UNIVERSITAS INDONESIA ADIPOSITOKIN: …staff.ui.ac.id/system/files/users/yuniarti/publication/4...8. Direktur RSKGM FKG UI Dr. Maria Purbiati Indratoto, drg., Sp.Ort(K) saat ini dan

UNIVERSITAS INDONESIA

ADIPOSITOKIN: KETERKAITAN ANTARA PERIODONTITIS KRONIS DENGAN DIABETES MELITUS TIPE-2

Polimorfisme Gen Adiponektin, Kadar Resistin, Adiponektin, serta Model Risiko Periodontitis

RINGKASAN DISERTASI

NATALINA 1306435272

FAKULTAS KEDOKTERAN GIGI UNIVERSITAS INDONESIA PROGRAM DOKTOR KEDOKTERAN GIGI

JAKARTA JULI 2018

i

UNIVERSITAS INDONESIA

ADIPOSITOKIN: KETERKAITAN ANTARA PERIODONTITIS KRONIS DENGAN DIABETES MELITUS TIPE-2

Polimorfisme Gen Adiponektin, Kadar Resistin, Adiponektin, serta Model Risiko Periodontitis

RINGKASAN DISERTASI

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Doktor

NATALINA 1306435272

FAKULTAS KEDOKTERAN GIGI UNIVERSITAS INDONESIA PROGRAM DOKTOR KEDOKTERAN GIGI

JAKARTA JULI 2018

ii

PROMOTOR

Prof. Dr. Elza Ibrahim Auerkari, drg, M.Biomed

Guru Besar Departemen Biologi Oral Fakultas Kedokteran Gigi

Universitas Indonesia

KO PROMOTOR Dr. Sri Lelyati, drg., SU., Sp.Perio(K)

Doktor Departemen Periodonsia

Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Indonesia

KO PROMOTOR Dr. Imam Subekti, dr., Sp.PD-KEMD

Doktor Departemen Ilmu Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Indonesia

iii

DEWAN PENGUJI

Ketua:

Dr. Yuniarti Soeroso, drg., Sp.Perio(K)

Anggota:

Prof. Dr. Lindawati S. Kusdhany, drg., Sp.Pros(K)

Prof. Dr. Oedijani, drg., M.S

Prof. Anton Rahardjo, drg., MKM., PhD

Dr. Ferry Gultom, drg., M.Biomed

4

UCAPAN TERIMA KASIH

Bismillahirrahmaanirrahiim

Assalamu’alaikumwarahmatullahi wabarakatuh

Puji dan syukur saya panjatkan ke hadirat Allah SWT karena atas rahmat dan hidayahNya

saya mampu menyelesaikan pendidikan Program Doktor Ilmu Kedokteran Gigi

besertaDisertasi ini. Saya menyadari penulisan buku ini masih jauh dari sempurna. Tanpa

bantuan, bimbingan, dan dukungan dari berbagai pihak sulit bagi saya untuk

menyelesaikan penelitian dan penulisan ini. Oleh karena itu, perkenankan saya

menyampaikan terima kasih, penghargaan, dan rasa hormat kepada semua pihak yang

telah banyak membantu.

Ucapan terima kasih saya sampaikan kepada:

1. Rektor Universitas Indonesia Prof. Dr. Ir. Muhammad Anis, M.Met dan mantan

Rektor Prof. Dr. der Soz Gumilar Rusliwa Sumantri beserta para Wakil Rektor;

Dekan FKG UI Prof. Dr. M.F. Lindawati S. Kusdhany, drg., Sp.Pros(K), WD-1

Dr. Ellyza Herda, drg., M.Si., WD-2 Dr. Retno Widayati, drg., Sp.Ort(K), mantan

Dekan Prof. Bambang Irawan, drg., PhD dan Dr. Yosi Kusuma Eriwati, drg.,

M.Si. beserta para Wakil Dekan; Ketua Departemen Periodonsia drg. Hari

Sunarto, Sp.Perio(K) dan mantan Kadep Dr. Sri Lelyati, drg., SU., Sp.Perio(K);

Direktur RSKGM FKG UI Dr. Maria Purbiati Indratoto, drg., Sp.Ort(K), beserta

mantan Direktur RSKGM Chaidar Masulili, drg., Sp.Pros(K) dan Dr. Fadli

Jazaldi, drg., Sp.Ort(K) yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk

mengikuti pendidikan Doktor hingga selesai.

2. Penghargaan dan rasa terimakasih yang tidak terhingga kepada Prof. Dr. Elza

Ibrahim Auerkari, drg., M.Biomed. selaku Promotor saya yang telah memberikan

bimbingan dan dukungan sejak awal hingga selesainya Disertasi ini.

3. Penghargaan dan rasa terima kasih yang setinggi-tingginya kepada Dr. Sri Lelyati,

drg., SU., Sp.Perio(K) dan Dr. Imam Subekti, dr., Sp.PD, K-EMD selaku Co-

Promotor atas seluruh bimbingan, masukan dan saran pada penelitian ini.

4. Ketua Tim Penguji, Dr. Yuniarti Soeroso, drg., Sp.Perio(K), beserta seluruh tim

penguji, Prof. Dr. M.F. Lindawati S. Kusdhany, drg., Sp.Pros(K); Prof. Dr.

Oedijani; drg., Prof. Anton Raharjo drg., MSc., PhD; Dr. Ferry Gultom, drg.,


5

5

M.Biomed. atas kesediaannya menjadi penguji serta memberikan masukan,

bimbingan dan saran agar disertasi ini menjadi lebih baik.

5. Dr. Ira Tanti, drg., Sp.Pros(K) selaku Manajer Pendidikan saat ini, Dr. Sri Lelyati,

drg., SU., Sp.Perio(K) selaku Manajer Pendidikan yang terdahulu, seluruh staf

Bagian Administrasi Pendidikan, serta staf Perpustakaan FKG UI yang

memberikan dukungan dan informasi selama saya menjadi peserta didik.

6. Ketua Program Studi Doktor Ilmu Kedokteran Gigi FKG UI Dr. Ratna

Meidyawati E.H, drg., Sp.KG(K), FICD serta seluruh pengajar Program Doktor

Ilmu Kedokteran Gigi FKG UI atas bimbingannya selama masa studi penulis.

7. Ketua Laboratorium Oral Biologi FKG UI Prof. Boy M. Bachtiar, drg., M.S., PhD

dan staf (Asti, Vivi, David); Ketua Laboratorium Terpadu FK UI dan staf, serta

ketua Laboratorium Faal FK UI dan staf, yang telah memberi kesempatan untuk

menggunakan fasilitas dan membantu selama pemeriksaan laboratorium sampel

penelitian ini.

8. Direktur RSKGM FKG UI Dr. Maria Purbiati Indratoto, drg., Sp.Ort(K) saat ini

dan Dr. Fadli Jazaldi, drg., Sp.Ort(K) yang terdahulu serta seluruh staf RSKGM,

Ketua Departemen Medik Gigi dan Mulut RSCM drg. Maya A.Y Lewerissa,

Sp.Perio dan staf yang telah mengizinkan saya menggunakan fasilitas

pengambilan subjek penelitian.

9. Nadhia Anindhita Harsas, drg., Sp.Perio; Anandhara Indriani Khumaedi, dr.

Sp.PD; seluruh peserta PPDGS Periodonsia; seluruh peserta Program Profesi

FKG UI; dan seluruh subjek penelitian ini, tanpa peran serta, bantuan dan

dukungannya penelitian ini tidak dapat berjalan dengan lancar.

10. Bapak Hari dan Melissa, drg., PhD yang telah membantu dalam pengujian statistik

penelitian ini.

11. Guru Besar bidang Periodonsia FKG UI Prof. Dr. S.W.A. Prayitno, drg., SKM.,

M.ScD., PhD., Sp.Perio(K) yang telah membimbing, memberi dukungan dan

menjadi teladan sejak saya menjadi bagian Periodonsia FKG UI. Serta keluarga

besar di Departemen Periodonsia FKG UI Irene Sukardi, drg., Sp.Perio(K);

Yulianti Kemal, drg., Sp.Perio(K); Robert Lessang, drg., Sp.Perio(K); Fatimah M

Tadjoedin, drg., Sp.Perio(K); Ette Tadjoedin, drg., PhD; Sandra Olivia, drg.,

MARS, Sp.Perio; Benso Sulijaya, drg., Sp.Perio; Herlis Rahdewati, drg.,


6

Sp.Perio; Adityo Widaryono, drg., Sp.Perio; Dimas Ilham Hutomo, drg., Sp.Perio

dan mbak Leni Marliani.

12. Sahabat dan saudara di Program S3 FKG UI angkatan 2013: Dr. Nia Ayu

Ismaniarti, drg., MDSc. Sp.Ort(K); Evie Eida, drg., Sp.BM(K); Dr. Euis Reni

Yuslianti., drg., MSc; Dr. Gina Marinka, drg., Sp.Ort; Dr. Sri Ratna Laksmiastuti,

drg., Sp.KGA; Dr. Harryanto, drg., M.Ort, terimakasih atas kebersamaan, semua

canda, tawa, dan dukungan tanpa akhir yang telah diberikan selama masa

pendidikan ini.

