View
29
Download
0
Category
Preview:
DESCRIPTION
Timothy Perren St James’s Institute of Oncology, Leeds, UK. Zlepšení výsledků léčby žen s pokročilým karcinomem vaječníků : ICON7. Poděkování. 1 528 ženám, které se účastnily studie a jejich rodinám GCIG skupinám AGO, ANZGOG, GEICO, GINECO, MRC/NCRI, NSGO, NCIC CTG - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Timothy PerrenSt James’s Institute of Oncology, Leeds, UK
Zlepšení výsledků léčby žen s pokročilým karcinomem vaječníků: ICON7
Poděkování
• 1 528 ženám, které se účastnily studie a jejich rodinám
• GCIG skupinám– AGO, ANZGOG, GEICO, GINECO, MRC/NCRI, NSGO, NCIC CTG
• 263 klinickým centrům a jejich personálu
• Skupině řídící studii– T Perren, A Oza, AM Swart, W Qian, M Parmar, L Farrelly, C Kwakye,
N Thompson, C Irl, G Jayson, D Stark, M Sculpher, J Pfisterer, G Elser, A Kruger, P Beale, J Martyn, K Gillies, A Cervantes, F Nepote, E Pujade-Lauraine, F Marmion, B Votan, M Carey, M Bacon, R Meyer, G Kristensen, G Anderson
• MRC Clinical Trials Unit Coordination– C Kwakye, L Farrelly, AM Swart, W Qian, E Hainsworth, C Griffin
• Lékařům– F al-Terkait, S Sim, F Collinson
*Epitelový nádor ovaria, primární nádor peritonea nebo nádor vejcovodů
**Prosinec 2006 až únor 2009 Perren, et al. NEJM 2011
Schéma
Stratifikační faktory:• Stádium & rozsah cytoredukce (I–III cytoredukce na ≤1cm vs I–III cytoredukce na >1 cm
vs IV a inoperabilní III)• Předpokládané zahájení léčby (≤4 vs >4 týdny po operaci)• GCIG skupina
Akademická studie podporovaná průmyslem s cílem hodnocení Avastinu a podpory jeho registrace
paklitaxel 175 mg/m2
Karboplatina AUC 5 or 6
Karboplatina AUC 5 or 6
paklitaxel 175 mg/m2
18 cycles (12 months)
R
Avastin 7,5 mg/kg q3w
1:1
• FIGO stádium I–IIA s vysokým rizikem neboFIGO stádium IIB–IV
• Histologicky potvrzený ovariální karcinom* po chirurgické cytoredukci
n=1528**
Přehled analýz
• Studie ICON7 měla sílu k prokázání přežití bez progrese i celkového přežití:
– Poměr rizik pro přežití bez progrese (PFS) = 0,78 (684 příhod; 90% síla)
– Poměr rizik pro celkové přežití (OS) = 0,81 (715 příhod; 80% síla)
Perren, et al. ESMO 2010; Kristensen, et al. ASCO 2011
Perren, et al. NEJM 2011
Střední doba
sledování (měsíce)
Příhody pro hodnocení
PFS, n
Příhody pro hodnocení OS
n (% příhod nutných pro konečnou analýzu)
Konečná analýza PFS(data k 28.2.2010; ESMO 2010) 19 759 241 (34 %)
Aktualizovaná průběžná analýza OS provedená na žádost regulačních orgánů(data k 30.11.2010; ASCO 2011)
28 934 378 (53 %)
Konečná analýza OS715
(plánována na 2013)
Perren, et al. NEJM 2011
Vstupní charakteristiky
CharakteristikaCP
(n=764)
CP + Av7,5 Av7,5 (n=764)
Střední věk, roky (rozptyl)
57 (18–81)
57 (24–82)
Primární lokalizace, % Ovarium (epitelový nádor) 87 88
Histologie, % Serózní
Světlebuněčný
69
8
69
9
FIGO stádium, % I/IIA
IIB–IIIB
IIIC/IV
10
21
69
9
20
71
Reziduum po cytoredukci, %
≤1 cm
>1 cm
Bez operace
72
25
2
73
25
2
Riziková skupina, %
FIGO III >1 cm/FIGO IV s cytoredukcí
Ostatní
31
69
30
70
ICON7: nejlepší odpověď
Nemocné s onemocněním při vstupu měřitelným, které dostaly ≥1 cyklus léčby
CP (n=263)
CP + Av7,5 Av7,5
(n=257)
Odpověď (CR/PR), n (%)
(95% interval spolehlivosti)
118 (48)
[41,5–54,0]
168 (67)
[61,3–73,0]
