Síndrome de Inmunodeficiencia adquirida...Inmunopatogenia de la Infección por el Virus de la...

Inmunopatogenia de la Infección por el Virus

de la Inmunodeficiencia humana (VIH-1)

Prof. Siham Salmen Halabi Instituto De Inmunología Clínica

Facultad De Medicina Universidad De Los Andes, Idic-ULA

Curso 2016

Gougeon Nat Rev Immunol 2003; 3:392, Current Opinion in Virology 2013, 3:438–446

Virus de la Inmunodeficiencia humana (VIH-1)

• Infección de las células del sistema inmune

• Pérdida gradual y progresiva de los linfocitos T CD4+ • Baja producción en el timo • Secuestro en tejidos linfoides (T-virus

específica) • Células T CD4 de memoria mantienen

DNA/VIH latente, no eliminado por HAART

• Activación crónica del sistema inmune • Alteración proliferación/muerte

• Aumento de la tasa de muerte tanto en células infectadas como no infectadas

• Tasa de apoptosis se correlaciona con progresión de la enfermedad hacia la fase de SIDA

• Infecciones oportunistas y finalmente a la muerte del individuo

Estructura del virus Turner JMB 1999; 285:1-32; Picker et al Curr opin Immunol 2000; 12:381; Sierra JCV 2005; 34:233

5’ LTR LTR 3’

vpr vif

gag pol env

Proteínas del core Transcriptas

a reversa Glicoproteínas de envoltura

Dos secuencias para la unión NF-kB

Cell 1998; 93:685-692; Sanford 1995; Turner JMB 1999; 285:1-32; Journal of General Virology(2013), 94,1–19, Frontiers in Immunology | HIV and AIDS December 2013 | Volume 4 | Article 355 | 2

Estructura del virus • Proteínas estructurales del

virus: – Codificadas por el gen env:

• gp160 (gp120 + gp41) (variantes en V1-5)

– Codificadas por el gen gag (estructural):

• Proteína de 55 kda que es clivada para formar:

– Proteína de la matriz (p17), establece contacto con gp41, para el ensamblaje del virus

– Proteína de la capside (p24)

– Proteína de la nucleocapside (p7)(organizador del genoma viral)

– Otras: p1, p6 y p2

Env es un trimero

• Proteínas estructurales del virus: – Codificadas por el gen pol:

• Proteasas: incluido de precursor gag-pol, liberado por clivaje autocatalítico

• Transcriptasa reversa (p66):

• Integrasa

• Proteínas reguladoras/accesorias • Nef: 27 kda (mutantes de nef no desarrollan SIDA)

• Estimula replicación viral y disminuye el número de CD4 en la superficie de la célula, vía endocitosis

• Rev, Tat, Vif, Vpr

, Frontiers in Immunology | HIV and AIDS December 2013 | Volume 4 | Article 355 | 2 Cell 1998; 93:685-692; Sanford 1995; Turner JMB 1999; 285:1-32

¿Como el virus atraviesa las barreras mucosas y establece el contacto con el

sistema inmune? • La transmisión vaginal y rectal

predomina en los adultos. • Ingestión de fluidos maternos,

predomina en RN, ruta aun no comprendida (amígdalas, mucosa oral o tracto intestinal)

• La vía oral es extremadamente rara en adulto, mientras RN es frecuente : pH gástrico 8 y puede lograr acceso por el tracto gastrointestinal.

• El endocervix monocapa de células cuboidales mas susceptibles a la entrada y transmisión

• Sin embargo mujeres con histerectomía, son susceptibles a la infección a través de la mucosas vaginal: adelgazamiento del epitelio hormonal

Immunol Rev. 2013 Jul;254(1):10-33

Mecanismo de entrada a través de las mucosas • Transitosis activado

por viriones unidos a leucocitos infectados

• Que facilitan la unión a las células epiteliales:

– Lactosylceramida, galactosylceramida, heparan sulfato, proteoglycan, gp340,

• Viriones libres penetran por las uniones gap

El virus transportado en vesículas (transcitosis) a través de las células M y son liberados a DC, macrófagos y TCD4

N Engl J Med 2011;364:1943-54.