13. Keluarga besar saya yang telah memberi dukungan, motivasi, dan semangat saya

dalam menjalani seluruh masa pendidikan terutama Ayah (alm) dan Ibu saya Ir.

Mochamad Haerani dan Yuliari Isjati; suami Empu Prunggono, SH serta anak

Armely Naputri, ST serta yang tiada henti mendoakan dan memberikan kasih

sayang selama ini. Kepada kakak dan adik, keluarga besar Soemarto

Hardjosoekatmo (alm) dan alm M Yahmo (alm) yang selalu mendoakan saya.

14. Staf administrasi pendidikan S-3Emy Yunara, A.Md dan teman-teman BAP,

Bapak Sukeri, Staf Perpustakaan FKG UI Bapak M. Enoh, S.E. dan kawan-kawan

yang telah membantu kelancaran proses pendidikan.

15. Panitia Promosi Doktor yang terdiri dari panitia fakultas dan panitia Departemen

Periodonsia FKG UI, atas bantuannya sehingga acara Promosi Doktor dapat

berjalan dengan lancar.

16. Kepada semua pihak yang telah membantu selama penyusunan disertasi dan

pendidikan saya, yang tidak bisa saya sebutkan satu persatu.

Pada akhirnya, saya mengucapkan terima kasih dan semoga disertasi yang saya tulis ini

bisa bermanfaat bagi banyak orang.

Wassalamu’alaikum warahmatullahi wabarakatuh.

Jakarta, 10 Juli 2018

Penulis

Universitas Indonesia vii

ABSTRAK

Nama : Natalina Program Studi : Program Doktor Kedokteran Gigi Judul Tesis : Adipositokin: Keterkaitan antara Periodontitis Kronis dengan

Diabetes Melitus Tipe-2 (Polimorfisme Gen Adiponektin, Kadar Resistin, Adiponektin, serta Model Risiko Periodontitis)

Pembimbing : Elza Ibrahim Auerkari, Sri Lelyati, Imam Subekti Periodontitis merupakan penyakit kronis rongga mulut yang berkontribusi menjadi beban penyakit kronis di dunia. Keradangan kronis yang berat pada periodontitis kronis (PK) akan menimbulkan respon sistemik terhadap bakteri, dan produk kerusakan periodontal. Hubungan antara PK dengan diabetes melitus tipe-2 (DM tipe-2) terjadi karena infeksi oral merupakan faktor predisposisi DM tipe-2, sebaliknya DM tipe-2 menjadi faktor predisposisi PK. Adipositokin, diantaranya resistin dan adiponektin, merupakan sitokin yang berperan sebagai mediator penyakit periodontal dan DM tipe-2. Tujuan penelitian ini adalah menjelaskan peran adipositokin terhadap keterkaitan antara PK dengan DM tipe-2, ditinjau dari polimorfisme gen adiponektin, kadar resistin dan adiponektin, serta pengembangan model risiko periodontitis kronis. Penelitian dilakukan terhadap 50 subjek PK non-DM (usia 29-68 tahun) dan 50 subjek PK dengan DM tipe-2 (usia 30-73 tahun). Seluruh subjek dilakukan pemeriksaan status periodontal, status diabetes melitus, kadar resistin dan adiponektin di dalam CKG (cairan krevikular gingiva) maupun serum, body mass index, serta polimorfisme gen adiponektin (ADIPOQ 276G>T). Hasil uji bivariat pada subjek PK antara non-DM dengan DM tipe-2 menunjukkan terdapat perbedaan bermakna (p<0,05) terhadap polimorfisme gen ADIPOQ 276G>T, kadar resistin dan adiponektin CKG, kendali glikemik, serta BMI. Polimorfisme gen ADIPOQ 276G>T merupakan faktor risiko PK. Subjek dengan genotip GT berisiko 4,2 kali menderita PK dengan DM tipe-2 dibandingkan dengan subjek genotip GG. Model prediksi PK dibentuk dari faktor risiko usia, LDL, indeks kalkulus, gen adiponektin serta BMI dengan kekuatan hubungan kuat (>80%).

Kata kunci: Periodontitis kronis, diabetes melitus tipe-2, resistin, adiponektin, gen ADIPOQ 276G>T

Universitas Indonesia ix

DAFTAR ISI

PROMOTOR .................................................................................................................... ii DEWAN PENGUJI ......................................................................................................... iii

UCAPAN TERIMA KASIH ............................................................................................ 4 ABSTRAK ...................................................................................................................... vii

ABSTRACT ................................................................................................................... viii DAFTAR ISI .................................................................................................................... ix

DAFTAR TABEL ............................................................................................................. x DAFTAR GAMBAR ....................................................................................................... xi

SUMMARY .................................................................................................................... 21 DAFTAR REFERENSI .................................................................................................. 38

DAFTAR RIWAYAT HIDUP ....................................................................................... 42

Universitas Indonesia x

DAFTAR TABEL

Tabel 1 Karakteristik Subjek Penelitian ........................................................................ 8 Tabel 2 Karakteristik Subjek Penelitian ........................................................................ 8 Tabel 3 Analisis Komparasi antara Polimorfisme Gen ADIPOQ 276G>T terhadap

Periodontitis Kronis berdasarkan Kondisi Diabetes Melitus Tipe-2 ................ 9 Tabel 4 Analisis Komparatif Kadar Resistin dan Adiponektin antara Periodontitis

Kronis Non Diabetes Melitus dengan Periodontitis Kronis Diabetes Melitus Tipe-2 ............................................................................................................. 10

Tabel 5 Analisis Korelasi antara Polimorfisme Gen ADIPOQ 276G>T, Kadar Adipositokin Cairan Krevikular Gingiva dan Serum dengan Periodontitis Kronis ............................................................................................................. 11

Tabel 6 Analisis Komparatif HbA1c dan Body Mass Index antara Periodontitis Kronis Non-DM dengan Periodontitis Kronis DM Tipe-2 ............................ 11

Tabel 7 Analisis Komparasi Variabel Numerik Periodontitis Kronis antara Non-Diabetes Melitus dengan Diabetes Melitus tipe-2 .......................................... 11

Tabel 8 Analisis Hubungan antara Periodontitis Kronis dengan Faktor Risiko .......... 12 Tabel 9 Analisis Model Prediksi Periodontitis Kronis ................................................ 13


xi

xi

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1 Kerangka Teori...................................................................................................5Gambar 2 Kerangka Konsep Pertama..................................................................................6Gambar 3 Kerangka Konsep Kedua.....................................................................................6Gambar 4 Hasil RFLP Gen ADIPOQ 276G>T..................................................................10

Universitas Indonesia 1

RINGKASAN

Pendahuluan

World Health Organization (WHO) menyatakan penyakit kronis menjadi beban sistem

kesehatan dunia karena menyerang 40% penduduk dunia, dan diperkirakan meningkat

menjadi 60% pada tahun 2020, terutama di negara berkembang.1 Penyakit sistemik kronis

yang utama adalah penyakit kardiovaskuler, kanker, paru, dan diabetes melitus (DM tipe-

2), sedangkan periodontitis serta karies gigi merupakan penyakit kronis rongga mulut

yang berkontribusi menjadi beban penyakit kronis di dunia.2

Periodontitis adalah salah satu bentuk penyakit periodontal yang paling sering ditemukan,

dan merupakan penyakit kronis yang kompleks dan umum terjadi dengan gambaran klinis

yang bervariasi. Periodontitis kronis (PK) umumnya ditemukan pada usia dewasa muda,

namun dapat terjadi pada semua usia.3–5 Perkembangan PK dipengaruhi oleh faktor lokal

(plak, karang gigi, restorasi tidak adekuat, trauma oklusi, dan bernapas dengan mulut),

faktor demografis (usia, jenis kelamin, pekerjaan, pendidikan dan ras), faktor lingkungan

(merokok, stres, dan akses pelayanan kesehatan) dan faktor sistemik (obat, nutrisi,

alcohol, hormonal, kelainan darah, infeksi dan alergi), serta faktor genetik.5,6

Efek keradangan pada PK dapat menyebar jauh ke organ tubuh lainnya. Bentuk

keradangan kronis yang berat pada PK akan menimbulkan respon sistemik terhadap

bakteri dan produknya yang timbul karena kerusakan jaringan periodontal.7 Penelitian

terdahulu dilakukan untuk membuktikan hubungan antara PK dengan DM tipe-2.