Rozdíl v četnosti odpovědí,
(95% interval spolehlivosti)
P (chí-kvadrát)
19,4
(10,9–27,9)
<0,0001
Perren, et al. NEJM 2011
Data k 28.2.2010 Perren, et al. NEJM 2011
Přežití bez progrese (PFS)CP CP +
Av7,5 Av7,5
Příhody, n (%) 392 (51) 367 (48) Medián, měsíce 17,3 19,0Log-rank test p=0,0041Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)
0,81 (0,70–0,94)
1,00
0,75
0,50
0,25
0
1,00
0,75
0,50
0,25
0
Pra
vdě
podo
bnos
t př
ežití
be
z pr
ogr
ese
Pra
vdě
podo
bnos
t př
ežití
be
z pr
ogr
ese
Doba (měsíce)Doba (měsíce)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 360 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
17,3 19,0
Počet v rizikuCPCP + Av7,5 Av7,5
Počet v rizikuCPCP + Av7,5 Av7,5
764764
693715
464585
216263
9173
2519
15 %
0,2
0,1
0
–0,1
–0,2
0,2
0,1
0
–0,1
–0,2
Roz
díl m
ezi r
ame
ny (
výzk
um –
kon
trol
a)R
ozdí
l mez
i ram
eny
(vý
zkum
– k
ontr
ola)
Doba (měsíce)Doba (měsíce)
Rozdíl dle KM hodnoceníPlynulá křivkaRozdíl dle KM hodnoceníPlynulá křivka
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 300 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Měsíc
Rozdíl v přežití bez progrese (Pravděpodobnost PFS
kontrola/výzkum)
6 3,7 % (92,1/95,8)
12 15,1 % (64,6/79,7)
18 7,6 % (47,3/54,9)
24 –2,5 % (39,8/37,3)
Perren, et al. NEJM 2011
Absolutní rozdíl přežití bez progrese
CPCP + Av7,5
Av7,5
Omezený průměr odhadnutý po 36 měsících (měsíce)
20,3 21,8
Rozdíl (95% interval spolehlivosti)
1,5
(0,2–2,9)
15,1 %15,1 %
FIGO: trend p=0,71, interakce p=0,91Reziduum: trend p=0,10Stupeň: trend p=0,76, interakce p=0,95 Perren, et al. NEJM 2011
Přežití bez progrese (PFS) v podskupinách (1)
Počet příhod / počet pacientek
PodskupinaCP + Av7,5
Av7,5CP
Poměr rizik
FIGO I 6/54 9/65 0,73
II 14/83 19/80 0,72
III 277/523 290/522 0,79
IV 70/104 74/97 0,69
Reziduum Optimální (≤1cm) 226/559 233/552 0,87
Suboptimální (>1cm) 131/192 145/195 0,68
Stupeň stupeň 1 10/41 16/56 0,76
stupeň 2 86/175 77/142 0,77
stupeň 3 267/538 294/556 0,81
Poměr rizik
0 1 20,5 1,5
CP + Av7,5 Av7,5 je lepší CP je lepší
Počet příhod / počet pacientek
PodskupinaCP + Av7,5
Av7,5CP
Poměr rizik
VVěk <60 202/449 210/450 0,84
60–69 134/242 142/237 0,76
≥70 31/73 40/77 0,82
ECOG PS 0 154/334 145/358 1,01
1 175/366 210/354 0,66
2 27/45 31/43 0,78
Histologie Serózní 274/525 278/529 0,85
Mucinózní 12/19 10/15 0,77
Endometroidní 26/60 25/57 0,81
Svělebuněčný 22/67 22/60 0,90
Poměr rizik
0 1 20,5 1,5
CP + Av7,5 Av7,5 je lepší CP je lepší
Věk: trend p=0,69, interakce p=0,83 ECOG PS: trend p=0,027, interakce p=0,022Histologie: interakce p=0,085 Perren, et al. NEJM 2011
Přežití bez progrese (PFS) v podskupinách (2)
Počet v rizikuCP 234 205 100 63 30 13CP + Av7,5 231 213 163 94 35 13 Av7,5
Počet v rizikuCP 234 205 100 63 30 13CP + Av7,5 231 213 163 94 35 13 Av7,5
Perren, et al. NEJM 2011
Přežití bez progrese (PFS): nemocné s vysokým rizikem (stádium III suboptimální a stádium IV s cytoredukcí)
1,00
0,75
0,50
0,25
0
1,00
0,75
0,50
0,25
0
Pra
vdě
podo
bnos
t př
ežití
be
z pr
ogr
ese
Pra
vdě
podo
bnos
t př
ežití
be
z pr
ogr
ese
Doba (měsíce)Doba (měsíce)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 300 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
CP(n=234)
CP + Av7,5 Av7,5 (n=231)
