View
30
Download
0
Category
Tags:
Preview:
DESCRIPTION
NANCY le 11 octobre 2011. S Bevilacqua, V Brodard, H Marty, T May, N Chernaï. 65. II. Traitements antirétroviraux. 1- Patients naïfs. Screen (n = 429). 58 exclus 15 PI-VIH 19 exclusions 24 autres raisons. Randomisés (n = 371). Pas de trt (n = 124). ART-12 (n = 123). ART-48 - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
lemeilleur
…de l’IAS 2011
NANCY le 11 octobre 2011NANCY le 11 octobre 2011
S Bevilacqua, V Brodard, H Marty, T May, N Chernaï
lemeilleur
…de l’IAS 2011
II. Traitements antirétrovirauxII. Traitements antirétroviraux
1- Patients naïfs1- Patients naïfs
65
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Essai SPARTAC : essai randomisé comparant l'efficacité d'un traitement ARV pendant 48 ou 12 semaines
et placebo entrepris au moment de la primo-infection (1)
Essai SPARTAC : essai randomisé comparant l'efficacité d'un traitement ARV pendant 48 ou 12 semaines
et placebo entrepris au moment de la primo-infection (1)
• Définition de la PI-VIH– Dernière sérologie négative
< 6 mois– < 3 bandes au WB– ELISA – et PCR +
• Randomisation– ARV 48 sem. (ART-48)– ARV 12 sem. (ART-12)– Pas de traitement
• Critère de jugement principal – Temps jusqu'à CD4
< 350/mm3 ou début/reprise d'un traitement ARV
Fidler S, IAS 2011, Abs. WELBX06
Screen(n = 429)Screen
(n = 429)
Randomisés(n = 371)
Randomisés(n = 371)
Pas de trt(n = 124)Pas de trt(n = 124)
ART-12(n = 123)ART-12(n = 123)
ART-48(n = 124)ART-48(n = 124)
Pas de trt(n = 124)
ART-12(n = 120)
ART-48(n = 123)
58 exclus15 PI-VIH
19 exclusions24 autres raisons
58 exclus15 PI-VIH
19 exclusions24 autres raisons
5 exclus5 exclus
66
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Essai SPARTAC : essai randomisé comparant l'efficacité d'un traitement ARV pendant 48 ou 12 semaines
et placebo entrepris au moment de la primo-infection (2)
Essai SPARTAC : essai randomisé comparant l'efficacité d'un traitement ARV pendant 48 ou 12 semaines
et placebo entrepris au moment de la primo-infection (2)
Fidler S, IAS 2011, Abs. WELBX06
Temps jusqu'à CD4 < 350/mm3 Pas de trt ART-12 ART-48
Médiane, semaines (IC 95 %)Différence vs pas de trtDifférence vs ART-12
157 (114 ; 213)--
184 (140 ; 214)27 (-25 ; 79)
-
222 (189 ; 270)65 (17 ; 114)38 (-3 ; 79)
Temps jusqu'à CD4 < 350/mm3 ou début ARV
Temps jusqu'à CD4 < 350/mm3 ou début ARV
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00
Pro
bab
ilité
de
rest
er a
vec
CD
4 >
350
/mm
3
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5
Années
ART-48HR : 0,63
(0,45 – 0,90)p = 0,01
ART-48HR : 0,63
(0,45 – 0,90)p = 0,01
ART-12HR 0,93
(0,67 - 1,29) ; p = 0,67
ART-12HR 0,93
(0,67 - 1,29) ; p = 0,67
Pas de trtPas de trt
Années
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5
ART-48 ≤ 12 sem
ART-48 > 12 sem
Pas de trt ≤ 12 sem.Pas de trt ≤ 12 sem.
Pas de trt > 12 semPas de trt > 12 sem
ART-48 vs pas de trt : HR = 0,48 [0,30 – 0,78] p = 0,003si durée infection VIH < 12 sem.
Impact de la durée de l'infection à VIH avant randomisation
Impact de la durée de l'infection à VIH avant randomisation
Prob
abili
té d
e re
ster
ave
c CD
4 >
350/
mm
3
67
lemeilleur
…de l’IAS 2011
• Essais randomisés en double aveugle de non-infériorité– ECHO : 2 INTI = TDF/FTC– THRIVE : 2 INTI au choix du prescripteur
– Critère de jugement principal : CV < 50 c/ml à S48, ITT-TLOVR, borne inférieure de l’IC 95 de la différence -12 %
S48analyse principale
S96analyse finale
ECHO (TMC278-C209)(n = 690)
RPV 25 mg QD + TDF/FTC (n = 346)
EFV 600 mg QD + TDF/FTC (n = 344)
1:1
* TDF/FTC (60 %) ; ZDV/3TC (30 %) ; ABC/3TC (10 %)
THRIVE (TMC278-C215)(n = 678)
RPV 25 mg QD + 2 INTI* (n = 340)
EFV 600 mg QD + 2 INTI* (n = 338)
1:1
Essais ECHO et THRIVE (RPV vs EFV) Résultats à S96 (1)
Essais ECHO et THRIVE (RPV vs EFV) Résultats à S96 (1)
Cohen CJ, IAS 2011, Abs. TULBPE032
68
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Essais ECHO et THRIVE (RPV vs EFV) Résultats à S96 (2)
Essais ECHO et THRIVE (RPV vs EFV) Résultats à S96 (2)
Caractéristiques des patients à l’inclusion (2 essais réunis)Caractéristiques des patients à l’inclusion (2 essais réunis)
RPV (n = 686) EFV (n = 682)
Femmes (%) 25 24
Age médian, ans 36 36
CV médiane, log10 c/ml (extrêmes) 5 (2 – 7) 5 (3 – 7)
CV > 5 log10 c/ml (%) 46 52
Médiane CD4/mm3 (extrêmes) 249 (1 – 888) 260 (1 – 1,137)
CV < 50 c/ml à S96, ITT- TLOVRCV < 50 c/ml à S96, ITT- TLOVR
*p pour le test de non-infériorité (borne inférieure - 12 %)
Non-infériorité démontrée Différence (IC 95 %) du taux de réponse (RPV – EFV)
-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10
* p = 0,0055- 9,4 - 3,2 3,1
- 3,6 2,4 8,4
- 4,6 - 0,4 3,8
En faveur d’EFV En faveur de RPVECHO
THRIVE
ECHO + THRIVE
* p < 0,0001
* p < 0,0001
69