Immunol Rev. 2013 Jul;254(1):10-33

Mecanismo de entrada a través de las mucosas • Transitosis activado

por viriones unidos a leucocitos infectados

• Que facilitan la unión a las células epiteliales:

– Lactosylceramida, galactosylceramida, heparan sulfato, proteoglycan, gp340,

• Viriones libres penetran por las uniones gap

El virus transportado en vesículas (transcitosis) a través de las células M y son liberados a DC, macrófagos y TCD4

N Engl J Med 2011;364:1943-54.

• La LCs, no expresan CD4 ni CCR5 (controversial), pero si HLA-DR, CD1a receptores tipo C lectina mannose (MCLRs)

• La infección con otros agentes incrementa susceptibilidad debido a que recluta células CD4+CCR5+

• La siembra en la mucosa intestinal: ‘feeding ground’ o sitio de suministro viral, para la amplificación de la infección en etapas iniciales.

Immunol Rev. 2013 Jul;254(1):10-33

– Transcitosis mas eficiente cuando ocurre contacto entre una célula infectada con célula epitelial (células M) y directamente con virus libre

Neutra. J Infect Dis 1999; 179 (Suppl 3)S441; Hoicini J Infect Dis 1999; 179 (Suppl 3)S448

Inmunopatogenia de la Infección por VIH

• Subpoblaciones de DCs son susceptibles al VIH ▫ Expresan CD4 y co-receptores ▫ Receptores de reconocimiento a

carbohidratos unen glicoproteínas del VIH

• Afecta la capacidad de las DC para procesar y presentar Ag

• Replicación menos eficiente en las DC, solo 1-3% son infectadas (se convierten en reservorios)

• Afectación de la integridad de la mucosa (depleción de T de memoria y Th17) asociados con activación crónica del sistema inmune )= LPS circulante, por perdida de integridad de la mucosa (destrucción de Th17)

Salmen &Berrueta J Clin Cell Innmunol 2012 (Review : http://www.omicsonline.org/2155-9899/2155-9899-3-121.php?aid=6611

Neutra. J Infect Dis 1999; 179 (Suppl 3)S441; Hoicini J Infect Dis 1999; 179 (Suppl 3)S448 ; Pilcher et al J Clin Invest 2004; 113:937; Wu Nat Rev Immunol 2006; 6:859, J Allergy Clin Immunol 2008;122:3, Mcichel Nat Rev Immunol 2010; Current Opinion in Virology 2013, 3:438–446

• Subpoblaciones de DCs son susceptibles al VIH ▫ Expresan CD4 y co-receptores ▫ Receptores de reconocimiento a

carbohidratos unen glicoproteínas del VIH

• Afecta la capacidad de las DC para procesar y presentar Ag

• Replicación menos eficiente en las DC, solo 1-3% son infectadas (se convierten en reservorios)

• Afectación de la integridad de la mucosa (depleción de T de memoria y Th17) asociados con activación crónica del sistema inmune )= LPS circulante, por perdida de integridad de la mucosa (destrucción de Th17)

Salmen &Berrueta J Clin Cell Innmunol 2012 (Review : http://www.omicsonline.org/2155-9899/2155-9899-3-121.php?aid=6611

Neutra. J Infect Dis 1999; 179 (Suppl 3)S441; Hoicini J Infect Dis 1999; 179 (Suppl 3)S448 ; Pilcher et al J Clin Invest 2004; 113:937; Wu Nat Rev Immunol 2006; 6:859, J Allergy Clin Immunol 2008;122:3, Mcichel Nat Rev Immunol 2010; Current Opinion in Virology 2013, 3:438–446

Derdeyn et al Current Opinion in Immunology 2005, 17:366–373; J Picker Current Opinion in Immunology 2006, 18:399–405

• Destrucción masiva de células T de memoria residentes de las mucosas – CD4+ TEM: 10

años después de la infección estas células están infectadas (tejido efectores extra linfoides)

– Destrucción de T CD4 efectoras altera la integridad de las mucosa

Inmunopatogenia de la Infección por VIH ¿Cómo logra establecer contacto

con el sistema inmune? • Las mucosas juegan un papel

fundamental en la transmisión del virus ▫ VIH es transportado en vesículas

(transcitosis) y liberado a células dendríticas (DC), macrófagos y T-CD4, por dendritas de las DC, o transferencia intercelular

▫ Daño al epitelio (trauma o co-infección)