Hubungan antara periodontitis dengan penyakit DM tipe-2 terjadi karena infeksi oral

merupakan faktor predisposisi penyakit DM tipe-2, demikian juga sebaliknya penyakit

DM tipe-2 menjadi faktor predisposisi periodontitis.7 Periodontitis akan memperburuk

kontrol glikemi, meningkatkan risiko komplikasi DM tipe-2 dan inisiasi resistensi insulin,

sedangkan DM tipe-2 akan meningkatkan keparahan gingivitis dan periodontitis.7,8

Prevalensi DM tipe-2 di dunia pada tahun 2005 diperkirakan terjadi pada 170 juta orang,9

dan akan terus meningkat pada tahun 2025 yaitu sekitar 300 juta orang.10 Berdasarkan

hasil Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) tahun 2013 dari Kementerian Kesehatan

Republik Indonesia, dinyatakan 1,5-2,1% populasi penduduk Indonesia menderita DM

tipe-2.11 Prevalensi DM tipe-2 pada urbanisasi dari populasi, meningkat disebabkan oleh


2

perubahan pola hidup yang kurang aktifitas fisik, makan makanan tinggi kalori, dan

stres.12

Diabetes melitus tipe-2 merupakan salah satu penyebab utama kematian karena

komplikasi yang ditimbulkannya. Menurut laporan Riskesdas 2007, DM tipe-2

menyebabkan 4,2% kematian pada kelompok usia 15-44 tahun di daerah perkotaan dan

merupakan penyebab kematian tertinggi ke-6. DM tipe-2 juga merupakan penyebab

kematian tertinggi ke-2 pada kelompok usia 45-54 tahun di perkotaan (14,7%) dan

tertinggi ke-6 di daerah pedesaan (5,8%).13

Terdapat hipotesis mengenai hubungan penyakit periodontal dengan DM tipe-2 bahwa

keradangan subklinis memiliki hubungan dengan resistensi insulin. Keradangan pada PK

dapat menimbulkan peningkatan produksi sitokin dan aktivasi sintesis protein fase akut

yang berakibat terjadinya resistensi insulin, sehingga terjadi perubahan proses patogen

yang selanjutkan menimbulkan DM tipe-2.14

Obesitas merupakan salah satu risiko bagi kesehatan di era moderen, dan dinyatakan

sebagai penyakit kronis yang penyebabnya multifaktorial. Kondisi ini merupakan salah

satu faktor risiko bagi penyakit DM tipe-2, kardiovaskuler dan periodontitis. Obesitas

adalah kontributor utama pada perkembangan DM tipe-2. Risiko DM tipe-2 meningkat

bermakna untuk peningkatan berat badan yang dini, dengan peningkatan obesitas

abdominal, atau pada pasien dengan riwayat diabetes gestasional.15

Resistin merupakan salah satu dari adipositokin (sitokin) yang menginduksi resistensi

insulin, dan sebagian besar terekspresi pada adiposit dan sel mononuklear perifer.16 Al-

Shahwani meneliti kadar resistin saliva dan serum penderita penyakit periodontal dengan

atau tanpa DM tipe-2, menyatakan resistin adalah sitokin yang berperan pada resistensi

insulin, keradangan dan imunitas. Resistin saliva meningkat bermakna pada periodontitis

dibanding gingivitis dan subjek sehat (kontrol) dengan atau tanpa DM tipe-2; sedangkan

antara kelompok DM tipe-2 dengan tanpa DM tidak berbeda bermakna.17

Sitokin pro-inflamatori menjadi faktor yang penting pada terjadinya penyakit periodontal,

dimana sistem sitokin lokal sangat berperan dalam patogenesis penyakit serta resistensi

insulin jaringan.18 Resistin dapat dijadikan salah satu biomarker yang menjadi ikatan

(link) antara periodontitis-obesitas-DM tipe-2.16


3

Adiponektin merupakan salah satu adipositokin, di dalam serum berperan

penting terhadap sensitivitas insulin, serta memiliki hubungan negatif dengan marker

keradangan seperti TNF-α dan C-reactive protein (CRP). Matsumoto dkk., menyatakan

fungsi adiponektin adalah memperbaiki kondisi resistensi insulin melalui sistem supresi

TNF-α yang artinya menekan keradangan sistemik.19 Menurut Furugen dkk.

pembentukan osteoklas oleh paparan lipopolisakarida (LPS) bakteri Aggregatibacter

actinomycetemcomitants (A.a), akan dihambat oleh adiponektin. Disisi lain, sitokin

proinflamatori seperti IL-6 dan TNF-α, akan meregulasi adiponektin.20 Peneliti lain,

Iwamoto dkk. di dalam penelitiannya terhadap 15 subjek penderita PK menyatakan tidak

ada perbedaan kadar adiponektin antara sebelum dengan setelah terapi periodontal setelah

satu bulan.21

Penelitian terhadap polimorfisme gen adiponektin telah banyak dilakukan untuk

mengetahui hubungan antara polimorfisme gen dengan penyakit sistemik, karena

adiponektin berfungsi terhadap perbaikan resistensi insulin jaringan. Penelitian tentang

variasi gen adiponektin telah dilaporkan oleh peneliti terdahulu dan sebagian besar

penelitian dilakukan pada populasi diluar Asia. Han dkk. melakukan penelitian pada ras

Cina, menyatakan bahwa adiponektin gen +45T>G, +276G>T, dan -11391G>A tidak

berpengaruh terhadap terjadinya DM tipe-2.22 Mackawy dkk. meneliti populasi Arab

Saudi menyatakan kadar adiponektin plasma penderita obesitas dan DM tipe-2 lebih

rendah dari orang sehat, dan genotip 276G>T berhubungan dengan rendahnya kadar

adiponektin, peningkatan risiko obesitas, resistensi insulin dan peningkatan parameter

sindrom metabolik dan DM tipe-2.23 Li dkk. meneliti hubungan gen adiponektin dengan

DM tipe-2 pada ras Cina, dan menyatakan bahwa SNPs (single nucleotide

polymorphisms) rs7627128, rs1501299 (276G>T) dan rs182052 memiliki hubungan

bermakna dengan DM tipe-2.24

Tujuan dan Manfaat Penelitian

Menjelaskan peran adipositokin terhadap keterkaitan antara periodontitis kronis dengan

Diabetes Melitus tipe-2, ditinjau dari polimorfisme gen adiponektin, kadar resistin dan

adiponektin, serta pengembangan model risiko periodontitis kronis. Tujuan khusus dari

penelitian ini adalah (1) Mendapatkan pengaruh polimorfisme gen adiponektin (alel/

genotip) terhadap PK; (2) Mendapatkan kadar adipositokin pada PK non-DM dan DM


4

tipe-2; (3) Mendapatkan faktor risiko PK yaitu DM tipe-2; adipositokin (resistin dan

adiponektin); faktor demografis (usia, jenis kelamin, pendidikan); faktor klinis (indeks

perdarahan papila, indeks plak, indeks kalkulus, BMI); faktor sistemik (laboratoris: gula

darah, HbA1c, trigliserida, HDL, LDL; kondisi sitemik: tekanan darah); faktor lingkungan

(merokok, akses pelaynan kesehatan, lama tidur malam); (4) Membuat model risiko PK

berdasarkan faktor-faktor risiko yaitu lokal, sistemik, demografis, lingkungan dan

polimorfisme gen adiponektin.

Manfaat yang diharapkan dari penelitian ini adalah untuk menambah ilmu pengetahuan,

khususnya dalam bidang ilmu periodontologi. Penelitian ini dapat menjadi reinforcement

bagi dokter umum, dokter gigi, dokter spesialis dan dokter gigi spesialis bahwa faktor

risiko terjadinya resistensi insulin harus diperhatikan dan diatasi/ dirawat.

Penelitian ini diharapkan dapat menambah informasi mengenai faktor risiko yang

berpengaruh terhadap penyakit PK, hubungan antara penyakit PK dengan DM tipe-2,

serta pengaruh penyakit PK bila disertai penyakit DM tipe-2 terhadap kesehatan gigi dan

mulut.


5

Kerangka Teori

Gambar1.KerangkaTeori


6

Kerangka Konsep

Penelitian ini terbagi atas dua kerangka konsep untuk menganalisis (1) Polimorfisme gen

adiponektin alel/ genotip (gen ADIPOQ 276G>T), kadar resistin dan adiponektin CKG

serta serum) pada PK dan bila terdapat pengaruh dari DM tipe-2; dan (2) Model risiko

PK.

Gambar2.KerangkaKonsepPertama

Gambar3.KerangkaKonsepKedua

Hipotesis Penelitian

Hipotesis mayor dalam penelitian ini adalah terdapat hubungan antara biomarker

molekuler (alel/ genotip/ kadar) adipositokin serta faktor risiko terkait dengan PK dan

Periodontitis Kronis

Polimorfisme Adipositokin

alel/ genotip/ kadar *Alel/ genotip ADIPOQ 276G>T

*Kadar resistin *Kadar adiponektin di CKG serta serum

Status Diabetes Melitus

DEMOGRAFIS: -Usia -Jenis kelamin -Pendidikan

KLINIS + LABORATORIS:

-Indeks plak -Indeks kalkulus

-Indeks perdarahan papila

-BMI -Trigliserida -Gula darah -HDL -HbA1c -LDL

ADIPOSITOKIN:

-Resistin CKG -Adiponektin CKG -Resistin serum -Adiponektin serum

LINGKUNGAN + SISTEMIK

-Merokok -Lama tidur malam -Akses pelayanan kesehatan

-Tekanan darah -DM tipe-2

Polimorfisme Gen ADIPOQ276G>T

MODEL RISIKO PERIODONTITIS

KRONIS


7

DM tipe-2. Hipotesis minor dalam penelitian ini adalah: (1) Polimorfisme Gen

Adiponektin 276 G>T merupakan faktor risiko PK; (2) Terdapat perbedaan kadar resistin

di CKG pada PK antara non-DM dengan DM tipe-2; (3) Terdapat perbedaan kadar

adiponektin di CKG pada PK antara non-DM dengan DM tipe-2; (4) Terdapat perbedaan

kadar resistin di serum pada PK antara non-DM dengan DM tipe-2; (5) Terdapat

perbedaan kadar adiponektin di serum pada PK antara non-DM dengan DM tipe-2; (6)

Terdapat perbedaan kendali glikemik (HbA1c) pada PK antara non-DM dengan DM tipe-

2; (7) Terdapat perbedaan Body Mass Index (BMI) pada PK antara non-DM dengan DM

tipe-2; (8) Model risiko PK dapat dibentuk dari variabel klinis, laboratoris, demografis,

lingkungan dan polimorfisme gen.