Cohen CJ, IAS 2011, Abs. TULBPE032
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Essais ECHO et THRIVE (RPV vs EFV) Résultats à S96 (3)
Essais ECHO et THRIVE (RPV vs EFV) Résultats à S96 (3)
0
60
40
20
100
80
024 8 24 32 40 48 60 72 84 96
RPV 25 mg qd (n = 686)
EFV 600 mg qd (n = 682)
16
RPV (n = 686) EFV (n = 682)
CV < 50 c/ml 532 (78 %) 529 (78 %)
Echec virologique 79 (12 %) 40 (6 %)
Rebond 44 (6 %) 27 (4 %)
CV jamais indétectable 35 (5 %) 13 (2 %)
Arrêt pour événement indésirable 26 (4 %) 52 (8 %)
Arrêt pour autre raison 48 (7 %) 55 (8 %)
Décès 1 (0,1 %) 6 (1 %)
78 %
78 %
Devenir à S96, ITT-TLOVRDevenir à S96, ITT-TLOVR
Semaines
CV < 50 c/ml (IC 95 %), ITT-TLOVRCV < 50 c/ml (IC 95 %), ITT-TLOVR
70
Cohen CJ, IAS 2011, Abs. TULBPE032
lemeilleur
…de l’IAS 2011
81
0
60
40
20
100
84
80
56
0
60
40
20
100
65
80
84
0
60
40
20
100
80
80
70
0
60
40
20
100
75
80
Essais ECHO et THRIVE (RPV vs EFV) Résultats à S96 (4)
Essais ECHO et THRIVE (RPV vs EFV) Résultats à S96 (4)
Répondeurs
RPV
EFV
Non-répondeurs
Arrêt pour autre raison
Arrêt pour EI/décès
Echec virologique
- 2,2 (- 6,8 ; 2,4)
4,0 (- 1,7 ; 9,7)
- 8,7 (- 22,7 ; 5,3)
- 5,2 (- 12,0 ; 1,5)
Selon l’observance (auto-questionnaire)
%
%Selon la CV à l’inclusion
< 100 000 c/ml > 100 000 c/ml
RPV EFV RPV EFV
RPV EFV RPV EFV
> 95 % < 95 %
Devenir à S96, ITT-TLOVRDevenir à S96, ITT-TLOVR
71
Cohen CJ, IAS 2011, Abs. TULBPE032
lemeilleur
…de l’IAS 2011
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
-0,1
-0,2
10
20
30
0
-10
-20024 8 1216 24 32 40 48 60 72 84 96
p < 0,0001TriglycéridesTriglycérides
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
-0,2
10
20
30
0
40
-10024 8 1216 24 32 40 48 60 72 84 96
Semaines
p < 0,0001
Cholestérol totalCholestérol total
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
-0,1
10
15
5
0
-5024 8 1216 24 32 40 48 60 72 84 96
p < 0,0001HDL-cholestérolHDL-cholestérol
0,6
0,4
0,2
0,0
-0,2
5
1025
0-5-10
024 8 1216 24 32 40 48 60 72 84 96
p < 0,0001
LDL-cholestérolLDL-cholestérol
10
25
mg
/dl
mg
/dl
mg
/dl
mg
/dl
mm
ol/l
mm
ol/l
mm
ol/l
mm
ol/l
RPV 25 mg qd EFV 600 mg qd
Semaines
Semaines Semaines
Essais ECHO et THRIVE (RPV vs EFV) Résultats à S96 (5)
Essais ECHO et THRIVE (RPV vs EFV) Résultats à S96 (5)
Pas de différence entre les 2 groupes pour le rapport cholestérol total/HDL-cholestérol
72
Cohen CJ, IAS 2011, Abs. TULBPE032
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Rimsky LT, IHHDRW 2011, Abs. 9
• 29 % des échecs virologiques sous RPV et 43 % des échecs virologiques sous EFV ne montraient pas de sélection de mutation de résistance
• La fréquence de mutations INTI était plus élevée chez les patients sous RPV que sous EFV, elle n’était pas différente pour les mutations INNTI
Proportion d’échecs virologiques avec mutations INTI et INNTIProportion d’échecs virologiques avec mutations INTI et INNTI %90
70
40
20100
30
5060
8063 68
60
Mut INNTI Mut INTI Mut INNTI et mut INTI
Echecs virologiques RPV (n = 62)
54
3229
Echecs virologiques EFV (n = 28)90
70
40
20100
30
5060
80
Mut INNTI Mut INTI Mut INNTI et mut INTI
%
• Fréquence d’échecs virologiques plus importante sous RPV (72/686, 10 %) que sous EFV (39/682, 6 %)
• Analyse chez 62 patients sous RPV et 28 patients sous EFV avec données virologiques
Essais ECHO et THRIVE : analyse des échecs virologiques à S48 (1)
Essais ECHO et THRIVE : analyse des échecs virologiques à S48 (1)
73
lemeilleur
…de l’IAS 2011
• Essai randomisé en double aveugle– ETR 400 mg qd (4 comprimés) versus EFV 600 mg qd– En association avec 2 INTI choisis par le clinicien
• Critères d’inclusion– Patients naïfs d’ARV, CV > 5 000 c/ml– Absence de mutations de résistance aux INTI et INNTI
• Critères de jugement– Survenue d’effets indésirables neuropsychiatriques de J0 à S12– Suppression virologique à S48
Essai SENSE : ETR qd versus EFV en 1ère ligne de traitement - Résultats à S48 (1)
Essai SENSE : ETR qd versus EFV en 1ère ligne de traitement - Résultats à S48 (1)
Rockstroh J, IAS 2011, Abs. TULBPE025
ETR (n = 79) EFV (n = 78)
Durée moyenne VIH, années 2,5 2,9
Médiane CV, log10 c/ml 4,8 4,8
% CV > 100 000 c/ml 32 33
Médiane CD4/mm3 (extrêmes) 319 (74 - 638) 273 (91 - 722)
Principales caractéristiques des patientsPrincipales caractéristiques des patients
76
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Essai SENSE : ETR qd versus EFV en 1ère ligne de traitement - Résultats à S48 (2)
Essai SENSE : ETR qd versus EFV en 1ère ligne de traitement - Résultats à S48 (2)
Rockstroh J, IAS 2011, Abs. TULBPE025
CV > 100 000 c/ml à J0
CV < 50 c/ml à S48, ITT-TLOVRCV < 50 c/ml à S48, ITT-TLOVR
CV < 100 000 c/ml à J0 Tous les patients
Différence = + 1,6 % (- 12,0 ; + 15,2 %)p = 0,05
non-infériorité démontrée
0
20
60
100
40
80
ETRn = 79
EFVn = 78
75,9 74,4