▫ 6-25 días post-infección se detecta la viremia, previo solo se detecta en mucosa (fase de eclipse)

Neutra. J Infect Dis 1999; 179 (Suppl 3)S441; Hoicini J Infect Dis 1999; 179 (Suppl 3)S448 ; Pilcher et al J Clin Invest 2004; 113:937; Wu Nat Rev Immunol 2006; 6:859, J Allergy Clin Immunol 2008;122:3, Mcichel Nat Rev Immunol 2010

Geijtenbeek Cell 2000; 100:575; Geijtenbeek Cell 2000; 100:587; Steinman Cell 2000; 100:491; Pohlmann et al Trends Immunol 2001; 22:643; J. Leukoc. Biol. 87: 599–608; 2010

Virus infecta mas eficazmente cuando está unido a una célula (DC-SIGN y moléculas relacionadas: DC-SIGNR (células endoteliales, hígado, placenta, NL))

Subpblacion de Macrofagos M2, son

eficientes en promover la infeccion a CD4 (altos niveles DC-

• Otros receptores de c-lentina une partículas virales en macrófagos y DC – Receptor de manosa de los macrófagos

(MMR) • 60% de la asociación inicial del VIH al

macrófago es a través de MMR y media el 80% de la transferencia del VIH a células T desde los macrófagos

Verani et al Molecular Immunology 2005 195–212: J. Leukoc. Biol. 87: 599–608; 2010

Interacción con los receptores del

linfocitos TCD4+

• Ciclo de replicación viral: – Fase temprana

• Unión del receptor CD4 a gp120 (V3) (suficiente para unir pero no para infectar)

– CD4 media concentración del virus en la superficie e incrementa de la afinidad de la unión con la quemokinas

• Fusión de las membranas mediado por los receptores de qemokinas (CCR5 o CXCR4)

• “Shedding” de gp120 y exposición del dominio fusogénico de gp41

• Eliminación de la cubierta y activación de la trascripción reversa en el citosol

Turner JMB 1999; 285:1-32; Zaitzeva et al BBA 2003; 1614:51

Cell 1998; 93:677-680; Cell 1998; 93:681-684; Lee & Montagnier J Leukoc Biol 1999; 65:552; 72:121; Zaitzeva et al BBA 2003; 1614:51

– Receptores de quemokinas determinan el tropismo viral: • RANTES, MIP1a y MIP1b inhibe

replicación viral (monocitotrópicas) – Quemokinas que in Vitro inhiben la entrada del virus

• Activación vía CD3/CD28 disminuye la expresión de CCR5 y reduce la capacidad de infección

• CD40/CD40L incrementa la liberación de b-quemokinas e inhibe la replicación viral

– Receptores de quemokinas determinan el tropismo viral: • CCR5 principal receptor para la entrada de

cepas R5 y transmisión, predomina en la fases iniciales

– Complejo CD4/gp120 soluble se une a CCR5 en células CD4-

• CXCR4 principal receptor para la entrada de cepas X4, emergen en el curso de la infección

– Macrófagos tienen CXCR4 para la cepa X4 y puede replicarse en él

• R5X4 tropismo dual

Cell 1998; 93:677-680; Cell 1998; 93:681-684; Lee & Montagnier J Leukoc Biol 1999; 65:552; J Leokoc Biol 2000; 301

• Receptores de quemokinas y progresión de la enfermedad – Polimorfismo de CCR5 está asociado a

progresión

– Disminución de CXCR4, en la progresión de la enfermedad, asociado a “dow-regulation” o muerte de CD8/CXCR4 o CD4/CXCR4, por expansión de X4

– Cepa X5 infecta predominantemente a Th1 y X4 a Th2

• Penetración del virus a los linfocitos T CD4: – Receptores de quemokinas

determinan el tropismo viral: • X4 infecta linfocitos T en todos

los estadios, mientras que R5 en células T activadas, TH1

• Otros receptores: CCR2b

• gp41 inicia la fusión con la membrana

• Se requiere de dominios ricos en colesterol

Lee & Montagnier J Leukoc Biol 1999; 65:552; Viard et al J Virol 2002;76:11584; Veazey et al Trends Immunol 2001; 22:627