Metode Penelitian

Penelitian ini merupakan studi analitik dengan desain case control untuk menilai

hubungan biomarket molekuler adipositokin PK dengan DM tipe-2. Penelitian dilakukan

Klinik Periodonsia RSKGM FKGUI, Poli Periodonsia RSCM dan Laboratorium Oral

Biologi FKG UI yang dilakukan pada bulan Juli 2015 sampai dengan bulan Maret 2018.

Subjek yang masuk dalam penelitian kemudian dilakukan pengisian kuesioner untuk

mendapatkan data demografis, kesehatan, kebersihan mulut, dan pola hidup. Status

periodontal didapatkan dengan menghitung kedalaman poket periodontal dan indeks

perdarahan papila yang dilakukan 3-5 hari setelah skeling kalkulus supragingiva. Sampel

darah diambil untuk pemeriksaan TGD, LDL, HDL, HbA1c, serum, dan ekstraksi DNA.

Pemeriksaan laboratorium dilakukan untuk mengukur kadar resistin dan adiponektin

dalam CKG dan serum, serta gen ADIPOQ 276G>T. Pemeriksaan kadar resistin dan

adiponektin dilakukan dengan teknik ELISA. Sampel ekstrak DNA dilakukan PCR

dilanjutkan dengan elektroforesis. Produk PCR kemudian dilakukan analisis

polimorfisme menggunakan metode RFLP. Data yang diperoleh selanjutnya diolah

secara statistik dengan tahapan analisis univariat (distribusi variabel penelitian dan

normalitas data), analisis bivariat (uji komparatif Mann-Whitney dan uji korelasi

Spearman), dan analisis mulitvariat (regresi logistik).

Hasil Penelitian


8

Analisis deskriptif karakter subjek penelitian sebanyak 100 orang yang terdiri dari

penderita periodontitis kronis dengan DM tipe-2 dan non-DM disajikan dalam Tabel 1

dan Tabel 2. Pemeriksaan status periodontal, kebersihan mulut, parameter berat badan

didapat dengan pemeriksaan klinis. Status kendali glikemik (gula darah puasa dan

HbA1c), profil lipid (trigliserida, HDL, dan LDL), marker keradangan (reisistin dan

adiponektin), dan profil genetik adiponektin didapat melalui analisis laboratoris darah,

serum darah, dan CKG. Deskripsi karakteristik subjek penelitian disajikan pada Tabel 1

dan Tabel 2 sebagai berikut:

Tabel1KarakteristikSubjekPenelitian

Karakteristik Subjek (n= 100) n (%)

Jenis kelamin Perempuan 56 (56) Laki-laki 44 (44)

PK Sedang-berat 76 (76) Ringan 24 (24)

DM tipe-2 Ya 50 (50) Tidak 50 (50)

Tingkat pendidikan SD-SLTA 59 (59) D3-S2 41(41)

Kunjungan ke dokter Rutin 40 (40) Jarang-tidak pernah 60 (60)

Kunjungan ke dokter Rutin 6 (6) gigi Jarang-tidak pernah 94 (94)

Kebiasaan merokok Tidak 90 (90) Ya 10 (10)

Tidur malam (jam) ≥ 8 22 (22) <8 78 (78)

Tekanan darah Normal 81 (81) Tinggi 19 (19)

Gen ADIPOQ 276G>T GT 67 (67) GG 33 (33)

Keterangan: Tekanan darah normal jika usia <50 tahun = ≤120/90 mm/Hg; usia ≥50 tahun = ≤150/90 mm/Hg. Tekanan darah tinggi (hipertensi) jika usia <50 tahun = >120/90 mm/Hg; usia ≥50 tahun = >150/90 mm/Hg.

Tabel2KarakteristikSubjekPenelitian


9

Karakteristik Subjek (n= 100) Rerata ± s.b Median (min-maks)

Usia (tahun) 48,52 ± 11,3 48 (29-73) Lingkar perut (cm) *** 94 ± 9,4 95 (75-127) Nilai trigliserida (mg/dL) 163,5 ± 164,8 113 ( 47-1413 Nilai HDL (mg/dL) 47,6 ± 11,6 45 (28-85) Nilai LDL (mg/dL)*** 124,6 ± 35,8 121 (53-221) Nilai gula darah puasa (mg/dL) 125 ± 54,6 103,5 (65-281) Nilai HbA1c (%) 7,2 ± 2,2 6,4 (4,5-132) Nilai BMI (kg/m2)*** 25,6 ±4,09 25,1 (16,8-36,8) Nilai indeks plak 1,49 ± 0,59 1,5 (0,01-3,38) Nilai indeks kalkulus *** 1,6 ± 0,74 1,6 (0,07-2,9) Nilai indeks perdarahan papila 1,02 ±0,74 0,85 (0,01-2,96) Kadar resistin CKG (pg/mL) 149,2 ± 167,5 94,8 (1,9-863,8) Kadar adiponektin CKG(ng/mL) 42 ± 46,7 21 (0-142,8) Kadar resistin serum (pg/mL) 46,3 ± 139 1,7 (0-899,9) Kadar adiponektin serum (ng/mL) 34,7 ± 22,5 26,4 (3-114) Keterangan: *** Uji Kolmogorov-Smirnov: distribusi data normal. s.b = simpang baku; HDL= High Density Lipoprotein; LDL = Low Density Lipoprotein; BMI= Body Mass Index; CKG = Cairan Krevikular Gingiva. Kerangka konsep pertama menganalisis hubungan antara variabel kategorik terhadap

periodontitis kronis. Tabel 3 menyajikan hubungan antara periodontitis kronis dengan

polimorfisme gen adiponektin (ADIPOQ 276G>T) yang menunjukkan penderita PK yang

mempunyai alel T berisiko menderita DM tipe-2 4,2 kali lebih besar dibandingkan yang

mempunyai alel G.

Tabel 3 Analisis Komparasi antara Polimorfisme Gen ADIPOQ 276G>T terhadap Periodontitis Kronis berdasarkanKondisiDiabetesMelitusTipe-2

Polimorfisme gen ADIPOQ 276G>T

Genotip Alel

Periodontitis Kronis p OR (IK 95%)

DM tipe-2 (n) non-DM (n) 0,001 4,2

GT T 41 26 GG G

9 24

Uji Chi-Square, p<0,05 berbeda bermakna


10

Gambar4.HasilRFLPGenADIPOQ276G>T:A.Ladder50bp;B.GenotipGT(196bp,148bp,48bp);C.GenotipGG(198bp)

Gambar 4 menunjukkan hasil uji laboratoris kelompok gen ADIPOQ 276G>T dari 100

sampel produk RFLP, selanjutnya divisualisasi dengan Gel Doc. Pada visualisasi

terdeteksi genotip GT dan GG, sedangkan genotip TT tidak ada. Pada genotip GG

terdapat 1 potongan yaitu 198bp, dan genotip GT terdapat 2 potongan yaitu 198bp dan

148bp.

Analisis perbandingan kadar resistin dan adiponektin antara periodontitis kronis non

diabetes melitus dengan periodontitis kronis diabetes melitus tipe-2 disajikan pada tabel

4.

Tabel4AnalisisKomparatifKadarResistindanAdiponektinantaraPeriodontitisKronisNonDiabetesMelitusdenganPeriodontitisKronisDiabetesMelitusTipe-2

Karakteristik subjek Periodontitis Kronis median (min-maks) p Non-DM (n=50) DM tipe-2 (n=50)

Kadar Resistin CKG (pg/mL) 72,7 (1,9-781,8) 116,9 (1,9-861,9) 0,009*

Kadar Adiponektin CKG (ng/mL) 14 (0-142) 38 (0-142,8) 0,001*

Kadar Resistin serum (pg/mL) 1,7 (0-297) 1,8 (0,06-899,9) 0,249

Kadar Adiponektin serum (ng/mL) 29 (3-114) 25 (4,7-76,9) 0,912 Uji Non-Parametrik: Uji Mann Whitney. *p<0,05 = berbeda bermakna; **p<0,001 = berbeda bermakna. Menggunakan median (minimum-maksimm). Non-DM = tidk diabetes melitus, DM tipe-2 = diabetes melitus tipe-2 Hasil menunjukkan bahwa kadar resistin CKG PK pada non-DM lebih rendah

dibandingkan pada PK DM tipe-2. Kadar adiponektin CKG PK pada non-DM lebih

rendah dibandingkan pada PK DM-tipe 2.