%
0
20
60
100
40
80
ETRn = 27
EFVn = 27
74,1 66,7
%
0
20
60
100
40
80
ETRn = 52
EFVn = 51
76,9 78,4
%
77
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Essai SENSE : ETR qd versus EFV en 1ère ligne de traitement - Résultats à S48 (3)
Essai SENSE : ETR qd versus EFV en 1ère ligne de traitement - Résultats à S48 (3)
Rockstroh J, IAS 2011, Abs. TULBPE025
Evénements neuro-psychiatriques de grade 1 à 4 entre J0 et S48
Evénements neuro-psychiatriques de grade 1 à 4 entre J0 et S48
Prévalence des événements neuro-psychiatriques
de grade 1 à 4 liés au traitement (ITT)
Prévalence des événements neuro-psychiatriques
de grade 1 à 4 liés au traitement (ITT)
0
20
60
100
40
80
ETRn = 79
EFVn = 78
ETR armn = 79
EFV armn = 78
ETREFV
Tous événementsp = 0,003
Liés à ARVp < 0,001
%
p obtenu par régression logistique, avec ajustement sur la CV à J0
39,2
62,8
20,3
52,6
78
0
10
30
45
20
40
35
25
15
5
0 10 20 30 40 50
Semaines
13,9
8,6 8,7 8,8 10,8
6,3
39,7
29,2
24,3
p < 0,001
24,320,9 21,5
p = 0,001 p = 0,013 p = 0,014 p = 0,111 p = 0,011
ETREFV
%
lemeilleur
…de l’IAS 2011
PatientCV à J0,
c/ml
CV sous traitement, c/mlCV levée
aveugle, c/mlMutations INTI/INNTI,
date génotypeS24 S36 S48
ETR1 122 000 < 50 < 50 700 124 Aucune, S48
ETR2 78 000 < 50 100 ; 104 < 50 < 50 Aucune, S36
ETR3 178 000 < 50 85 68 < 50 Aucune, S36
ETR4 118 000 < 50 114 < 50 50 Aucune, S36
EFV1 48 900 < 50 104 < 50 10 700 (arrêt) Aucune, levée aveugle
EFV2 3 160 < 50 1 350 240 ; 62 < 50 ; 73 Aucune, levée aveugle
EFV3 397 000 123 111 < 50 81 Aucune, levée aveugle
EFV4 3 810 000 107 129 56 < 50 Échec amplification, S48
EFV5 240 000 < 50 < 50 2 130 Manquante V106I + M184I
EFV6 82 800 < 50 72 < 50 81 600 (arrêt) K103N
EFV7 412 000 33 400 51 800 26 100 61 (2ème ligne) K103N + P225H + M184V
Essai SENSE : ETR qd versus EFV en 1ère ligne de traitement - Résultats à S48 (4)
Essai SENSE : ETR qd versus EFV en 1ère ligne de traitement - Résultats à S48 (4)
Rockstroh J, IAS 2011, Abs. TULBPE025
4 échecs virologiques sous ETR et 7 échecs virologiques sous EFV4 échecs virologiques sous ETR et 7 échecs virologiques sous EFV
• Conclusion : contrairement à EFV les échecs virologiques à ETR ne s’accompagnent d’aucune mutation de résistance (meilleure barrière génétique ?)
79
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Essai 1078 : MVC qd + ATV/r versus TDF/FTC + ATV/r
en 1ère ligne de traitement – Résultats à S48 (1)
Essai 1078 : MVC qd + ATV/r versus TDF/FTC + ATV/r
en 1ère ligne de traitement – Résultats à S48 (1)
Portsmouth S, IAS 2011, Abs. TUAB0103
• Etude pilote A4401078 évaluant chez les patients naïfs d’ARV, la bithérapie MVC + ATV/r, le maraviroc étant dosé à 150 mg qd
• Critère principal : pourcentage de patients avec CV < 50 c/ml à S48
VIH+, naïfs ARV Souches R5CV > 1 000 c/mlCD4 > 100/mm3
Pas de R à ATV/r, TDF, FTC
MVC (150 mg qd) + ATV/r (300/100 mg qd) (n = 60)
S24 S48Analyse
principale
Randomisation 1:1(n = 121)
TDF/FTC + ATV/r (300/100 mg qd)(n = 61)
S2Sous-étude PK
(n = 15)
S16Sélection(n = 220) Analyse
intermédiaire
80
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Essai RADAR : RAL + DRV/r vs TDF/FTC + DRV/r en 1ère ligne de traitement
Essai RADAR : RAL + DRV/r vs TDF/FTC + DRV/r en 1ère ligne de traitement
• 79 patients naïfs d’ARV avec CV > 5 000 c/ml(moyenne : 4,72 log10 c/ml)
• Randomisation – DRV/r 800/100 mg qd + RAL 400 mg bid – DRV/r qd + TDF/FTC
RAL + DRV/r(n = 39)
TDF/FTC + DRV/r(n = 40)
CV < 50 c/ml, sous traitement 86,2 % 87,9 %
CV < 50 c/ml, ITT 64,1 % 72,5 %
Gain CD4/mm3 + 123 + 149
Arrêt traitement, n 3 5
Evénement indésirable grave, n 3 1
Echec virologique, n 2 0
Résultats à S24Résultats à S24
Bedimo R, IAS 2011, Abs. MOPE214
89
lemeilleur
…de l’IAS 2011 Bithérapies avec IP/r + MCV ou RALT Bithérapies avec IP/r + MCV ou RALT
• Maraviroc 150 mg QD +Lopinavir/ritonavir, NRTIs –sparing régimen for naive patients
• A pilot study: Lopinavir/ritonavir and Lamivudine as dual agents in Antiretroviral Naive, HIV- infected patients: LOREDA study
• A pilot randomized study of a NRTI –sparing Regimen of Ralt+ Lopinavir/ritonavir versus Efavirenz/ tenofovirDiproxil Fumarate/Emtricitabine in Antiretroviral naive patients: CCTG 589
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Essai PROGRESS : LPV/r + (RAL ou TDF/FTC) Résultats à S96 (1)
Essai PROGRESS : LPV/r + (RAL ou TDF/FTC) Résultats à S96 (1)
• Protocole Abbott M10-336 : essai international, randomisé, ouvert, de 96 semaines
Reynes J, IAC 2010, Abs. MOAB0101
• Essai de non infériorité (borne inférieure de l’IC 95 % de la différence : 20 % puis 12 %)
• Analyse principale en ITT TLOVR à S48 (CV < 40 c/ml)• Analyse secondaire : modification de la densité minérale osseuse
à S48 et S96, CV < 40 c/ml