• Establecimiento de sinapsis virológica: ▫ DC-linfocitos T

▫ Linfocitos T-Linfocito T

Inmunopatogenia de la Infección por

Piguet J Clin Invest 2004; 114:205

• La DC establece múltiples contactos transitorios con linfocitos T no necesariamente específicos

• Sinapsis virológica – Reclutamiento de CD4 y

CCR5 al sitio de contacto – El virus transferido por

transporte vesicular • T de memoria CCR5+

residentes de las mucosas, son mayormente infectadas

• 20% de CD4 en la mucosa son infectadas y el 60% no infectadas son activadas y eliminadas por apoptosis

• Destrucción masiva (50%) de centros germinales en el GALT

• Diversos mecanismos de transmisión durante la sinapsis virológica

Contacto entre las DC y los linfocitos T

• Diversos mecanismos de transmisión durante la sinapsis virológica

Contacto entre las DC y los linfocitos T

PNAS |

July 2

2010 | v

107 | n

Journal of General Virology(2013), 94,1–19, Cell 1998; 93:681-684; Zaitzeva et al BBA 2003; 1614:51; Weiss BMC Biology2013, 11:57; Cold Spring Harb Perspect Med2012;2:a006866

• Penetración del virus a los linfocitos T CD4: – gp41 responsable de la

fusión a la membrana y formación de sincitia

– gp41 estado-inactiva para la fusión estado intermedio estado-activa para la fusión

El VIH es traslado de la membrana plasmática al núcleo a través de microfilamentos y microtúbulos ,

Trends in Cell Biology 2013, Vol. 23, No. 1

Virology 441 (2013) 1–11

Verani et al Molecular Immunology 2005 195–212; Nat Rev Immunol 2005; 4:236; Nat Rev Immunol 2005; 4:236, Trends in Cell Biology December 2013, Vol. 23, No. 1

• Fase temprana – Formación del

complejo de transcripción reversa (RTC) y cuando se transcribe el cDNA madura a PIC

reverse transcription complex (RTC) pre-integration complex (PIC)

• Complejo de pre integración – La integrasa, Vpr*, proteínas de la

matriz (p17), RT, nucleocapside (Nc) y del hospedador forman parte del PIC y contienen NLS • Proteínas del hospedador que estimulan la

integración – Interactor 1 (INI1), (LEDGF), HSP60.

Promyelocytic leukaemia, (PML) o PICs20. High-mobility group protein A1 (HMGA1, o HMG1(Y)) y barrier para la auto-integration factor (BAF), otras

– Integración ocurre en sitio de transcripción de genes

Verani et al Molecular Immunology 2005 195–212; Nat Rev Immunol 2005; 4:236

• Nef (función efectora numerosa): – Disminuye la expresión de

CD4 en la superficie celular: • Se une a AP-2 y genera sacos

recubiertos por clatrina • Se une al tallo intracelular de

CD4, favorece su internalización y degradación a través de proteínas adaptadoras (AP-1 y 2) y clatrina, favoreciendo la gemación del virus

Cell 1998; 93:685-692; Turner JMB 1999; 285:1-32

La liberación de las partículas virales en los

macrófagos se lleva a cabo además por trafico

vesicular y liberación de exosomas

• Nef (función efectora numerosa): – Disminuye la expresión de

CD4 en la superficie celular: • Se une a AP-2 y genera sacos

recubiertos por clatrina • Se une al tallo intracelular de

CD4, favorece su internalización y degradación a través de proteínas adaptadoras (AP-1 y 2) y clatrina, favoreciendo la gemación del virus

Cell 1998; 93:685-692; Turner JMB 1999; 285:1-32

La liberación de las partículas virales en los

macrófagos se lleva a cabo además por trafico

vesicular y liberación de exosomas

• Principal reservorio: ▫ Los macrófagos,

monocitos, células T naïve, células del sistema nervioso y células T de memoria

▫ Las CDF atrapan el virus en los centros germinales

• Principal sitio de replicación: nódulos linfáticos periféricos, bazo y MALT

Mcichel Nat Rev Immunol 2010; Front Immunol. 2013 Apr 24;4:95, Current Opinion in Virology 2013, 3:438–446, Current Opinion in Virology 2013, 3:700–706, Immunity 37, September 21, 2012

• Sitio ideal para la replicación son los linfocitos T en reposo y los macrófagos diferenciados