Tabel 5 menunjukkan hubungan antara polimorfisme biomarker molekuler adipositokin

dengan PK. Terdapat korelasi bermakna antara polimorfisme gen adiponektin (alel/

genotip), kadar resistin dan adiponektin CKG dengan PK.

200bp150bp100bp50bp

BABBCB


11

Tabel5AnalisisKorelasiantaraPolimorfismeGenADIPOQ276G>T,KadarAdipositokinCairanKrevikularGingivadanSerumdenganPeriodontitisKronis

Variabel r p

Gen ADIPOQ 276G>T 0,319 0,001 Kadar resistin CKG (pg/mL) 0,264 0,008 Kadar adiponektin CKG (ng/mL) 0,329 0,001 Kadar resistin serum (pg/mL) 0,116 0,251 Kadar adiponektin serum (ng/mL) 0,011 0,913

Uji non parametrik Spearman, p<0,05 korelasi bermakna. Gen ADIPOQ 276G>T= polimorfisme gen adiponektin Hasil uji komparasi HbA1c dan BMI pada subjek periodontitis DM dan non-DM disajikan

pada Tabel 6.

Tabel6AnalisisKomparatifHbA1cdanBodyMassIndexantaraPeriodontitisKronisNon-DMdenganPeriodontitisKronisDMTipe-2

Karakteristik subjek Periodontitis Kronis

median(min-maks); rerata ± sb p Non-DM (n=50) DM tipe-2 (n=50)

HbA1c (%) 5,6 (4,5-6,4) 8,5 (6,2-13) 0,000**

BMI (kg/m2)@ 24,6 ± 4 26,7 ± 3,9 0,016*

Uji Non-Parametrik: Uji Mann Whitney. * p<0,05 = berbeda bermakna; ** p<0,001= berbeda bermakna.@Uji T tidak berpasangan: distribusi data normal, Non-DM= tidak diabetes melitus, DM tipe-2= diabetes melitus tipe-2 Hasilnya menunjukkan bahwa terdapat perbedaan kendali glikemik antara PK non-DM

dengan PK DM tipe-2, serta terdapat perbedaan body mass index (BMI) antara PK non-

DM dengan PK DM tipe-2.

Variabel risiko yang dilakukan analisis multivariat adalah variable demografis, klinis,

laboratoris, polimorfisme gen adipositokin (alel/ genotip/ kadar), lingkungan, dan

sistemik. Seluruh variabel telah dilakukan uji univariat serta bivariat, tersaji pada tabel 7.

Analisis kerangka konsep kedua dilakukan untuk mendapatkan variabel risiko yang

berpengaruh terhadap model prediksi periodontitis kronis dengan menggunakan uji

regresi logistik yang disajikan pada Tabel 8.

Tabel 7 Analisis Komparasi Variabel Numerik Periodontitis Kronis antara Non-DiabetesMelitus dengan DiabetesMelitustipe-2

Variabel

Periodontitis kronis

p Non-DM DM Tipe-2

Rerata ± sb Median (min-maks) Rerata ± sb Median

(min-maks) Usia (tahun) 44,58 ± 11,5 46

(29-68 52,5 ± 9,8 54

(30-73) 0,001

Trigliserida (mg/dL)

150 ± 199 94,5 ( 47-1413)

176,9 ± 121 144 (55-690)

0,001


12

Variabel

Periodontitis kronis

p Non-DM DM Tipe-2

Rerata ± sb Median (min-maks) Rerata ± sb Median

(min-maks) HDL (mg/dL) 47,7 ± 9,6 45

(28-68) 47,5 ± 13,4 45

(29-85) 0,508

LDL (mg/dL)@ 124,3 ± 28 122 (58-176)

124,9 ± 42,4 119 (53-221)

0,843

GDP (mg/dL) 86 ± 12,9 86,5 (65-124)

163,8 ± 52,9 148 (74-281)

0,000

HbA1c (%) 5,5 ± 0,5 5,6 (4,5-6,4)

8,8 ±1,9 8,5 (6,2-13)

0,000

BMI (kg/m2) # 24,6 ±4 24,6 (16,8-35,7)

26,7 ± 3,9 26,7 (20,3-36,8)

0,016

PI 1,45 ± 0,64 1,5 (0,01-3,38)

1,53 ± 0,5 1,7 (0,3-2,3)

0,312

KI@ 1,4 ± 0,78 1,48 (0,07-2,9)

1,78 ± 0,7 1,8 (0,-2,9)

0,030

PBI 1 ± 0,8 0,85 (0,01-2,96)

1 ± 0,7 0,9 (0,1-2,5)

0,717

Uji Non-Parametrik: Uji Mann Whitney. * p<0,05 = berbeda bermakna; ** p<0,001= berbeda bermakna. #Uji T tidak berpasangan: distribusi data normal, Non-DM= tidak diabetes melitus, DM tipe-2= diabetes melitus tipe-2

Ujichi-squaredilakukanuntukmengujihubunganantaraPKdengan faktor risiko.Faktor risikoyangberpengaruh

padaPKpadapenelitian iniadalahusia, trigliserida,HDL,LDL,guladarahpuasa,HbA1c,BMI, indeksplak, indeks

kalkulus, indeksperdarahangingiva,jeniskelamin,pendidikan,akseskedokter,merokok,tekanandarah,dangen

ADIPOQ276G>T.

Tabel8AnalisisHubunganantaraPeriodontitisKronisdenganFaktorRisiko

Variabel Periodontitis Kronis

p OR (min-maks) DM tipe-2 (n)

Non DM (n)

Usia 0,006 3,4 (1,4-8,3) >45 40 27 26-45 10 23 Trigliserida (mg/dL) 0,062 2,19 (0,95-5) ≥150 23 14 <150 27 36 HDL (mg/dL) 0,053 0,380 (0,14-1) <40 35 43 ≥40 15 7 LDL (mg/dL) 0,106 0,47 (0,18-1,2) ≥100 34 41 <100 16 9 Gula darah puasa 0,000 - (mg/dL) ≥126 39 0 <126 11 50 HbA1c (%) 0,000 - ≥6,5 48 0 <6,5 2 50 BMI (kg/m2) 0,046 2,25 (1,01-5) ≥25 30 20 <25 20 30 Indeks plak 0,709 1,139 (0,4-3)


13

Variabel Periodontitis Kronis

p OR (min-maks) DM tipe-2 (n)

Non DM (n)

≥2 10 9 <2 40 41 Indeks kalkulus 0,053 2,63 (0,97-7,2) >1 43 35 ≤1 7 15 Indeks perdarahan papila 0,153 - ≥2,6 0 2 <2,6 50 48 Jenis kelamin 0,01 3,9 (1,7-8,9) P 36 20 L 14 30 Pendidikan 0,067 2,1 (0,9-4,8) SD-SMA 25 34 D3-S2 25 16 Akses dokter 0,000 0,08 (0,03-0,2) Jarang 16 44 Rutin 34 6 Akses ke drg 1 - Jarang 47 47 Rutin 3 3 Merokok 0,001 - Ya 0 10 Tidak 50 40 Tidur 0,334 0,63 (0,2-1,6) Kurang < 8 37 41 Cukup ≥ 8 13 9 Tekanan darah 0,022 3,5 (1,2-10,6) Tinggi 14 5 Normal 36 45 ADIPOQ 276G>T 0,001 4,2 (1,69-10,4) GT 41 26 GG 9 24

UjiChi-Square,p<0,25masukkedalammodelrisikoPK

Titik potong untuk nilai kadar resistin dan adiponektin dalam serum dan CKG dilakukan

dengan cara ROC: nilai cut off point (sensitivitas – spesifisitas) kemudian didapatkan nilai

resistin CKG 94,82 (0,62 – 0,62); adiponektin CKG 21,59 (0,64 – 0,66); resistin serum

1,9 (0,46 – 0,64); serta adiponektin serum 31,83 (0,44 – 0,62).

Tabel9AnalisisModelRisikoPeriodontitisKronis

Langkah Variabel Koefisien p OR (IK95%)

Langkah 16 Usia2(1) 2,041 0,002 7,697 2,178-27,2 LDLKat(1) -1,381 0,037 0,251 0,068-0.92 KIrec(1) -1,362 0,087 0,256 0,054-1,22


14

Langkah Variabel Koefisien p OR (IK95%) GenAdprec(1) 1,729 0,006 5,634 1,646-19,28

BMIrec(1) -1,029 0,109 0,357 0,102-1,26

Constant 1,155 0,142 3,174

Regresi logistik. Uji Hosmer and Lemeshow = 0,606, AUC 0,842, IK 95% 0,758-0,926 Y = 1,155 + (2,041) (usia) + (-1,381) (LDL) + (1-1,362) (KI) + (1,729) (GenAdp) + (-1,029) (BMI) p = 1/(1+e-y)

Analisis multivariat sampai langkah 16 menunjukkan variabel yang berpengaruh terhadap

PK adalah usia, LDL, indeks kalkulus, polimorfisme gen ADIPOQ 276G>T, dan BMI.

Kekuatan hubungan dapat dilihat dari nilai OR. Kekuatan hubungan terbesar ke terkecil

adalah usia, polimorfisme gen ADIPOQ 276G>T, BMI, indeks kalkulus, dan LDL dengan

pengaruh sebesar 84,2% (area under curve = 0,842 dan tes Hosmer & Lemeshow

p=0,606).