Patients naïfsCV > 1 000 c/mlPas de restriction de CD4
S48Analyse principale d’efficacité
S96
LPV/r 400/100 mg BID + RAL 400 mg BID
(n = 101)
LPV/r 400/100 mg BID + TDF/FTC 300/200 mg QD
(n =105)
RAPPEL
84
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Résultats à 48 semaines de l’étude PROGRESS – XVIIIème CIS19 juillet 2008
6
Critère principal d'efficacité à la semaine 48 : Proportion des sujets répondeurs (TLOVR ITT de la FDA)
LPV/r + RAL est non inférieur à LPV/r + TDF/FTC à 48 semaines chez des patients naïfs d’ARV
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Essai PROGRESS : LPV/r + (RAL ou TDF/FTC) Résultats à S96 (2)
Essai PROGRESS : LPV/r + (RAL ou TDF/FTC) Résultats à S96 (2)
Qaqish R, IAS 2011, Abs. TULBPE021
CV < 40 c/ml, ITT et Données Observées (DO) CV < 40 c/ml, ITT et Données Observées (DO)
0
20
60
100
40
80
0 12 24 36
%
48 60 72 84 96
Semaines
ITT-TLOVR : LPV/r + RAL = 66,3 %ITT-TLOVR : LPV/r + TDF/FTC = 68,6 %
DO : LPV/r + RAL = 88,9 %DO : LPV/r + TDF/FTC = 85,2 %
p = 0,77
p = 0,5
85
lemeilleur
…de l’IAS 2011
II. Traitements antirétrovirauxII. Traitements antirétroviraux
2- Patients prétraités en succès virologique2- Patients prétraités en succès virologique
90
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Essai ARIES : comparaison ATV versus ATV/r en association à ABC/3TC après contrôle virologique initial par ABC/3TC + ATV/r
Résultats à S144 (1)
Essai ARIES : comparaison ATV versus ATV/r en association à ABC/3TC après contrôle virologique initial par ABC/3TC + ATV/r
Résultats à S144 (1)
• Analyse de la phase de maintenance après phase d’induction de 36 semaines
Squires K, IAS 2011, Abs. MOPE215
515 patients naïfsd’ARV
Pas de condition sur CD4
ATV/r 300/100 mg qdABC/3TC qd
ATV 400 mg qdABC/3TC qd
ATV/r 300/100 mg qdABC/3TC qd
S36 S144
n = 210
n = 209
Randomisation si CV < 50 c/ml
• Au-delà de S84 (48 semaines dans la phase de maintenance), le nombre de sujets participant à la phase d’extension (suivi à S144) est de 189/194 pour ATV et 180/185 pour ATV/r
• Maintien du succès virologique et réponse CD4 similaires dans les 2 groupes
ATV (n = 189) ATV/r (n = 180)
EI grade 2 à 4 13 % 23 %
dont hyperbilirubinémie 6 % 14 %
EI liés au traitement entre S36 et S144EI liés au traitement entre S36 et S144
96
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Essai ARIES : comparaison ATV versus ATV/r en association à ABC/3TC après contrôle virologique initial par ABC/3TC + ATV/r
Résultats à S144 (2)
Essai ARIES : comparaison ATV versus ATV/r en association à ABC/3TC après contrôle virologique initial par ABC/3TC + ATV/r
Résultats à S144 (2)
Squires K, IAS 2011, Abs. MOPE215
% CV < 50 c/ml à S144, ITT% CV < 50 c/ml à S144, ITT
0
20
60
100
40
80
TLOVR
77
M/D = E Observé
7378
9294
80
ATVATV/r
%
97
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Essai ARIES : comparaison ATV versus ATV/r en association à ABC/3TC après contrôle virologique initial par ABC/3TC + ATV/r
Résultats à S144 (3)
Essai ARIES : comparaison ATV versus ATV/r en association à ABC/3TC après contrôle virologique initial par ABC/3TC + ATV/r
Résultats à S144 (3)
Squires K, IAS 2011, Abs. MOPE215
Valeurs médianes des lipides, mg/dlValeurs médianes des lipides, mg/dl
0
40
120
200
80
160
0 36
Semaines
Cholestérol total
200 mg/dl
LDL-C
130 mg/dl
HDL-C
40 mg/dl
Triglycérides
150 mg/dl
152 153
186181 182 183
88 85
10499 98 98
37 3946 45
49 51
127123
163160
121
151
ATV, à partir de S36ATV/rSeuils NCEP
144 J0 36 144 0 36 144 0 36 144
Rappel : de J0 à S36, tous les patients reçoivent ABC/3TC + ATV/r
98
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Essai MONET : monothérapie DRV/r qd vs DRV/r qd + 2 INTI chez des patients en succès virologique
Résultats à S144 (1)
Essai MONET : monothérapie DRV/r qd vs DRV/r qd + 2 INTI chez des patients en succès virologique
Résultats à S144 (1) • Critères d’inclusion
– Sous 2 INTI + (INNTI ou IP/r) (facteur de stratification), naïf de DRV– CV < 50 c/ml > 6 mois et pas d’antécédent d’échec virologique
(1) Arribas JR, IAS 2011, Abs. MOPE216 ; (2) Arribas J, AIDS 2010; 24:223-30
256 patients
DRV/r 800/100 mg qd+ 2 INTI (optimisés à J0)
(n = 129)
DRV/r 800/100 mg qd(n = 127)
J-30 J0 S48 S144
Randomisation1:1
• Rappel (2) : à S48 (TLOVR, switch = échec), DRV/r en monothérapie est non inférieur à DRV/r + 2 INTI (borne inférieure de l’IC 95 % de la différence : - 10,1 % en per protocole ; - 9,9 % en ITT)– Echec si 2 CV consécutives > 50 c/ml, arrêt DRV/r ou INTI
(NB : switch INTI autorisés)
99
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Essai MONET : monothérapie DRV/r qd vs DRV/r qd + 2 INTI chez des patients en succès virologique
Résultats à S144 (2)
Essai MONET : monothérapie DRV/r qd vs DRV/r qd + 2 INTI chez des patients en succès virologique