Journal of General Virology(2013), 94,1–19

• Elementos de la inmunidad innata – Complemento MBL se unen, opsonizan y

facilitan la fagocitosis y lisis del virus – Interferon g : incrementa el

reconocimiento por aumentar la activación de NK, expresión de MHC y moléculas co-estimuladoras, producción y sobrevida de células T CD4+ y th1

• Pérdida de células productoras de interferon g, se asocia con progresión hacia la fase de SIDA

– Incremento de la susceptibilidad de sufrir muerte (DC, NK, PMN)

Levy Trends Immunol 2001; 22:312; Frontiers in Immunology | HIV and AIDS April 2013 | Volume 4 | Article 95 | 2

Innata ILCs , especialmente productoras de IL-17 cells, ILC17 son depletadas al igual que las Th17 en la mucosa,

contribuyendo con pérdida de la integridad de las mucosas.

• Deterioro de las APCs

Lieberman et al Blood 2001; 98:1667

DC, en las fases iniciales incrementan expresión de IDO,

favorecen desarrollo de Treg sistémica, factor que promueve

la supresión de la respuesta antiviral

• Virus de la inmunodeficiencia humana

• Células dendríticas inducen el agotamiento de células T por altos

niveles de PD- L1 expresada en mDCs

• Disminución de expresión MHC y moléculas co –estimuladoras: B7-1 ,

B7-2 y CD40 y se correlacionan con progresión de la enfermedad

• Dcs productoras de IDO e IL-10, se asocian positivamente con la carga

viral • Incremento en la circulación de

MDSC (Myeloid-derived suppressor cells ), asociado con progresión, que

disminuye con el uso de ART

• Inmunidad adaptativa: ▫ Previo a la seroconversión

aparecen CTL específicas para el virus, controlan inicialmente la infección : Liberación de perforina y

gramzima, apoptosis vía Fas/FasL, liberación de IFN-a, RANTES (compite con el virus por CCR5),

Factor soluble con actividad antiviral liberado por CTL (CAF)

▫ Producción de anticuerpos “no tienen” función de neutralización, Activación persistente y crónica de las células del sistema inmune (se asocia con incremento de la tasa de muerte celular)

Inmunopatogenia de la Infección por VIH: Como responde el sistema inmune?

Appay et al Trends Immunol 2002; 23:580; Sierra JCV 2005; 34:233, Mcichel Nat Rev Immunol 2010, Current Opinion in Virology 2013, 3:438–446

• Respuesta antiviral no citotóxica (CNAR) – Secreta CAF (factor antiviral de

células T CD8), que reduce sustancialmente la transcripción viral

• Producido por CD8 CD28+ – Considerada como inmunidad innata,

no restringido por MHC – Aparece rápidamente durante la

infección aguda, elevado en individuos de alto riesgo expuestos no infectados

– Se asocia con progresores lentos – Otros mediadores solubles liberados

por CD8: Factor inhibidor de leucemia, RANTES, MIP

Altfeld et al Curr Opin Immunol 2000; 12:375; Lieberman et al Blood 2001; 98:1667; Levy TRENDS in Immunology Vol.24 No.12 December 2003

Current Opinion in Virology 2013, 3:438–446

• CTL específicas se generan en el intestino: en infección crónica mayor frecuencia en mucosa en comparación con sangre periférica, sugiere que la mayor parte de la lucha por la viral el control se produce en el tracto intestinal.

• CTL específicas para VIH se han identificado en células cervicales de las mujeres que se han expuesto en varias ocasiones al VIH, y siguen siendo seronegativos y aparentemente no infectada.

• Hallazgo puede sugerir un papel protector para la mucosa CTL en individuos seronegativos, altamente expuestas

• CTL específicas se generan en el intestino: en infección crónica mayor frecuencia en mucosa en comparación con sangre periférica, sugiere que la mayor parte de la lucha por la viral el control se produce en el tracto intestinal.

• CTL específicas para VIH se han identificado en células cervicales de las mujeres que se han expuesto en varias ocasiones al VIH, y siguen siendo seronegativos y aparentemente no infectada.

• Hallazgo puede sugerir un papel protector para la mucosa CTL en individuos seronegativos, altamente expuestas

• CD8 especifica temprana es limitada a pocos antígenos inmunodominantes, lo que facilita el escape viral.