Pembahasan

Analisis Kerangka Konsep Pertama

Hubungan Periodontitis Kronis dengan Polimorfisme Gen Adipnektin

Hasil analisis Chi-Square terdapat perbedaan bermakna polimorfisme gen ADIPOQ

276G>T antara PK DM tipe-2 dengan non-DM. Penderita PK DM tipe-2 tedapat alel T

(41 subjek) lebih banyak bila dibanding PK non-DM (26 subjek). Hasil analisis Chi-

Square hubungan antara polimorfisme gen ADIPOQ 276G>T dengan PK memiliki OR

4,2, artinya alel T memiliki kemungkinan 4,2 kali untuk menjadi PK bila disertai DM

tipe-2. Dengan demikian hasil ini dapat dijadikan salah satu bukti bahwa polimorfisme

gen adiponektin posisi 276 berpengaruh terhadap peningkatan risiko PK bila disertai DM

tipe-2.

Hasil uji Spearman menunjukkan korelasi bermakna antara polimorfisme gen ADIPOQ

276G>T dengan PK (p<0,05), kekuatan korelasi lemah (r<0,4). Hasil ini sesuai dengan

penelitian pada wanita Jepang yang membuktikan pengaruh polimorfisme gen

adiponektin posisi 25 dan 276 terhadap risiko DM tipe-2.25 Polimorfisme gen dapat pula

berperan sebagai pelindung terjadinya penyakit.26 Bila ditelaah, alel G pada PK

ditemukan lebih banyak di non-DM (24 subjek) dibandingkan DM tipe-2 (9 subjek)


15

kemungkinan alel ini berperan sebagai pelindung. Alel T paling banyak

ditemukan pada subjek PK disertai DM tipe 2, kemungkinan alel tersebut berperan

sebagai penyebab terjadinya penyakit.

Fenotip klinis adalah ekspresi periodontitis kronis yang terlihat oleh klinisi. Fenotip PK

tidak terpresentasikan bermakna sampai dekade ke tiga kehidupan.27 Variasi genetik

SNPs mempengaruhi ekspresi berbagai keradangan yang berbeda dari kondisi normal.

Deteksi klinis SNPs dapat membantu deteksi kerentanan pasien terhadap radang, terutama

bagi individu dengan kondisi sistemik seperti DM tipe-2 dan penyakit jantung. Konsep

infectogenomics menggambarkan bahwa faktor genetik inang berperan dalam

menentukan organisme patogen maupun komensal yang dapat menginfeksi inang.28 Hasil

penelitian tersebut adalah pengetahuan yang membuktikan bahwa basis dari setiap

penyakit, termasuk periodontitis, adalah genetik individu tersebut. Penelitian untuk

mengembangkan uji genetik menilai risiko penyakit dan terapi sesuai etiologi. Penelitian

saat ini mulai mengarah ke identifikasi variasi alel gen yang dapat digunakan untuk

menilai risiko penyakit periodontal. Laporan polimorfisme yang berhubungan dengan

penyakit periodontal mulai meningkat jumlahnya, namun limitasi dari penelitian tersebut

masih belum bisa diterima. Mutasi berperan pada kondisi genetik tertentu telah berhasil

dibuktikan, namun hanya sedikit yang melaporkannya. Pengaruh kondisi genetik yang

kompleks dapat memperlihatkan perbedaan secara klinis, namun tidak banyak yang dapat

memperlihatkan kegunaannya secara klinis.29

Polimorfisme gen adiponektin posisi 276, terletak pada intron-2, dinyatakan berpengaruh

terhadap risiko suatu penyakit. Peneliti terdahulu telah meneliti SNPs 276G>T untuk

melihat risiko terhadap penyakit DM tipe-2 dan kardiovaskuler.25 Hasil penelitian ini

dapat menambahkan informasi bahwa SNPs ADIPOQ 276G>T tersebut terbukti

merupakan risiko terjadinya PK.

Hubungan Periodontitis Kronis dengan Kadar Resistin dan Adiponektin Cairan

Krevikular Gingiva serta Serum.

Kadar resistin di CKG subjek PK DM tipe-2 lebih tinggi secara bermakna dibanding non-

DM. resistin jumlah besar diproduksi oleh sel sistem keradangan seperti PMNs, monosit,


16

dan makrofag.15,30 Kadar resistin meningkat pada berbagai kondisi inflamasi kronis

seperti artritis rematoid, penyakit ginjal kronis, retinopati diabetik, aterosklerosis, CHD

dan periodontitis.31 Resistin meningkat dengan meningkatnya keradangan dan juga pada

DM tipe-2, dan di upregulated oleh bakteri patogen maupun sitokin pro-inflamatori.

hanya satu peneliti yang pelakukan penelitian kadar resistin pada CKG pasien dengan dan

tanpa penyakit periodontal dan DM tipe-2 yaitu Hirosima dkk.32 Resistin di CKG

penderita penyakit periodontal lebih tinggi dari subjek sehat.32 Engerbretso dkk.

membuktikan bahwa kedalaman probing dan tingkat perlekatan sangat berhubungan

dengan kadar IL-1ß di CKG.33 Kadar IL-1ß tersebut merupakan kemampuan individu

bukan fungsi dari parameter klinis.17

Cairan krevikular gingiva dalam keadaan radang, merupakan eksudat berasal dari serum

darah dan pembuluh darah sekitar sulkus gingiva mengisi sulkus, poket gingiva maupun

poket periodontal. Aliran CKG dan konsentrasi kandungan molekulnya dipengaruhi oleh

tingkat keparahan keradangan. Berbagai kandungan ada didalam CKG dapat digunakan

untuk mengidentifikasi biomarker, sehingga dapat digunakan sebagai monitor awal,

mendeteksi perkembangan keradangan gingiva serta respon imun, selain itu dapat

menjadi alat deteksi perubahan subklinis metabolisme jaringan.34–36

Taylor dkk menyatakan subjek DM tipe-2 terlihat meningkat kerentanannya terhadap

infeksi, dimana risiko terjadinya penyakit periodontal meningkat 2-5 kali lipat dan akan

menurun bila efektif mengontrol hiperglikemi.37 Mekanisme terjadinya keadaan tersebut

adalah meningkatnya formasi osteoklas dan meningkatnya kematian sel line tulang yang

merupakan prekursor osteoblas.38

Hiroshima dkk. menyatakan kadar resistin CKG pasien dengan periodontitis kronis atau

PK dengan DM tipe-2 lebih tinggi secara bermakna dari subjek sehat.32 Kondisi DM akan

mengalami perubahan (1) fungsi sel radang (netrofil, monosit, dan makrofag), dimana

netrofil mengalami penurunan fungsi kemotaksis, aderen dan fagositosis, sehingga

kerusakan jaringan terus berlangsung sehingga marker keradangan lokal meningkat; (2)

peningkatan marker sistemik keradangan yaitu TNF-α dan IL-6, dimana marker tersebut

akan me-upregulate resistin. Resistin CKG diperkirakan hasil dari peripheral blood

mononuclear cell, serta netrofil jaringan periodontal dan darah.32 Hal tersebut di atas

dibuktikan pada penelitian ini, bahwa peningkatan secara bermakna kadar resistin di


17

CKG subjek periodontitis kronis dipengaruhi oleh DM tipe-2. Kondisi DM tipe-

2 membuat seseorang rentan terhadap keradangan, memperberat respon keradangan, dan

penurunan kemampuan reparatif, sehingga keradangan lokal periodontitis kronis akan

meningkatkan marker keradangan. Peningkatan keradangan lokal menyebabkan

peningkatan resistin, selanjutnya mempengaruhi resistensi insulin jaringan. Keadaan ini

kemungkinan merupakan pengaruh periodontitis kronis terhadap status DM tipe-2.

Kadar adiponektin di CKG subjek PK terdapat perbedaan bermakna antara non-DM

dengan DM tipe-2 Hasil penelitian ini tidak sesuai dengan penelitian terdahulu, kadar

adipositokin ditemukan lebih rendah pada subjek dengan kehilangan perlekatan parah,

dan jumlah lekosit tinggi.20 Adiponektin merupakan marker keradangan, berhubungan

negatif dengan marker pro-inflamasi. Yamaguchi dkk. menyatakan fungsi adiponektin

sebagai regulator negatif untuk inisiasi serta progresi periodontitis, sehingga peningkatan

kedalaman poket menekan regulasi adiponektin atau sebagai akibat dari rendahnya

regulasi adiponektin.20 kadar adiponektin di CKG pada PK non-DM yang lebih tinggi

dari DM tipe-2 adalah bukti bahwa reaksi imun merupakan sistem yang kompleks,

adiponektin tampak bekerja untuk menjaga keseimbangan terhadap tingginya kadar

resistin di CKG PK DM tipe-2, dengan tujuan kesembuhan atau keseimbangan

homeostasis.9,20

Kadar resistin di serum subjek PK tidak terdapat perbedaan bermakna antara non-DM

dengan DM tipe-2. Kadar resitin di serum PK non-DM lebih rendah dibanding DM tipe-

2. Hal ini sesuai dengan penelitian Javed & Ahmed; Al-Shahwani; Patel dkk.; Saito dkk.,

dan Furugen dkk. bahwa serum resistin lebih tinggi pada subjek kelompok kasus.