Résultats à S144 (2)
CV < 50 c/ml à S144 (ITT-TLOVR)CV < 50 c/ml à S144 (ITT-TLOVR)
• Survenue de 2 CV consécutives > 50 c/ml :
– 21 sous DRV/r mono– 13 sous DRV/r + 2 INTI– 18/21 et 10/13 ont pu obtenir
CV < 50 c/ml à S144
• Co-infection VHC était significativement associée à la survenue d’une virémie transitoire en cours d’étude (p < 0,05)
• Emergence de résistance : 1 dans chaque bras, avant S24
0
25
50
100
7575 %
84 %
DRV/r + 2 INTI
%
83,5 %
DRV/r mono
DRV/r + 2 INTI
DRV/r mono
69 %
Switch* = échec Switch* inclus
- 16,9 % - 8,7 %
Borne inférieure IC 95 % de la
Non-infériorité de DRV/r mono uniquementdans l’analyse « switch-inclus »
Arribas JR, IAS 2011, Abs. MOPE216
* Changement de traitement
100
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Absence d’effet de la co-infection VHC sur la réponse virologique à 96 semaines après simplification
par monothérapie par LPV/r (essai OK04)
Absence d’effet de la co-infection VHC sur la réponse virologique à 96 semaines après simplification
par monothérapie par LPV/r (essai OK04)
Pulido F, IAS 2011, Abs. MOPE217
• Dans l’essai OK04, 205 patients sous LPV/r + 2 INTI avec CV < 50 c/ml depuis au moins 6 mois ont été randomisés pour arrêter ou non les INTI. A l’inclusion 47,5 % avaient une sérologie VHC+. L’effet potentiel d’une co-infection VHC sur le maintien d’une CV < 50 c/ml a été recherché
• Deux analyses selon la prise en compte des données manquantes ou des modifications de traitement– en les considérant comme échecs (analyse M/C = E) – en les censurant (analyse échec virologique = EV)
• Conclusions ‒ Dans l’essai OK04, en monothérapie LPV/r, les patients VHC+ n’ont pas plus d’échecs
virologiques que les patients VHC-‒ Quand les échecs liés à des données manquantes ou des changements de traitements sont
intégrés, il y a une tendance non significative à plus d’échecs chez les patients VHC+, que ce soit en tri ou en monothérapie
LPV/r + 2 INTI (n = 98)LPV/r monothérapie (n = 100)
70,5
90,982,1 83,9
0
20
40
60
80
100
Analyse M/C = E Analyse EV
VHC+ (n = 44)
VHC- (n = 56)
p = 0,23p = 0,38
74
9481,3
95,8
0
20
40
60
80
100
Analyse M/C = E Analyse EV
VHC+ (n = 50)
VHC- (n = 48)
p = 0,47p = 1
Taux de réponse (CV < 50 c/ml) dans chaque bras selon le type d’analyse et le statut VHC Taux de réponse (CV < 50 c/ml) dans chaque bras selon le type d’analyse et le statut VHC
101
lemeilleur
…de l’IAS 2011
II. Traitements antirétrovirauxII. Traitements antirétroviraux
3- Patients prétraités en échec virologique
3- Patients prétraités en échec virologique
104
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Maraviroc qd avec IP/r : analyse post-hoc des essais MOTIVATE (1)
Maraviroc qd avec IP/r : analyse post-hoc des essais MOTIVATE (1)
Taylor S, IAS 2011, Abs. MOPE168 ; TUAB0106
• Analyse centrée sur les patients pré-traités des essais MOTIVATE ayant à l’inclusion un tropisme R5 par test Trofile optimisé et ayant reçu un IP boosté (ATV/r, IDV/r, LPV/r ou SQV/r) avec MVC 150 mg qd ou bid
40
20
100
80
60
0
61,0
23,814,3
Placebo
MVC 150 mg qd
MVC 150 mg bid
39,038,5
60,4
CV < 100 000 c/ml
n/N= 64/105 58/96 10/42 30/78 30/77 6/42
CV ≥ 100 000 c/ml
% CV < 50 c/ml selon CV à l’inclusion% CV < 50 c/ml selon CV à l’inclusion
105
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Maraviroc qd avec IP/r : analyse post-hoc des essais MOTIVATE (2)
Maraviroc qd avec IP/r : analyse post-hoc des essais MOTIVATE (2)
Taylor S, IAS 2011, Abs. MOPE168 ; TUAB0106
• Conclusion : associés à un IP/r, MVC 150 mg qd ou bid ont une efficacité comparable chez des patients pré-traités
% CV < 50 c/ml% CV < 50 c/ml
40
20
100
80
60
0
59,0 56,5
Tous IP/r actifs
n/N= 36/61 9/29
ATV/r actif LPV/r actif
31,0
58,365,0
23,1
63,355,3
33,3
35/62 14/24 3/1313/20 19/30 5/1521/38
Placebo
MVC 150 mg qd
MVC 150 mg bid
• Analyse dans le sous-groupe pour lequel l’IP utilisé était actif
106
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Essai 183-0145 : EVG versus RAL, en association avec IP/r et un 3ème agent chez des patients pré-traités
Résultats à S48 (1)
Essai 183-0145 : EVG versus RAL, en association avec IP/r et un 3ème agent chez des patients pré-traités
Résultats à S48 (1)
Molina JM, IAS 2011, Abs. WELBB05
702 patients VIH+pré-traités
EVG 150 ou 85* mg qd + IP/r + 3ème agent + placebo RAL bid(n = 351)
RAL 400 mg bid + IP/r + 3ème agent + placebo EVG qd(n = 351)
Randomisation 1:1Double aveugle
S48 S96
• Traitement associé à INI :‒ 2ème agent : IP/r pleinement actif (DRV dans 58 % des cas) ‒ 3ème agent : INTI, ETR, MVC, ENF
• Objectif principal : proportion de patients avec CV < 50 c/ml sur 48 sem. (analyse en ITT, TLOVR)
• Essai de non infériorité avec borne inférieure à 10 %
* Dose EVG dépend de IP/r associé
108