• El escape conduce a reducción de la capacidad replicativa del virus, pero “fitness” a menudo son superados por mutaciones compensatorias

• La pérdida y la desregulación temprana de función específica para el VIH de células T CD4

• Finalmente se genera agotamiento clonal conducido por crónica la activación inmune

• Como responde el sistema inmune a la infección por el VIH – En los progresores lentos se mantiene una respuesta anti-

HIV-1 CD4 específica • Persistencia de Gag-specific IFNg-producing, IL-2-producing

e IL-2- and IFNg-producing CD4C T cell en no progresores • Curso de la infección: ausencia de respuesta CD4 específica y

perdida de CTLs virus-especificas – Linfocitos T CD8:

• Dependiente de respuesta citotóxica (CTL) – No-progresores fuerte respuesta CTL, asociado a Th1 y fuerte

repuesta de CD4 – Infección aguda : caída de la viremia coincide con la aparición de

la respuesta citotóxica y en la etapa de SIDA con la pérdida de CTL especificas para gag

– Relación inversa entre CTL-gag especifica y carga viral

Altfeld et al Curr Opin Immunol 2000; 12:375; Lieberman et al Blood 2001; 98:1667; Lieberman et al Curr Opin Immunol 2002; 14:478; Jansen et al TRENDS in Immunology Vol.27 No.3 March 2006; Current Opinion in Virology 2013, 3:438–446

Disfunción durante la infección por VIH: • En CD4+ baja

producción de Il-2 • Baja capacidad

proliferativa especifica y a mitogenos

• Incremento en la expresión de CTLA-4 y PD-1

• Los progresores lentos: CD8-VIH especificas (Gag especificas) con altos niveles de perforina y granzima B y de T -bet.

• En los progresores rápidos por el contrario, las células T CD8 VIH-especificas pierden expresión de T-bet, y actividad citotóxica CD8, asociado con expresión PD- 1

• Células T CD4 específicas Gag- producen IL – 21, se correlacionan con carga viral más baja y mayor expresión de perforina en células T CD8 en los controladores naturales de la infección

– CD8 circulantes :Tráfico defectuoso por disminución de CCR7

– CD8 específicas baja expresión de CD3z y CD28 • No producen IL-2 ni expresan su receptor

– Fallas en la capacidad de lisis (mecanismos de evasión)

– CD8 expresan altos niveles de NKR, suprime citotóxicidad, incrementado por IL-10 y TGF-b

– CD8 especificas baja productoras de INFg (estadíos tardíos de la enfermedad)

Altfeld et al Curr Opin Immunol 2000; 12:375; Lieberman et al Blood 2001; 98:1667; Lieberman et al Curr Opin Immunol 2002; 14:478, Current Opinion in Virology 2013, 3:438–446

Frontiers in Immunology | HIV and AIDS April 2013 | Volume 4 | Article 95 | 2

Virus integrado

latente env nef vpu

Resiste a las b-quemokinas usando el receptor CXCR4

Disminuye la expresión de

Eliminación clonal de T helper específicas

Mutación de epitope (modula

CTL) o delección clonal

Incremento en la expresión de FasL

por la célula infectada

HLA-I (A y B)

Secuestro (células gliales del cerebro)

J. Mol. Biol.(2013) xx, xxx–xxx

Mecanismos de evasión de la RI

• Nef interfiere con: – Reciclaje del TCR en la sinapsis

– Reclutamiento de Lck

– Polimerización de la Actina por interactuar con WASP

– Disminuye la expresión de CD4 en la superficie celular

– Disminuye la expresión de MHC-I en la superficie celular

– Incrementa FasL e induce destrucción de CTL y NK

– Modula producción de radicales libres (asociación con p22-phox?))

p22-phox Nef-His composite

• Eliminación de células linfoides (Linfocitos CD4+) – Destrucción directa de células blanco por

expresión de genes y efecto citopático – Muerte de células vecinas: liberación de

proteínas pro-apoptóticas – Destrucción de efectores virus-específicos

seguido a su reclutamiento en NL – Alteración de la expresión de moléculas

reguladoras de la apoptosis por APC y T, por activación inmune por el VIH

Gougeon Nat Rev Immunol 2003; 3:392

• Muerte celular inducida por activación (vía extrínseca) mediada por receptores – Incremento de

