and without Chronic Periodontitis. J Clin Exp Dent. 2015;7(3):380-386.
42. Zhu J, Guo B, Gan X, et al. Association of Circulating Leptin and Adiponectin with Periodontitis: A Systematic Review and Meta-Analysis. BMC Oral Heal 17104. 2017;17:1-12.
43. Wellapuli N, Ekanayake L. Risk Factors for Chronic Periodontitis in Sri Lanka Adult: A Population Based Case-Control Study. BMC Res Notes. 2017;10:460-467.
44. Notohartojo I, Sihombing M. Faktor Risiko pada Penyakit Jaringan Periodontal Gigi di Indonesia (Riskesdas 2013). Bul Penelit Sist Kesehat. 2015;18(1):87-94.
45. Sandi R, Pol K, Basavaraj P, et al. Association of Serum Cholesterol, Triglyceride, High and Low Density Lipoprotein (HDL and LDL) Levels in Chronic Periodontitis Subjects with Risk for Cardiovascular Disease (CVD): A Cross Sectional Study. JCDR. 2014;8(1):214-216.
46. Chandra A, Gupta H, Kumar P, et al. Association of Serum Lipid Profile and Chronic Periodontitis: A Case Control Study. IMJH. 2015;1(7):34-40.
47. Hamissi J, Shahsavarani MT, Shahsavarani H, et al. A Comparison of the Serum Lipid
Universitas Indonesia
41
Level between Patients with Periodontitis and Healthy Individuals. J Periodontol Implant Dent. 2010;2(1):29-32.
48. Koshy B, Mahendra J. The Association between Periodontal Status, Serum Lipid Levels, Lipoprotein Associated Phospholipase A2 (Lp-PLA2) in Chronic Periodontitis Subjects and Healthy Controls. JCDR. 2017;11(7):17-21.
49. Kinane D, Demuth D, Grot S, et al. Human Variability in Innate Immunity. Periodontol 2000. 2007;45:14-34.
Recommended