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Essai 183-0145 : EVG versus RAL, en association avec IP/r et un 3ème agent chez des patients pré-traités
Résultats à S48 (2)
Essai 183-0145 : EVG versus RAL, en association avec IP/r et un 3ème agent chez des patients pré-traités
Résultats à S48 (2)
Molina JM, IAS 2011, Abs. WELBB05
Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patientsCaractéristiques à l’inclusion et devenir des patients
EVG qd(n = 351)
RAL bid(n = 351)
Femmes, Non blancs 17 %, 40 % 19 %, 36 %
Médiane CV (log10 c/ml)
CV > 100 000 c/ml
4,35
26 %
4,42
26 %
Moyenne CD4/mm3
CD4 < 200/mm3
259
44 %
264
45 %
Mutations de résistance à l’inclusion (%)INTI / INNTI / IP primaires / 2 ou 3 classes
69 / 63 / 31 / 64 68 / 60 / 34 / 60
Patients en arrêt de l’INI à S48 24 % (n = 85) 24 % (n = 83)
Raison de l’arrêt (n)- Manque d’efficacité- Événements indésirables- Non observance- Perdus de vue- Retrait de consentement- Autres raisons
9
8
21
22
15
10
9
12
17
21
9
15
109
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Essai 183-0145 : EVG versus RAL, en association avec IP/r et un 3ème agent chez des patients pré-traités
Résultats à S48 (3)
Essai 183-0145 : EVG versus RAL, en association avec IP/r et un 3ème agent chez des patients pré-traités
Résultats à S48 (3)
Molina JM, IAS 2011, Abs. WELBB05
Résultats virologiques et immunologiques à S48Résultats virologiques et immunologiques à S48
EVG qd(n = 351)
RAL bid(n = 351)
Réponse virologique (CV < 50 c/ml)
- ITT, TLOVR (critère principal)
- Analyse per protocole
59 %
75 %
58 %
73 %
Différence (IC 95 %)
1,1 % (- 6,0 ; 8,2)*
1,4 % (- 5,9 ; 8,6)
Echecs virologiques
- Rebond
- CV < 50 c/ml non atteinte
- Switch des ARV associés
20 %
11 %
8 %
1 %
22 %
16 %
5 %
1 %
Gain moyen en CD4/mm3 138 147
*p = 0,001 pour non-infériorité
110
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Essai 183-0145 : EVG versus RAL, en association avec IP/r et un 3ème agent chez des patients pré-traités
Résultats à S48 (4)
Essai 183-0145 : EVG versus RAL, en association avec IP/r et un 3ème agent chez des patients pré-traités
Résultats à S48 (4)
Molina JM, IAS 2011, Abs. WELBB05
Développement de mutations de résistance chez les patients en échec virologique
Développement de mutations de résistance chez les patients en échec virologique
EVG
(n = 61)
RAL
(n = 75)
Mutations de résistance pour INTI 7/59 (12 %) 10/75 (13 %)
Mutations de résistance pour IP 4/59 (7 %) 3/75 (4 %)
Mutations de résistance pour INI 16/60 (27 %) 15/72 (21 %)
T66I/A 7 (12 %) 0
E92Q 5 (8 %) 1 (1%)
T97A 3 (5 %) 3 (4 %)
Y143R/H/C 0 1 (1 %)
S147G 3 (5 %) 0
Q148R/H 3 (5 %) 4 (6 %)
N155H 3 (5 %) 9 (13 %)
111
lemeilleur
…de l’IAS 2011
II. Traitements antirétrovirauxII. Traitements antirétroviraux
II.4 - Nouvelles moléculesII.4 - Nouvelles molécules
112
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Essai de phase 2b A5271015 : lersivirine versus EFV, en association à TDF/FTC, pour le traitement
de 1ère ligne - Résultats à S48 (1)
Essai de phase 2b A5271015 : lersivirine versus EFV, en association à TDF/FTC, pour le traitement
de 1ère ligne - Résultats à S48 (1)
Vernazza P, IAS 2011, Abs. TUAB0101
• Schéma essai
195 patients VIH+Naïfs d’ARV
CV > 1 000 c/mlCD4 > 200/mm3
LRV 500 mg qd + TDF/FTC
LRV 750 mg qd + TDF/FTC
Randomisation* 1:1:1Double aveugle
S48 S96
• Objectif principal : pourcentage de patients avec CV < 50 c/ml à S48, ITT, NC/M=E
• Caractéristiques à l’inclusion : médiane CV = 4,7 log10 c/ml, médiane CD4 = 320/mm3
EFV 600 mg qd + TDF/FTC
* Randomisation stratifiée sur CV (> ou < 100 000 c/ml) et sur 2 régions géographiques
113
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Vernazza P, IAS 2011, Abs. TUAB0101
CV < 50 c/ml (ITT, NC = E)CV < 50 c/ml (ITT, NC = E)
Différence (%) IC 80 %LRV 500 mg qd - 9 - 18,1 ; 0,8LRV 750 mg qd - 8 - 17,0 ; 1,2
• Gain en CD4/mm3 à S48 : LRV 500 mg : 191 ; LRV 750 mg : 195 ; EFV : 188
Différences estimées LRV-EFV après ajustement sur CV et région géographique
54/63 (86 %)51/65 (79 %)51/65 (79 %)
0 2 4 8 16 24 32 40 48
0
20
40
60
80
100
Semaines
LRV 500 mgLRV 750 mgEFV 600 mg
%
Essai de phase 2b A5271015 : lersivirine versus EFV, en association à TDF/FTC, pour le traitement
de 1ère ligne - Résultats à S48 (2)
Essai de phase 2b A5271015 : lersivirine versus EFV, en association à TDF/FTC, pour le traitement
de 1ère ligne - Résultats à S48 (2)
114
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Vernazza P, IAS 2011, Abs. TUAB0101
Réponse virologique (CV < 50/ml, ITT, NC = E)selon la CV à l’inclusion et la région géographiqueRéponse virologique (CV < 50/ml, ITT, NC = E)selon la CV à l’inclusion et la région géographique
LRV 750 mgLRV 500 mg EFV 600 mg
45 44 41 20 21 22 47 43 39 18 22 24n =
8086 88
8184 87
75
62
82
7268
83
n =