Příhody, n (%) 173 (74) 158 (68)
Medián, měsíce 10,5 15,9
Log-rank test p<0,001
Poměr rizik(95% interval spolehlivosti)
0,68 (0,55–0,85)
Omezený průměr 13,1 16,5
10,5 15,9
CPCP + Av7,5 Av7,5
Počet v rizikuCP 764 741 724 701 652 486 368 252 159 83 33CP + Av7,5 764 753 737 716 678 525 404 259 162 89 40 Av7,5
Počet v rizikuCP 764 741 724 701 652 486 368 252 159 83 33CP + Av7,5 764 753 737 716 678 525 404 259 162 89 40 Av7,5
Perren, et al. ESMO 2010
Časná analýza celkové přežití (OS)ESMO 2010
CPCP + Av7,5 Av7,5
Úmrtí, n (%) 130 (17) 111 (15)
Medián, měsíce Dosud nedosažen
Log-rank test p=0,098
Poměr rizik(95% interval spolehlivosti)
0,81 (0,63–1,04)
Přežití 1 rok (%) 93 95
1,00
0,75
0,50
0,25
0
1,00
0,75
0,50
0,25
0
Pra
vdě
podo
bnos
t př
ežití
Pra
vdě
podo
bnos
t př
ežití
Doba (měsíce)Doba (měsíce)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 390 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Pozadí aktualizované analýzy celkové přežití (OS)
• Výsledky přednesena na ESMO 2010: Avastin v kombinaci se standardním režimem karboplatina–paklitaxel s následným pokračováním léčby Avastinem v monoterapii
– Prokázán benefit přežití bez progrese (PFS)
– Naznačen trend k delším celkovému přežití (OS), šlo však jen o průběžné výsledky (jen 34 % příhod nutných pro konečnou analýzu OS)
• Regulační orgány si k podpoře registrace vyžádaly další průběžnou analýzu OS po dosažení nejméně 365 (51 %) ze 715 příhod nutných pro konečnou analýzu
• Schváleno skupinou pro vedení studie, komisí pro nezávislé hodnocení data řídící komisí
Perren, et al. ESMO 2010; Kristensen, et al. ASCO 2011
Perren, et al. NEJM 2011
Přehled analýz
• Studie ICON7 měla sílu k prokázání přežití bez progrese i celkového přežití:
– Poměr rizik pro přežití bez progrese (PFS) = 0,78 (684 příhod; 90% síla)
– Poměr rizik pro celkové přežití (OS) = 0,81 (715 příhod; 80% síla)
Perren, et al. ESMO 2010; Kristensen, et al. ASCO 2011
Perren, et al. NEJM 2011
Střední doba
sledování (měsíce)
Příhody pro hodnocení
PFS, n
Příhody pro hodnocení OS
n (% příhod nutných pro konečnou analýzu)
Konečná analýza PFS(data k 28.2.2010; ESMO 2010) 19 759 241 (34 %)
Aktualizovaná průběžná analýza OS provedená na žádost regulačních orgánů(data k 30.11.2010; ASCO 2011)
28 934 378 (53 %)
Konečná analýza OS715
(plánována na 2013)
Data cut-off date: November 30, 2010 Perren, et al. NEJM 2011
Aktualizované hodnocení přežití bez progrese (PFS)
CP CP + Av7,5 Av7,5
Příhody, n (%) 464 (61) 470 (62)Medián, měsíce 17,4 19,8Log-rank test p=0,04Poměr rizik(95% interval spolehlivosti)
0,87 (0,77–0,99)
Pra
vdě
podo
bnos
t př
ežití
be
z pr
ogr
ese
Pra
vdě
podo
bnos
t př
ežití
be
z pr
ogr
ese
Time (months)Time (months)
17,4 19,8
764764
693716
474599
350430
221229
114107
3927
Number at riskCPCP + Av7,5 Av7,5
Number at riskCPCP + Av7,5 Av7,5
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 360 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
1,00
0,75
0,50
0,25
0
1,00
0,75
0,50
0,25
0
Počet v rizikuCP 764 741 724 703 672 646 623 542 421 304 212 132 71 26CP + Av7,5 764 753 737 717 702 680 657 592 459 329 228 129 69 19 Av7,5
Počet v rizikuCP 764 741 724 703 672 646 623 542 421 304 212 132 71 26CP + Av7,5 764 753 737 717 702 680 657 592 459 329 228 129 69 19 Av7,5