Fas/FasL, TRAIL

• Muerte autónoma de la células T activada (vía intrínseca) mediada por Bcl2 – Tat disminuye Bcl2 y

aumenta caspasa8

Gougeon Nat Rev Immunol 2003; 3:392

• Células infectadas – ENV en célula infectada

CD4/CXCR4 formación de sincitia (vía mitocondrial: fosforilación de p53, activación e incremento de Bax y liberación de AIF)

– Perdida del potencial de membrana mitocondrial por: proteasas sobre Bcl

– Vpr aumento de la permebilidad de la menbrana mitocondrila y disipación del potencial

– Incremento de Bax mediado por incremento basal de ROS (muerte no apoptotica)

• Inhibidores de caspasa no la bloquean

• Células no infectadas – Alta susceptibilidad a morir vía

Fas • ENV sensibiliza a CD4

Petit et al Biocimie 2003 (en prensa); Gougeon Nat Rev Immunol 2003; 3:392; Le Rouzic et al Retorvirology 2005, 2:11

Mahlknecht U and Herbein G. Trends in Immunology, 22:5, 2001; Petit et al Biocimie 2003; Le Rouzic et al Retorvirology 2005, 2:11

Efectores: 1. Aumento en

los niveles de Fas/FasL y susceptibilidad a morir por esta vía

2. CXCR4 incrementa expresión de TNF

3. Terapia antiretroviral suprime la apoptosis vía Fas

Reservorio: 1. Bajos

niveles de vpr aumento de

Bcl2 y disminución

de Bax

2. Tat disminuye

síntesis de p53,

promueve progresión al ciclo celular,

disminuye apoptosis

• Virus de la Inmunodeficiencia humana: • Durante la infección se evidencia un

incremento en el número relativo de Treg circulantes y se asocia con

disminución de respuesta T especifica

• Incremento de Treg se asocia con una respuesta pobre a la terapia y reconstitución del sistema inmune

• Virus de la Inmunodeficiencia humana : • Treg y efecto protector

• Treg protege a los individuos de la activación crónica del sistema inmune

y disminución del número de células activadas susceptibles a la infección

• Arma de doble filo:

AIDS, 22: 671–683, 2008; Blood, vol. 117, 2011; J Infect Dis, 199, 2009; PLoS ONE, vol. 6, 2011, Blood, 121: 2013; Virology.2008;381(2):161-167; PLoS One. 2010;5(5):e10788. Current Opinion in Virology 2013, 3:438–446

FoxP3 inhibe la transcripción del VIH y la detección de células

Treg foxp3 + en el timo infectadas por el VIH, sugiere

el papel directo del VIH en inducir la generación de Treg.

• cAMP tiene doble papel durante la infección por el VIH.

• Efecto protector en las células infectadas, limitando

viral la replicación, la disminución de la entrada

viral, o la disminución de la capacidad de DC para

transferir el virus. • Papel perjudicial reducción

inmune antiviral específica contra el VIH disminuye el

aclaramiento del virus contribuyendo a la anergia de

las células T.

Aids Res Hum Retrov 28, 2012

• cAMP tiene doble papel durante la infección por el VIH.

• Efecto protector en las células infectadas, limitando

viral la replicación, la disminución de la entrada

viral, o la disminución de la capacidad de DC para

transferir el virus. • Papel perjudicial reducción

inmune antiviral específica contra el VIH disminuye el

aclaramiento del virus contribuyendo a la anergia de

las células T.

Aids Res Hum Retrov 28, 2012

• Treg como potencial blanco en la inmunoterapia Estrategias para modular la interfase DC-celulas T.

• Uso de bloqueantes de Programmed death-1 (PD-1)/PD-1, CTLA-4 o TIM3

• Tregs and Cytokine-Based Clinical Trials. Dirigido al uso de IL-7, puede mejorar T de memoria sin incrementar

los niveles de treg

Nature Med, 2010; Clin Develop Immunol 2012

Immune Modulators of HIV Infection: The Role of Reactive Oxygen Species. Siham Salmen* and Lisbeth Berrueta. J Clin Cell Immunol 2012

• Resultado de la interacción entre el virus y el sistema inmune ▫ Caída progresiva de los linfocitos T CD4+

▫ Perdida progresiva de la respuesta TH1

▫ Asociado a incremento de la replicación viral

▫ Aumento del número de reservorio

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