CV < 100 000c/ml
Région ACV > 100 000c/ml
Région BEurope,
Amérique latine,Australie, Canada
Afrique du Sud
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100%
Essai de phase 2b A5271015 : lersivirine versus EFV, en association à TDF/FTC, pour le traitement
de 1ère ligne - Résultats à S48 (3)
Essai de phase 2b A5271015 : lersivirine versus EFV, en association à TDF/FTC, pour le traitement
de 1ère ligne - Résultats à S48 (3)
115
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Vernazza P, IAS 2011, Abs. TUAB0101
Analyse de la résistance sur 48 semainesAnalyse de la résistance sur 48 semaines
Sous-type Génotype à l’échec
FC CI50
LRV EFV FTC TFV
1 500 mg qd B M184M/I/V, K101E, V108I, H221H/Y 56 3,9 > MAX 0,62 500 mg qd B M184M/I/V, Y188Y/H, F227F/L, L234L/I 36 1,6 > MAX 0,53 500 mg qd B M184V, V90I, F227C 69 5,2 > MAX 0,64 500 mg qd C Pas de mutation 0,8 0,6 1,3 1,01 750 mg qd C M184V, V106M, F227L 114 11 > MAX 0,42 750 mg qd C Pas de mutation 0,5 0,5 1,2 0,83 750 mg qd B Pas de mutation 0,9 0,9 0,9 0,84 750 mg qd B Pas de mutation 3,6 2,3 0,8 1,15 750 mg qd C Pas de mutation 1,3 0,7 1,3 1,11 EFV B K103N 1,3 11 1,3 1,32 EFV B Pas de mutation 0,8 0,6 1,0 1,03 EFV C Pas de mutation 0,8 0,4 1,2 1,0
Essai de phase 2b A5271015 : lersivirine versus EFV, en association à TDF/FTC, pour le traitement
de 1ère ligne - Résultats à S48 (4)
Essai de phase 2b A5271015 : lersivirine versus EFV, en association à TDF/FTC, pour le traitement
de 1ère ligne - Résultats à S48 (4)
LRV 750 mgLRV 500 mg EFV 600 mg
116
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Vernazza P, IAS 2011, Abs. TUAB0101
Effets indésirables (avec différences entre bras LRV et bras EFV) Effets indésirables (avec différences entre bras LRV et bras EFV)
LRV 500 mg(n = 65)
LRV 750 mg (n = 65)
EFV 600 mg (n = 63)
Nausées 23 % 42 % 13 %
Céphalées 23 % 17 % 14 %
Rêves anormaux 8 % 8 % 19 %
Vertiges 8 % 6 % 21 %
Rash 5 % 2 % 11 %
Effets sur les lipides sériques (moyenne des différences entre S0 et S48)
Effets sur les lipides sériques (moyenne des différences entre S0 et S48)
LRV 500 mg(n = 48)
LRV 750 mg (n = 51)
EFV 600 mg (n = 48)
LDL cholestérol (g/l) - 0,017 - 0,046 + 0,040
HDL cholestérol (g/l) + 0,028 + 0,012 + 0,093
Triglycérides (g/l) - 0,015 - 0,031 + 0,10
Essai de phase 2b A5271015 : lersivirine versus EFV, en association à TDF/FTC, pour le traitement
de 1ère ligne - Résultats à S48 (5)
Essai de phase 2b A5271015 : lersivirine versus EFV, en association à TDF/FTC, pour le traitement
de 1ère ligne - Résultats à S48 (5)
117
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Essai SPRING-1 : phase 2b de dolutégravir en 1ère ligneRésultats à S48 (1)
Essai SPRING-1 : phase 2b de dolutégravir en 1ère ligneRésultats à S48 (1)
Van Lunzen J, IAS 2011, Abs. TUAB0102
• Essai ING112276 (Shionogi – ViiV Healthcare) avec recherche de dose pour dolutégravir (DTG)
205 patients VIH+ naïfs d’ARV
CV > 1 000 c/ml
CD4 ≥ 200/mm3
Stratification sur
• CV (> ou < 100 000 c/ml)
• 2 INTI (TDF/FTCou ABC/3TC)
EFV 600 mg qd+ 2 INTI qd
DTG 50 mg qd+ 2 INTI qd
DTG 25 mg qd+ 2 INTI qd
DTG 10 mg qd+ 2 INTI qd
DTG 50 mg qd (dose sélectionnée)
+ 2 INTI qd
Randomisation 1:1:1:1Aveugle partiel (dose DTG)
S16 S48
• Critère principal : proportion de patients avec CV < 50 c/ml à S16 (ITT, TLOVR)• Analyse intermédiaire programmée à S48 (ITT, TLVOR)• Analyse supplémentaire (post-hoc) avec CV ultrasensible (limite de détection
2 c/ml) à S16, S24 et S48
S96
EFV 600 mg qd+ 2 INTI qd
118
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Essai SPRING-1 : phase 2b de dolutégravir en 1ère ligneRésultats à S48 (2)
Essai SPRING-1 : phase 2b de dolutégravir en 1ère ligneRésultats à S48 (2)
Van Lunzen J, IAS 2011, Abs. TUAB0102
Caractéristiques des patients à l’inclusion et devenir à S48Caractéristiques des patients à l’inclusion et devenir à S48
DTG10 mg
(n = 53)
DTG25 mg
(n = 51)
DTG50 mg
(n = 51)
EFV600 mg(n = 50)
Total
(n = 205)
CV moyenne, log10 c/ml 4,42 4,38 4,58 4,46 4,46
CV > 100 000 c/ml, % 21 20 24 22 21
CD4/mm3, moyenne 309 333 327 327 324
TDF/FTC / ABC/3TC, % 68/32 67/33 67/33 68/32 67/33
Non répondeurs- Echec virologique- Arrêt ou changement ARV
4 (8 %)1 (2 %)
3 (6 %)3 (6 %)
3 (6 %)2 (4 %)
4 (8 %)5* (10 %)
* Dont 4 arrêts pour événements indésirables (rêves anormaux, tentative de suicide, intolérance EFV, hypersensibilité EFV)
119
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Essai SPRING-1 : phase 2b de dolutégravir en 1ère ligneRésultats à S48 (3)
Essai SPRING-1 : phase 2b de dolutégravir en 1ère ligneRésultats à S48 (3)
Van Lunzen J, IAS 2011, Abs. TUAB0102
CV < 50 c/ml (ITT, TLOVR)CV < 50 c/ml (ITT, TLOVR)
• Aucune mutation sur l’intégrase détectée pour les 3 patients des bras DTG (2 %) en échec virologique (CV > 400 c/ml)