Perren, et al. NEJM 2011
Průběžná analýza celkového přežití (na žádost regulačních orgánů)
1,00
0,75
0,50
0,25
0
1,00
0,75
0,50
0,25
0
Pra
vdě
podo
bnos
t př
ežití
P
ravd
ěpo
dobn
ost
přež
ití
Doba (měsíce)Doba (měsíce)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 390 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
CPCP + Av7,5 Av7,5
Úmrtí, n (%) 200 (26) 178 (23)
Medián, měsíce Dosud nedosažen
Log-rank test p=0,11
Poměr rizik(95% interval spolehlivosti)
0,85 (0,69–1,04)
Přežití 1 rok (%) 92 95
Number at riskCP 234 219 194 166 107 46 15CP + Av7,5 231 222 208 186 134 65 18 Av7,5
Number at riskCP 234 219 194 166 107 46 15CP + Av7,5 231 222 208 186 134 65 18 Av7,5
Podskupina s vysokým rizikem
CP (n=234)
CP + Av7,5 Av7,5 (n=231)
Úmrtí, n (%) 109 (47) 79 (34)
Medián, měsíce 28,8 36,6
Log-rank test p=0,002
Poměr rizik(95% interval spolehlivosti)
0,64 (0,48–0,85)
Přežití 1 rok(%) 86 92
Perren, et al. NEJM 2011
Celkové přežití (OS): nemocné s vysokým rizikem (stádium III suboptimální a stádium IV s cytoredukcí)
1,00
0,75
0,50
0,25
0
1,00
0,75
0,50
0,25
0
Time (months)Time (months)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 390 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Pra
vdě
podo
bnos
t př
ežití
Pra
vdě
podo
bnos
t př
ežití
Perren, et al. NEJM 2011
Celkové přežití (OS) v podskupinách dle rizika
Podskupina s nízkým rizikem
CP (n=530)
CP + Av7,5 Av7,5 (n=533)
Úmrtí, n (%) 91 (17) 99 (19)Medián, měsíce Dosud nedosaženLog-rank test p=0,64Poměr rizik(95% interval spolehlivosti)
1,07 (0,81–1,42)
Interakce: p=0,011
Kontrola, nízké rizikoVýzkum, nízké rizikoKontrola, vysoké rizikoVýzkum, vysoké riziko
1,00
0,75
0,50
0,25
0
1,00
0,75
0,50
0,25
00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 390 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Pra
vdě
podo
bnos
t př
ežití
Pra
vdě
podo
bnos
t př
ežití
Doba (měsíce)Doba (měsíce)
2,10,1 0,4 0,9 0,4 0,3
1,7 1,3 0,4 0
15,1
1,9 2,0
18,3
0,5 1,3 0,8 1,3 1,24,3
2,70,3 0
16,5
2,6 3,5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Perren, et al. NEJM 2011
vybrané nežádoucí příhodystupně ≥3
CP (n=753)
CP + Av7,5 Av7,5 (n=745)
Pac
ien
tky
(%)
Pac
ien
tky
(%)
Hyper
tenz
e (s
tupe
ň ≥2
)
Prote
inurie
Kompli
kace
hoje
ní
Píštěl,
abs
ces
GI per
fora
ce
Krvác
ení
Žilní t
rom
boem
bolie
Arteriá
lní tr
ombo
embo
lie
Měs
tnav
é sr
dečn
í selh
áván
í
Syndr
om za
dní r
ever
zibiln
í
leuko
ence
falop
atie
Neutro
penie
Febriln
í neu
trope
nie
Trom
bocy
tope
nie
Prote
inurie
Kompli
kace
hoje
ní
Píštěl,
abs
ces
GI per
fora
ce
Krvác
ení
Žilní t
rom
boem
bolie
Arteriá
lní tr
ombo
embo
lie
Měs
tnav
é sr
dečn
í selh
áván
í
Syndr
om za
dní r
ever
zibiln
í
leuko
ence
falop
atie
Neutro
penie
Závěry
Avastin v kombinaci s chemoterapií a v následné monoterapii (7,5 mg/kg 12 měsíců) ve srovnání se samotnou chemoterapií:
•Trvalé zlepšení přežití bez progrese (PFS) bez překřížení křivek
•Přetrvává trend k delšímu celkovému přežití (OS) v celé populaci
– konečná analýza celkového přežití je plánována na rok 2013
•Léčebný efekt je větší u nemocných s vysokým rizikem rekurence, což může být klinicky významné
Perren, et al. NEJM 2011
For the first timein 15 years
Recommended