Peneliti-peneliti tersebut menyatakan resistin adalah sitokin yang berperan dalam

resistensi insulin, keradangan dan imunitas, dimana kadarnya meningkat pada

peningkatan keradangan.16,17,20,39,40

Kadar adiponektin di serum PK non-DM lebih tinggi dibanding DM tipe-2, namun tidak

berbeda bermakna. Hasil ini sejalan dengan penelitian Mendoza-Aspur dkk., Saito dkk.,

Furugen dkk., dan Ling dkk.20,40–42 Hasil penelitian ini menunjukan (1) adiponektin

berperan sebagai sitokin anti inflamatori, (2) sistem keseimbangan dengan kadar resistin

di serum yang rendah, memodulasi marker keradangan pada sistemik dimana adiponektin

bekerja untuk menekan sitokin keradangan


18

Analisis Kerangka Konsep Kedua

Variabel yang berpengaruh terhadap PK adalah usia, indeks kalkulus, BMI, LDL dan

polimorfisme gen ADIPOQ 276G>T. Kekuatan hubungan dapat dilihat dari nilai OR.

Kekuatan hubungan terbesar ke terkecil adalah usia (OR = 7,6), polimorfisme gen

ADIPOQ 276G>T (OR=5,6), BMI (OR=0,4), indeks kalkulus dan LDL (masing-masing

OR=0,3) dengan pengaruh sebesar 84,2%.

Usia telah disepakati tidak meningkatkan kerentanan terhadap PK. Kerusakan periodontal

meningkat karena efek kumulatif. Perubahan status imun alamiah dan keradangan yang

berhubungan dengan usia dapat mempengaruhi peningkatan kerentanan periodontitis,

serta keparahan periodontitis jika dihubungkan dengan perubahan proses

penyembuhan.27,43,44 Kinane menyatakan belum jelas apakah usia menyebabkan

peningkatan kerentanan terhadap penyakit periodontal ataukah karena kumulatif

kerusakan selama kehidupan.29

Faktor risiko polimorfisme gen adiponektin telah dibahas di awal bab pembahasan.

Proporsi alel T paling banyak ditemukan pada subjek PK disertai DM tipe-2,

kemungkinan alel tersebut berperan sebagai penyebab terjadinya penyakit. Hubungan

pengaruh risiko polimorfisme gen adiponektin terhadap periodontitis kronis tampak pada

penambahan usia.

Body mass index memiliki hubungan erat dengan DM tipe-2. Sembilan puluh persen

penderita DM tipe-2 memiliki BMI lebih tinggi dari 25kg/m2. Risiko individu dengan

obesitas menderita DM tipe-2 adalah 10 kali untuk perempuan dan 11,2 kali untuk laki-

laki. Periodontitis kronis dengan poket >6mm kadar resistin serum dua kali lipat kontrol

(tanpa periodontitis).15 Telaah dari hubungan antara BMI dengan DM tipe-2, DM tipe-2

dengan periodontitis kronis, serta BMI dengan PK, kemungkinan BMI secara tidak

langsung pengaruhnya terhadap perkembangan PK.

Indeks kalkulus merupakan salah satu faktor lokal risiko periodontitis kronis. Kalkulus

merupakan kalsifikasi plak, dengan konsistensi keras, menempel pada permukaan gigi,

serta permukaan kasar. Permukaan kasar kalkulus menjadi tempat menempelnya plak

bakteri. Iritasi plak bakteri pada gingiva menginduksi respon keradangan. Hal tersebut

membuat kalkulus secara tidak langsung menyebabkan terjadinya periodontitis kronis.


19

Analisis Chi-Square diketahui profil lipid (HDLdan LDL) antara kedua

kelompok tidak berbeda, kecuali nilai trigliseridatampak berbeda bermakna antara PK

non-DM dengan PK DM tipe-2. Nilai LDL PK antara non DM dengan DM tipe-2

(masing-masing 124,3 ± 28mg/dL dan 124,9 ± 42,4mg/dL) sama-sama tinggi. Hal ini

sesuai dengan penelitian Sandi dkk.45 serta Chandra dkk. menunjukkan nilai LDL PK

lebih tinggi dibanding kontrol sehat.46 Penelitian yang dilakukan Hamissi dkk.47 dan

Koshy dkk. menyatakan nilai LDL tidak berbeda antara PK dengan control.48

Perberbedaan tersebut kemungkinan karena jumlah sampel penelitian ini lebih banyak,

sehingga hubungan keparahan PK dengan nilai LDL dapat terlihat. Fungsi kendali

hiperlipidemia adalah untuk mencegah risiko terjadinya penyakit kardiovaskuler, timbul

pertanyaan apakah penyakit periodontal merupakan faktor risiko terjadinya

hiperlipidemia.

Beberapa penelitian membuktikan hubungan antara penyakit periodontal dengan

hiperlipidemia. Hubungan antara penyakit periodontal dengan LDL kemungkinan karena

(a) lipid dapat berinteraksi langsung dengan membran sel makrofag, mempengaruhi

sistem reseptor membran-enzim, dan mengubah ekspresi gen makrofag dalam

pembentukan polipeptida faktor pertumbuhan esensial dan sitokin pro inflamatori seperti

IL-1β dan TNF-α yang diyakini berhubungan dengan penyakit periodontal. (b)

Lipopolisakarida plak gigi berdifusi ke sirkulasi darah dan menimbulkan respon antibodi

spesifik, selanjutnya terjadi gangguan metabolisme lipid dan peningkatan sitokin

keradangan.45,46 Sitokin keradangan IL-1 dan TNF-α menekan produksi lipase

lipoprotein. Kondisi tersebut mengganggu metabolisme lipid. Kondisi tersebut akan

meningkatkan kadar kolesterol serum dan LDL.45

Faktor risiko merokok pada penelitian ini setelah dilakukan uji Spearman terdapat

hubungan bermakna dengan PK, korelasi negatif artinya perokok berpotensi menderita

PK ringan. Hal ini bertolak belakang dengan literatur dan penelitian terdahulu. Keadaan

anomali ini kemungkinan karena subjek perokok tidak berdistribusi normal (10 dari total

100 subjek) sehingga hasil ini tidak bisa dipakai untuk melihat hubungan antara kebiasaan

merokok dengan PK.

Kemungkinan variabel risiko lain yang diteliti tidak menjadi prediktor periodontitis

kronis adalah (1) Etiologi utama periodontitis kronis adalah plak bakteri, sedangkan


20

perkembangannya dipengaruhi oleh faktor genetik sesorang, (2) Jumlah sampel yang

kurang homogen, sebaran data tidak normal, dan karakteristik sampel tidak homogen,

sehingga kurang dapat menggambarkan hubungan variabel risiko tersebut dengan

perkembangan periodontitis kronis, (3) Faktor tersebut merupakan akibat adanya

periodontitis bukan penyebab ataupun predisposisi periodontitis kronis.

Kesimpulan

Penelitian ini menyimpulkan bahwa polimorfisme gen adiponektin 276G>T merupakan

faktor risiko keparahan PK. Genotip GT berisiko 4,2 kali menderita PK dengan DM tipe-

2 dibanding subjek dengan genotip GG. Kadar resistin CKG, adiponektin CKG, HbA1c

dan BMI pada PK DM tipe-2 lebih tinggi secara bermakna dibanding PK non-DM. Model

prediksi PK dibentuk dari faktor risiko usia, indeks kalkulus, BMI, LDL dan polimorfisme

gen ADIPOQ 276G>T, dengan kekuatan hubungan kuat (>80%).

Saran

Kadar resistin dan adiponektin memperlihatkan hubungan dengan periodontitis kronis,

perlu dilakukan penelitian lebih lanjut dengan populasi sampel dari beberapa daerah di

Indonesia dan karakteristik homogen. Sehingga, data ini menjadi data Indonesia.

Polimorfisme gen adipositokin perlu dilakukan penelitian lebih lanjut dengan populasi

dari beberapa daerah di Indonesia, dan karakteristik homogen, sehingga dapat menjadi

salah satu data bioindikator penentuan diagnostik maupun terapi PK.

Universitas Indonesia 38

DAFTAR REFERENSI

1. WHO. Global Status Report on Non-Communicable Disease 2010. Geneva: World Health Organization; 2011.

2. Petersen PE, Ogawa H. The Global Burden of Periodontal Disease: Towards Integration with Chronic Disease Prevention and Control. Periodontol 2000. 2012;60:15-39.

3. Van Dyke T. Cellular and Molecular Susceptibility Determinants for Periodontitis. Periodontol 2000. 2007;45:10-12.

4. Bullon P, Newman H, Battino M. Obesity, Diabetes Mellitus, Atherosclerosis and Chronic Periodontitis: A Shared Pathology via Oxidative Stress and Mitochondrial Dysfunction? Periodontol 2000. 2014;64:139-153.