0
20
80
40
60
100
J0 S2 S4 S8 S16 S24 S32 S40 S48
DTG 10 mg
DTG 25 mg EFV 600 mg
DTG 50 mg
91 %90 %88 %82 %
%
120
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Essai SPRING-1 : phase 2b de dolutégravir en 1ère ligneRésultats à S48 (4)
Essai SPRING-1 : phase 2b de dolutégravir en 1ère ligneRésultats à S48 (4)
Van Lunzen J, IAS 2011, Abs. TUAB0102
Pourcentage de CV < 50 c/ml et < 2 c/ml dans les bras ETG 50 mg et EFV 600 mgPourcentage de CV < 50 c/ml et < 2 c/ml dans les bras ETG 50 mg et EFV 600 mg
• Abbott RealTime HIV-1 Assay (limite de détection 40 c/ml) et test modifié BioMerieux EasyQ HIV-1 Superlow Assay (limite de détection 2 c/ml)
100
80
60
40
20
0
0 605040302010
Semaines
DTG 50 mg CV < 50 c/ml
EFV 600 mg CV < 50 c/ml
DTG 50 mg CV < 2 c/ml
EFV 600 mg CV < 2 c/ml
%
121
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Tolérance de DTG dans les essais de phase 2b (1)
Tolérance de DTG dans les essais de phase 2b (1)
• Données à S48 de l’essai SPRING-1 (DTG 10 mg, 25 mg ou 50 mg qd vs EFV 600 mg qd) chez des patients naïfs et à S24 de l’essai VIKING (DTG 50 mg qd) chez des patients avec résistance au RAL
Min S, IAS 2011, Abs. TUPE238
SPRING-1DTG (n = 155)
VIKINGDTG (n = 27)
TotalDTG (n = 182)
SPRING-1EFV (n = 50)
Tous EI 66 (43 %) 6 (22 %) 72 (40 %) 29 (58 %)
Nausées 19 (12 %) 1 (4 %) 20 (11 %) 3 (6 %)
Diarrhée 12 (8 %) 2 (7 %) 14 (8 %) 3 (6 %)
Céphalées 10 (6 %) 0 10 (5 %) 1 (2 %)
Fatigue 5 (3 %) 1 (4 %) 6 (3 %) 4 (8 %)
Etourdissement 5 (3 %) 0 5 (3 %) 9 (18 %)
Insomnie 3 (2 %) 1 (4 %) 4 (2 %) 4 (8 %)
Vertiges 4 (3 %) 0 4 (2 %) 2 (4 %)
Rash 2 (1 %) 0 2 (1%) 4 (8 %)
Evénements indésirables liés au traitementEvénements indésirables liés au traitement
Arrêt pour EI : SPRING-1, 2 sujets sous DTG (dyspepsie, Burkitt), 4 sous EFV (cauchemars,tentative de suicide, intolérance, hypersensibilité) ; VIKING, 2 sujets (tumeur cérébrale, aplasie fébrile)
DTG = Dolutégravir
122
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Tolérance de DTG dans les essais de phase 2b (2)
Tolérance de DTG dans les essais de phase 2b (2)
Min S, IAS 2011, Abs. TUPE238
SPRING-1DTG (n = 155)
VIKINGDTG (n = 27)
TotalDTG (n = 182)
SPRING-1EFV (n = 50)
ALAT 0 0 0 0
ASAT 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %) 0
Bilirubine totale
0 0 0 0
Créatinine 0 0 0 0
Lipase 4 (3 %) 2 (7 %) 6 (3 %) 2 (4 %)
CPK 7 (5 %) 0 7 (4 %) 0
• Sous DTG, élévation modérée de la créatinine (6,4 à 11,9 mol/l) à S1, stable jusqu’à S20 puis retour vers la normale à S48
• Le mécanisme évoqué est une inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine par inhibition du transporteur OCT2
Evénements indésirables biologiques de grade 3-4Evénements indésirables biologiques de grade 3-4
123
lemeilleur
…de l’IAS 2011
• BMS-663068 est une prodrogue par VO du BMS-626529, nouvel inhibiteur agissant en se liant à la glycoprotéine d’enveloppe gp120 et interférant ainsi sur l’attachement du virus au récepteur cellulaire CD4
• Etude AI438004 de phase 1, de progression de doses, en double aveugle, contre placebo
• Evaluation PK à J10 des formes à libération immédiate (IR) et prolongée (ER) + RTV
• Résultats (médiane) :‒ Tmax = 1,5-2h (IR) à 4-5h (ER)‒ T1/2 terminale = 3,2-4,5h (IR)
et 7-14h (ER) (+ RTV)‒ Etat d’équilibre atteint en 2-3
joursNettles R, 12th IWCPHT 2011, Abs. O04
Profils PK plasmatiques à J10 du BMS-626529 (étude AI438004)
Profils PK plasmatiques à J10 du BMS-626529 (étude AI438004)
Temps (h)
CH3
N
NN
N N
O
O
OH
OH
P
OMeO
O
N
N
O
Ph
CH3
N
NN
N NH
OMeO
O
N
N
O
Ph
BMS-663068 BMS-626529
100 mg IR
200 mg IR
600 mg ER + RTV
1200 mg ER
1200 mg ER + RTV
10
1
100
1 000
10 000
0 40 4832168 24
PK du BMS-663068, nouvel inhibiteur d’attachement (1)
PK du BMS-663068, nouvel inhibiteur d’attachement (1)
136
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Comparaison des traitements + RTV(moyennes géométriques) (MG) (CV %)
1 200 mg BMS-663068 ER*(n = 6)
1 200 mg BMS-663068 ER* + RTV (n = 6)
Rapport MG (IC 90 %)Référence = sans RTV
Cmax (ng/ml) 4 548 (25 %) 7 461 (34 %) 1,6 (1,1 – 2,4)
Cmin (ng/ml) 338 (29 %) 1 399 (73 %) 4,1 (1,9 – 8,9)
ASC (ng.h/ml) 23 785 (26 %) 50 229 (40 %) 2,1 (1.3 - 3.3)
• Evaluation PK à J10 de la forme à libération prolongée (ER) + RTV
Profils PK plasmatiques à J10 du BMS-626529 (étude AI438004)
Profils PK plasmatiques à J10 du BMS-626529 (étude AI438004)
• Conclusion : bénéfice supplémentaire du boost par RTV en termes d’exposition plasmatique de BMS-626529 sur la forme à libération prolongée
*ER : forme à libération prolongée
PK du BMS-663068, nouvel inhibiteur d’attachement (2)
PK du BMS-663068, nouvel inhibiteur d’attachement (2)
137
Temps (h)
1 200 mg ER*1 200 mg ER* + RTV
100
1 000
10 000
0 8 16 24
Nettles R, 12th IWCPHT 2011, Abs. O04
Recommended