5. Pihlstrom BL. Periodontal Risk Assessment, Diagnosis and Treatment Planning. Periodontol 2000. 2001;25:50-53.

6. Novak MJ, Novak KF. Chronic Periodontitis. In: Clincal Periodontology. 10th ed. St. Louis, Missouri: Saunders, Elsevier; 2006:494-499.

7. Southerland JH, Taylor GW, Offenbacher S. Diabetes and Periodontal Infection: Making the Connection. Clin Diabetes. 2005;23(4):171-178.

8. Kumari M, Naik SB, Shanbhag N, et al. Diabetes and Periodontitis: A Casual Link or aTwo Way Street? Arch Oral Sci Res. 2011;1(4):221-227.

9. Stumvoll W, Goldstein B, van Haeften T. Type 2 Diabetes: Principles of Pathogenesis and Therapy. Lancet. 2005;365:1333-1346.

10. Green A, Christian Hirsch N, Pramming S. The Changing World Demography of Type 2 Diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2003;19:3-7.

11. Litbang K. Riset Kesehatan Dasar.; 2013.

12. Zimmet P, Alberti KGMM, Shaw J. Global and Societal Implications of the Diabetes Epidemic. Nature. 2001;414(12):782–7.

13. Soendoro T. Riset Kesehatan Dasar 2007.; 2008.

14. Taiyeb-Ali T, Raman R, Vaithilingam R. Relationship between Periodontal Disease and Diabetes Mellitus: An Asian Perspective. Periodontol 2000. 2011;56:256-268.

15. Devanoorkar A, Kathariya R, Guttiganur N, et al. Resistin : A Potential Biomarker for Periodontitis Influenced Diabetes Mellitus and Diabetes Induced Periodontitis. Dis Markers. 2014:1-7.

16. Javed F, Ahmed A. Proinflammatory Cytokines in the Saliva, Gingival Crevicular Fluid and Serum of Diabetic Patients with Periodontal Disease. J Res Pract Dent. June 2013:1-10.

17. Al-Shahwani RMS. Thesis. The Role of Resistin as A Mediator of Cross-susceptibility


39

between Periodontal Disease and Type 2 Diabetes Melitus. 2012.

18. Graves D, Cohran D. The Contribution of Interleukin-1 and Tumor Necrosis Factor to Periodontal Tissue Destruction. J Periodontol. 2003;74:391-394.

19. Matsumoto S, Ogawa H, Soda S, et al. Effect of Antimicrobial Periodontal Treatment and Maintenance on Serum Adiponectin in type 2 Diabetes Mellitus. J Clin Periodontol. 2009;36:142-148.

20. Furugen R, Hayashida H, Yamaguchi N, et al. The Relationship between Periodontal Condition and Serum Levels of Resistin and Adiponectin in Elderly Japanese. J Periodontal Res. 2008;43:556-562.

21. Iwamoto Y, Nishimura F, Soga Y, et al. Antimicrobial Periodontal Treatment Decreases Serum C-reactive Protein, Tumor Necrosis Factor-a, but not Adiponectin Levels in Patients with Chronic Periodontitis. J Periodontol. 2003;74:1231-1236.

22. Han L, Wu Q, Jiao M, et al. Associations between Single-Nucleotide Polymorphisms (+45T>G, +276G>T, -11377C>G, -11391G>A) of Adiponectin Gene and Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review And Meta-Analysis. J Diabet. 2011;52(9):2303-2014.

23. Mackawy AM, Alzohairy MA-A, Ahmed EA, et al. Adiponectin Gene Polymorphism and the Incidence of Type 2 Diabetes Mellitus in Obese Patients in Qassim Region, Saudi Arabia. J Am Scinc. 2011;7(12):432-435.

24. Fan Y, Wang K, Xu S, et al. Association between ADIPOQ + 45T > G Polymorphism and Type 2 Diabetes : A Systematic Review and Meta-Analysis. int J Mol Sci. 2015;16:704-723.

25. Komurcu-Bayrak E. Impact of Genetic Polymorphisms on Insulin Resistance. INTECH Open Sci. 2012:49-58.

26. Laine M, Crielaard W, BG L. Genetic Susceptibility to Peridodontitis. Periodontol 2000. 2012;58:36-68.

27. AlJehani YA. Risk Factors of Periodontal Disease: Review of The Literatur. Int J Dent. 2014:1-9.

28. Bader HI. Clinical and Systemic Implications of Periodontal Disease Susceptibility : The Importance of IL-6 Polymorphism. Dent An Open Access J. 2014;4(1):4-6.

29. Kinane D. Genes and Gene Polymorphisms Associated with Periodontal Disease. Crit Rev Oral Biol Med. 2003;14(6):430-449.

30. Pischon N, Heng N, Bernimoulin J, et al. Obesity, Inflammation, and Periodontal Disease. J Den Res. 2007;86(5):400-409.

31. Pang S, Le Y. Role of Resistin in Inflammation and Inflammation-related Diseases. Cellul Mol Immunol. 2006;3(1):29-34.

32. Hiroshima Y, Bando M, Inagaki Y, et al. Resistin in Gingival Crevicular Fluid and


40

Induction of Resistin Release by Porphyromonas gingivalis Lipopolysaccharide in Human Neutrophils. J Periodontal Res. 2012;47(5):554-562.

33. Engerbretson S, Gorbic J, Singer R, et al. GCF-IL-1 Beta Profiles in Periodontal Disease. J Clin Periodontol. 2002;29:48-53.

34. Grover H, Saini R, Bhardwaj P, et al. A New Dawn in Modern Perio-Diagnostics: Saliva and Gingival Crevicular Fluid. J Dent Allied Scien. 2014;3(2):89-92.

35. Barros S, Willian R, Offenbacher S, et al. Gingival Crevicular as A Source of Biomarkers for Periodontitis. Periodontol 2000. 2016;70(1):53-64.

36. Khurshid Z, Mali M, Naseem M, et al. Human Gingival Crevicular Fluids (GCF) Proteomic: An Overview. Dent J. 2017;5(12):1-7.

37. Taylor G. Bidirectional Interrelationships between Diabetes and Periodontal Diseases: an Epidemiologic Perspective. Ann Periodontol. 2001;6:99-112.

38. He H, Liu R, Desta T, et al Diabetes Causes Decreased Osteoclastogenesis, Reduced Bone Formation, and Enhanced Apoptosis of Osteoblastic Cells in Bacteria Stimulated Bone Loss. Endocrinology. 2004;15:447-452.

39. Patel SP, Raju PA. Gingival Crevicular Fluid and Serum Levels of Resistin in Obese and Non Obese Subjects with and without Periodontitis and Association with single Nucleotide Polymorphism. J Indian Soc Periodontol. 2014;18(5):555-560.

40. Saito T, Yamaguchi N, Shimazaki Y, et al. Serum Levels of Resistin and Adiponectin in Woman with Periodontitis: The Hisayama Study. J Dent Res. 2008;87(4):319-322.

41. Mendoza-Azpur G, Castro C, Pena L, et al. Adiponectin, Leptin and TNF Alpha Serum Levels in Obese and Normal Weight Peruvian Adult with and without Chronic Periodontitis. J Clin Exp Dent. 2015;7(3):380-386.

42. Zhu J, Guo B, Gan X, et al. Association of Circulating Leptin and Adiponectin with Periodontitis: A Systematic Review and Meta-Analysis. BMC Oral Heal 17104. 2017;17:1-12.

43. Wellapuli N, Ekanayake L. Risk Factors for Chronic Periodontitis in Sri Lanka Adult: A Population Based Case-Control Study. BMC Res Notes. 2017;10:460-467.

44. Notohartojo I, Sihombing M. Faktor Risiko pada Penyakit Jaringan Periodontal Gigi di Indonesia (Riskesdas 2013). Bul Penelit Sist Kesehat. 2015;18(1):87-94.

45. Sandi R, Pol K, Basavaraj P, et al. Association of Serum Cholesterol, Triglyceride, High and Low Density Lipoprotein (HDL and LDL) Levels in Chronic Periodontitis Subjects with Risk for Cardiovascular Disease (CVD): A Cross Sectional Study. JCDR. 2014;8(1):214-216.

46. Chandra A, Gupta H, Kumar P, et al. Association of Serum Lipid Profile and Chronic Periodontitis: A Case Control Study. IMJH. 2015;1(7):34-40.

47. Hamissi J, Shahsavarani MT, Shahsavarani H, et al. A Comparison of the Serum Lipid


41

Level between Patients with Periodontitis and Healthy Individuals. J Periodontol Implant Dent. 2010;2(1):29-32.

48. Koshy B, Mahendra J. The Association between Periodontal Status, Serum Lipid Levels, Lipoprotein Associated Phospholipase A2 (Lp-PLA2) in Chronic Periodontitis Subjects and Healthy Controls. JCDR. 2017;11(7):17-21.

49. Kinane D, Demuth D, Grot S, et al. Human Variability in Innate Immunity. Periodontol 2000. 2007;45:14-34.

Documents

UNIVERSITAS INDONESIA ADIPOSITOKIN: …staff.ui.ac.id/system/files/users/yuniarti/publication/4...8. Direktur RSKGM FKG UI Dr. Maria Purbiati Indratoto, drg., Sp.Ort(K) saat ini dan